フィラデルフィア染色体陰性骨髄増殖性腫瘍

🧠 全体像：Philadelphia染色体陰性骨髄増殖性腫瘍 myeloproliferative neoplasm, MPN 骨髄増殖性腫瘍（myeloproliferative neoplasm, MPN） myeloproliferative neoplasm, MPN（骨髄増殖性腫瘍） は、真性赤血球増加症polycythemia vera, PV真性赤血球増加症（polycythemia vera, PV）polycythemia vera, PV（真性赤血球増加症）、本態性血小板血症essential thrombocythemia, ET本態性血小板血症（essential thrombocythemia, ET）essential thrombocythemia, ET（本態性血小板血症）、原発性骨髄線維症primary myelofibrosis, PMF 原発性骨髄線維症（primary myelofibrosis, PMF）primary myelofibrosis, PMF（原発性骨髄線維症） を中心とするクローン性造血 clonal hematopoiesis クローン性造血（clonal hematopoiesis） clonal hematopoiesis（クローン性造血） 幹細胞疾患である。JAK-STAT経路JAK-STAT pathway JAK-STAT経路（JAK-STAT pathway）JAK-STAT pathway（JAK-STAT経路） の恒常的活性化 constitutive activation 恒常的活性化（constitutive activation） constitutive activation（恒常的活性化） を共有し、血栓・出血、脾腫・全身症状、骨髄線維化myelofibrosis骨髄線維化（myelofibrosis）myelofibrosis（骨髄線維化）、AMLへの移行が重要となる。¹²

疾患の全体像

flowchart TD
    A["造血幹細胞の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='driver mutation'>ドライバー変異</span>"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='JAK-STAT pathway'>JAK-STAT経路</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='constitutive activation'>恒常的活性化</span>"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='erythroid lineage'>赤芽球系</span>優位：PV"]
    B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='megakaryocytic'>巨核球系</span>優位：ET"]
    B --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='atypical megakaryocytes'>異型巨核球</span>・サイトカイン：PMF"]
    C --> F["血栓・出血"]
    D --> F
    E --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myelofibrosis'>骨髄線維化</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extramedullary hematopoiesis'>髄外造血</span>・脾腫"]
    C --> H["二次性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Myelofibrosis'>骨髄線維症</span>またはAMLへ進展し得る"]
    D --> H
    E --> H

ETとPMFにはJAK2、CALR、MPLのいずれも検出されないtriple-negative例もある。これらの変異が陰性でも、骨髄形態と他のクローン性所見を統合して診断する。¹

分類体系はWHO第5版とICCが並立しており、どちらか一方に決めつけない。古典的MPNでは両者の重なりが大きく、PVのHb・Ht閾値は一致する。前線維化期PMFprefibrotic primary myelofibrosis 前線維化期PMF（prefibrotic primary myelofibrosis）prefibrotic primary myelofibrosis（前線維化期PMF） も、大基準major criteria 大基準（major criteria）major criteria（大基準） 3つすべてと小基準 minor criteria 小基準（minor criteria） minor criteria（小基準） 1つ以上を要求し、白血球11×10^9/L超を小基準 minor criteria 小基準（minor criteria） minor criteria（小基準） に含める点で同じである。³⁴ 差が出るのはPVでの赤血球量 red cell mass 赤血球量（red cell mass） red cell mass（赤血球量） の扱いと、慢性骨髄性白血病chronic myeloid leukemia, CML 慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia, CML）chronic myeloid leukemia, CML（慢性骨髄性白血病） の加速期 accelerated phase 加速期（accelerated phase） accelerated phase（加速期） を残すかどうかである（慢性骨髄性白血病chronic myeloid leukemia, CML 慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia, CML）chronic myeloid leukemia, CML（慢性骨髄性白血病） の病期）。

真性赤血球増加症（PV）

診断の要素

• Hb：男性16.5 g/dL超、女性16.0 g/dL超、またはHt：男性49%超、女性48%超
• 年齢に比して過形成の骨髄と、赤芽球・顆粒球・巨核球megakaryocyte 巨核球（megakaryocyte）megakaryocyte（巨核球） の3系統増殖
• JAK2 V617FまたはJAK2エクソン12（exon 12）変異
• 血清エリスロポエチン erythropoietin, EPO エリスロポエチン（erythropoietin, EPO） erythropoietin, EPO（エリスロポエチン） 低値は補助的所見

