慢性骨髄性白血病

🧠 全体像：慢性骨髄性白血病 chronic myeloid leukemia, CML 慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia, CML） chronic myeloid leukemia, CML（慢性骨髄性白血病） は、t(9;22)によるBCR::ABL1融合遺伝子を有する骨髄系腫瘍 myeloid neoplasm 骨髄系腫瘍（myeloid neoplasm） myeloid neoplasm（骨髄系腫瘍） である。BCR::ABL1チロシンキナーゼの恒常的活性化 constitutive activation 恒常的活性化（constitutive activation） constitutive activation（恒常的活性化） によって顆粒球系細胞 granulocytic lineage cells 顆粒球系細胞（granulocytic lineage cells） granulocytic lineage cells（顆粒球系細胞） が増殖するが、チロシンキナーゼ阻害薬tyrosine kinase inhibitor, TKI チロシンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor, TKI）tyrosine kinase inhibitor, TKI（チロシンキナーゼ阻害薬） により多くの慢性期患者で一般人口に近い長期予後が期待できる。¹

病態

flowchart TD
    A["9番染色体と22番染色体の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reciprocal translocation'>相互転座</span> t(9;22)"] --> B["Philadelphia染色体"]
    B --> C["BCR::ABL1融合遺伝子"]
    C --> D["ABL1チロシンキナーゼの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='constitutive activation'>恒常的活性化</span>"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='granulocytic lineage cells'>顆粒球系細胞</span>の増殖・生存"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='leukocytosis'>白血球増加</span>・脾腫"]
    E --> G["追加異常の獲得で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='progressive stage'>進行期</span>へ"]

臨床像

• 健診で偶然 chance 偶然（chance） chance（偶然） 発見される著明な白血球増加 leukocytosis白血球増加（leukocytosis） leukocytosis（白血球増加）
• 倦怠感、体重減少、寝汗night sweat寝汗（night sweat）night sweat（寝汗）、発熱
• 脾腫による左上腹部 left upper quadrant 左上腹部（left upper quadrant） left upper quadrant（左上腹部） 不快感、早期満腹early satiety早期満腹（early satiety）early satiety（早期満腹）
• 高尿酸血症hyperuricemia高尿酸血症（hyperuricemia）hyperuricemia（高尿酸血症）、痛風、まれに白血球うっ滞 leukostasis白血球うっ滞（leukostasis） leukostasis（白血球うっ滞）

末梢血では好中球系の各成熟段階が連続して増加し、好塩基球増加basophilia好塩基球増加（basophilia）basophilia（好塩基球増加）、好酸球増加eosinophilia好酸球増加（eosinophilia）eosinophilia（好酸球増加）、血小板増加thrombocytosis 血小板増加（thrombocytosis）thrombocytosis（血小板増加） を伴い得る。

診断

診断時には骨髄染色体検査 karyotype analysis 染色体検査（karyotype analysis） karyotype analysis（染色体検査） でPhiladelphia染色体と付加的核型異常を評価し、定量RT-PCRquantitative RT-PCR 定量RT-PCR（quantitative RT-PCR）quantitative RT-PCR（定量RT-PCR） で転写産物型と治療前値を確立する。以後は同じ国際尺度 International Scale, IS 国際尺度（International Scale, IS） International Scale, IS（国際尺度） （International Scale：IS）による定量PCR quantitative PCR 定量PCR（quantitative PCR） quantitative PCR（定量PCR） で分子反応を追跡する。¹²

白血病様反応では感染などの原因があり、好塩基球増加basophilia 好塩基球増加（basophilia）basophilia（好塩基球増加） やBCR::ABL1を認めない。白血球アルカリホスファターゼleukocyte alkaline phosphatase, LAP 白血球アルカリホスファターゼ（leukocyte alkaline phosphatase, LAP）leukocyte alkaline phosphatase, LAP（白血球アルカリホスファターゼ） はCMLCML（chronic myeloid leukemia）で低いという古典的知識があるが、現在の確定診断はBCR::ABL1検出で行う。²

病期

WHOWHO（World Health Organization）第5版は慢性期と急性転化期 blast phase 急性転化期（blast phase） blast phase（急性転化期） の二相性 bi-phasic 二相性（bi-phasic） bi-phasic（二相性） 分類を採用し、加速期accelerated phase 加速期（accelerated phase）accelerated phase（加速期） を独立病期から外した。一方、国際コンセンサス分類International Consensus Classification, ICC 国際コンセンサス分類（International Consensus Classification, ICC）International Consensus Classification, ICC（国際コンセンサス分類） やNCCNは加速期 accelerated phase 加速期（accelerated phase） accelerated phase（加速期） を残している。したがって、病期は使用する分類体系を明記して解釈する。³⁴²

TKI治療

flowchart TD
    A["慢性期<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chronic myeloid leukemia'>CML</span>を診断"] --> B["併存症・薬剤相互作用・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Goals'>治療目標</span>を評価"]
    B --> C["適切な初回<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tyrosine kinase inhibitor'>TKI</span>を選択"]
    C --> D["BCR::ABL1 ISを原則3か月ごとに測定"]
    D --> E{"分子学的マイルストーンを達成したか"}
    E -->|"はい"| F["継続し長期毒性を監視"]
    E -->|"いいえ"| G["服薬・相互作用・変異を評価"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tyrosine kinase inhibitor'>TKI</span>変更または移植を検討"]

初回TKIにはイマチニブimatinibイマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ）、ダサチニブdasatinibダサチニブ（dasatinib）dasatinib（ダサチニブ）、ニロチニブnilotinibニロチニブ（nilotinib）nilotinib（ニロチニブ）、ボスチニブbosutinib ボスチニブ（bosutinib）bosutinib（ボスチニブ） を用い、承認・利用可能な地域ではABLミリストイルポケット阻害薬 ABL myristoyl pocket inhibitor ABLミリストイルポケット阻害薬（ABL myristoyl pocket inhibitor） ABL myristoyl pocket inhibitor（ABLミリストイルポケット阻害薬） アシミニブ asciminib アシミニブ（asciminib） asciminib（アシミニブ） も選択肢となる。ASC4FIRST試験ではアシミニブ asciminib アシミニブ（asciminib） asciminib（アシミニブ） の48週主要分子学的奏効 major molecular response, MMR 主要分子学的奏効（major molecular response, MMR） major molecular response, MMR（主要分子学的奏効） （major molecular response：MMR）率は医師 medical doctor 医師（medical doctor） medical doctor（医師） 選択TKIより高かったが、第二世代TKIとの直接比較は主解析ではなかった。米国では2024年に新規診断Ph陽性慢性期CMLへ加速承認 accelerated approval 加速承認（accelerated approval） accelerated approval（加速承認） されており、実際の適応は地域の承認を確認する。⁵⁶ 世代だけで優劣を決めず、心血管疾患、肺疾患、糖尿病、薬物相互作用、妊娠希望、深い分子学的寛解を目指すかなどで選ぶ。¹

代表的な分子学的目標

0.1%以下はMMRに相当する。ELN 2025は従来の「最適・警告warnings警告（warnings）warnings（警告）・治療失敗treatment failure治療失敗（treatment failure）treatment failure（治療失敗）」を「良好・警告warnings警告（warnings）warnings（警告）・不良」と表現し、12か月0.1%超だけを機械的な変更理由とはせず、反応動態、変異、付加的染色体異常、患者目標を統合する。反応不良では服薬遵守 medication adherence服薬遵守（medication adherence） medication adherence（服薬遵守）、吸収・相互作用、ABL1キナーゼドメイン変異ABL1 kinase domain mutationABL1キナーゼドメイン変異（ABL1 kinase domain mutation）ABL1 kinase domain mutation（ABL1キナーゼドメイン変異）、病期進行を評価し、変異と併存症に応じて次のTKIを選択する。¹

特別な状況

• 急性転化期blast phase 急性転化期（blast phase）blast phase（急性転化期） ：TKIに急性白血病 acute leukemia 急性白血病（acute leukemia） acute leukemia（急性白血病） 型治療を組み合わせ、可能なら第二慢性期 second chronic phase 第二慢性期（second chronic phase） second chronic phase（第二慢性期） を得て同種造血幹細胞移植 allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) 同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)） allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植） を目指す。¹²
• 移植：第二世代TKIを含む2剤以上のTKI不応、進行期progressive stage進行期（progressive stage）progressive stage（進行期）、高リスク耐性などで検討する。¹
• 治療中止：初回慢性期、定量可能な典型的転写産物、通常5年以上（第二世代TKIでは4年以上）のTKI治療、2年以上持続したMR4以上、高品質PCRPCR（polymerase chain reaction）への確実なアクセスを満たす選択例で無治療寛解 treatment-free remission, TFR 無治療寛解（treatment-free remission, TFR） treatment-free remission, TFR（無治療寛解） を試みる。第二選択TKIでも、変更理由が不耐容 intolerance 不耐容（intolerance） intolerance（不耐容） または次のTKIに感受性を保つ変異による耐性なら候補となり得る。中止後は6か月まで6〜8週ごと、6〜12か月は2か月ごと、以後は3〜6か月ごとに長期監視 long-term surveillance 長期監視（long-term surveillance） long-term surveillance（長期監視） し、MMRを失ったら速やかにTKIを再開する。より長い深い分子学的奏効 molecular response 分子学的奏効（molecular response） molecular response（分子学的奏効） ほど望ましい。¹
• 妊娠：TKIには胎児毒性 fetal toxicity 胎児毒性（fetal toxicity） fetal toxicity（胎児毒性） があるため、妊娠前に専門家 expert 専門家（expert） expert（専門家） と計画し、妊娠中の治療を病勢 disease activity (course) 病勢（disease activity (course)） disease activity (course)（病勢） と妊娠週数に応じて個別化する。¹

まとめ

• CMLはBCR::ABL1陽性の骨髄系腫瘍 myeloid neoplasm 骨髄系腫瘍（myeloid neoplasm） myeloid neoplasm（骨髄系腫瘍） で、確定診断と治療監視の中心は分子検査である。
• 現在のWHO分類は慢性期と急性転化期 blast phase 急性転化期（blast phase） blast phase（急性転化期） の二相性 bi-phasic 二相性（bi-phasic） bi-phasic（二相性） だが、他分類では加速期 accelerated phase 加速期（accelerated phase） accelerated phase（加速期） を残す。
• 初回TKIにはアシミニブ asciminib アシミニブ（asciminib） asciminib（アシミニブ） も含め、併存症、毒性、相互作用、治療目標Goals 治療目標（Goals）Goals（治療目標） に合わせて選ぶ。
• BCR::ABL1 ISを定期測定し、マイルストーン不達時は服薬、変異、病期を再評価する。