これらのHb/Ht閾値だけでPVと診断するのではない。Hb/Ht、骨髄の汎骨髄増殖 panmyelosis汎骨髄増殖（panmyelosis） panmyelosis（汎骨髄増殖）、JAK2変異、血清EPOを統合し、脱水、低酸素、喫煙、睡眠時無呼吸、EPO産生腫瘍などによる二次性赤血球増加 polycythemia赤血球増加（polycythemia） polycythemia（赤血球増加）を除外する。鉄欠乏でHb/Ht上昇が目立たない隠れたPV（masked PV）にも注意し、Hbが正常でもJAK2陽性で血栓や掻痒があれば疑う。¹ JAK2変異は95%超がV617Fで、残る3〜5%はエクソン12〜15の非典型変異である。³

ICCは大基準 major criteria 大基準（major criteria） major criteria（大基準） の選択肢として赤血球量 red cell mass 赤血球量（red cell mass） red cell mass（赤血球量） 増加（予測平均値の25%超）を残しているが、WHO第5版は、クロム51標識赤血球による測定が日常診療でまれになったとして診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） から外した。⁵¹

症候と治療

• 頭痛、めまい、視覚症状、赤ら顔、肢端紅痛erythromelalgia肢端紅痛（erythromelalgia）erythromelalgia（肢端紅痛）、入浴後掻痒
• 動脈・静脈血栓。内臓静脈血栓splanchnic vein thrombosis 内臓静脈血栓（splanchnic vein thrombosis）splanchnic vein thrombosis（内臓静脈血栓） では潜在性 latent 潜在性（latent） latent（潜在性） MPNを考える
• 脾腫、高尿酸血症hyperuricemia高尿酸血症（hyperuricemia）hyperuricemia（高尿酸血症）、出血

全例で禁忌がなければ低用量アスピリン low-dose aspirin 低用量アスピリン（low-dose aspirin） low-dose aspirin（低用量アスピリン） と瀉血 phlebotomy 瀉血（phlebotomy） phlebotomy（瀉血） を行い、Ht 45%未満を目標とする。この目標値はCYTO-PV試験に由来し、より高いHt（45〜50%）を目標とした群に比べ、45%未満を厳格に維持した群で重大血栓イベントと心血管死が有意に少なかった。同試験のサブ解析では白血球が11×10^9/Lを超えると血栓リスク thrombotic risk 血栓リスク（thrombotic risk） thrombotic risk（血栓リスク） が有意に高くなるため、赤血球だけでなく白血球数 white blood cell count 白血球数（white blood cell count） white blood cell count（白血球数） も見る。⁶³

血栓リスクthrombotic risk 血栓リスク（thrombotic risk）thrombotic risk（血栓リスク） の層別は単純で、60歳超または血栓症既往のどちらかがあれば高リスク、どちらもなければ低リスクとする（総説によっては大出血の既往も高リスクに含める）。低リスクは瀉血 phlebotomy 瀉血（phlebotomy） phlebotomy（瀉血） と低用量アスピリン low-dose aspirin 低用量アスピリン（low-dose aspirin） low-dose aspirin（低用量アスピリン） で足りる。高リスクでは、ヒドロキシウレアhydroxyurea ヒドロキシウレア（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシウレア） またはインターフェロン interferon (IFN) インターフェロン（interferon (IFN)） interferon (IFN)（インターフェロン） などの細胞減量療法 cytoreductive therapy 細胞減量療法（cytoreductive therapy） cytoreductive therapy（細胞減量療法） を加える。²⁷ 両薬とも有効だが、年齢、妊娠希望、併存症、有害事象の特徴に応じて選ぶ。瀉血phlebotomy 瀉血（phlebotomy）phlebotomy（瀉血） 不耐、進行性白血球/血小板増加thrombocytosis血小板増加（thrombocytosis）thrombocytosis（血小板増加）、症候性脾腫、症状や血球数の制御不良は、低リスクでも細胞減量 cytoreduction 細胞減量（cytoreduction） cytoreduction（細胞減量） を加える判断材料となる。⁸ ヒドロキシウレアhydroxyurea ヒドロキシウレア（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシウレア） の抵抗・不耐例などには、インターフェロンinterferon (IFN) インターフェロン（interferon (IFN)）interferon (IFN)（インターフェロン） やルキソリチニブruxolitinibルキソリチニブ（ruxolitinib）ruxolitinib（ルキソリチニブ）を二次治療 second-line therapy 二次治療（second-line therapy） second-line therapy（二次治療） に用いる。²

本態性血小板血症（ET）

診断の要素

• 持続する血小板45万/μL以上
• 骨髄で成熟した大型巨核球 megakaryocyte 巨核球（megakaryocyte） megakaryocyte（巨核球） が増加し、PVや前線維化期PMF prefibrotic primary myelofibrosis 前線維化期PMF（prefibrotic primary myelofibrosis） prefibrotic primary myelofibrosis（前線維化期PMF） の形態を満たさない
• BCR::ABL1陽性CML、反応性血小板増加 thrombocytosis血小板増加（thrombocytosis） thrombocytosis（血小板増加）、他の骨髄系腫瘍 myeloid neoplasm 骨髄系腫瘍（myeloid neoplasm） myeloid neoplasm（骨髄系腫瘍） を除外
• JAK2、CALR、MPL変異または他のクローン性所見

リスクと治療

血栓リスクthrombotic risk 血栓リスク（thrombotic risk）thrombotic risk（血栓リスク） は年齢、血栓症既往、JAK2変異、心血管リスクなどで層別化する。この4要素を点数化したのがIPSET-thrombosisで、年齢と血栓症既往に加えて心血管危険因子 cardiovascular risk factor 心血管危険因子（cardiovascular risk factor） cardiovascular risk factor（心血管危険因子） を組み込む点が特徴である。のちに心血管危険因子 cardiovascular risk factor 心血管危険因子（cardiovascular risk factor） cardiovascular risk factor（心血管危険因子） を外し、年齢（60歳超）・血栓症既往・JAK2 V617Fの3因子で超低・低・中間・高リスクの4群に分ける改訂版（revised IPSET-thrombosis）が作られた。ETではJAK2変異が血栓イベントと強く結びつく。⁷ 微小循環症状microcirculatory symptoms 微小循環症状（microcirculatory symptoms）microcirculatory symptoms（微小循環症状） や血栓予防 thrombosis prophylaxis 血栓予防（thrombosis prophylaxis） thrombosis prophylaxis（血栓予防） には低用量アスピリン low-dose aspirin 低用量アスピリン（low-dose aspirin） low-dose aspirin（低用量アスピリン） を用いるが、全例に自動的に投与するわけではない。極端な血小板増加 thrombocytosis 血小板増加（thrombocytosis） thrombocytosis（血小板増加） では後天性von Willebrand症候群による出血を評価し、アスピリンが危険な場合がある。高リスク例ではヒドロキシウレア hydroxyurea ヒドロキシウレア（hydroxyurea） hydroxyurea（ヒドロキシウレア） またはインターフェロン interferon (IFN) インターフェロン（interferon (IFN)） interferon (IFN)（インターフェロン） などで細胞減量 cytoreduction 細胞減量（cytoreduction） cytoreduction（細胞減量） する。²⁸

原発性骨髄線維症

病態と診断

異型巨核球atypical megakaryocytes 異型巨核球（atypical megakaryocytes）atypical megakaryocytes（異型巨核球） が産生するサイトカインにより骨髄線維化 myelofibrosis 骨髄線維化（myelofibrosis） myelofibrosis（骨髄線維化） が進み、髄外造血extramedullary hematopoiesis 髄外造血（extramedullary hematopoiesis）extramedullary hematopoiesis（髄外造血） によって脾・肝が腫大する。

• 貧血、涙滴赤血球dacrocytes涙滴赤血球（dacrocytes）dacrocytes（涙滴赤血球）、白赤芽球症leukoerythroblastosis白赤芽球症（leukoerythroblastosis）leukoerythroblastosis（白赤芽球症）、LDH上昇
• 巨大脾腫massive splenomegaly巨大脾腫（massive splenomegaly）massive splenomegaly（巨大脾腫）、早期満腹early satiety早期満腹（early satiety）early satiety（早期満腹）、体重減少、寝汗night sweat寝汗（night sweat）night sweat（寝汗）、発熱、骨痛bone pain骨痛（bone pain）bone pain（骨痛）
• 骨髄生検bone marrow biopsy 骨髄生検（bone marrow biopsy）bone marrow biopsy（骨髄生検） で特徴的な巨核球 megakaryocyte 巨核球（megakaryocyte） megakaryocyte（巨核球） 異型と、病期に応じた線維化
• JAK2、CALR、MPLなどのクローン性変異 clonal mutationクローン性変異（clonal mutation） clonal mutation（クローン性変異）

前線維化期PMFprefibrotic primary myelofibrosis 前線維化期PMF（prefibrotic primary myelofibrosis）prefibrotic primary myelofibrosis（前線維化期PMF） はETに似た血小板増加 thrombocytosis 血小板増加（thrombocytosis） thrombocytosis（血小板増加） を示すが、巨核球megakaryocyte 巨核球（megakaryocyte）megakaryocyte（巨核球） 形態と骨髄細胞密度 bone marrow cellularity 骨髄細胞密度（bone marrow cellularity） bone marrow cellularity（骨髄細胞密度） が異なり、区別が予後上重要であり、実際には分類体系の差より、この両者の線引きのほうが難しい。形態に基づく鑑別は信頼性 reliability信頼性（reliability） reliability（信頼性）・再現性が問われており、ET患者の48%が前線維化期PMF prefibrotic primary myelofibrosis 前線維化期PMF（prefibrotic primary myelofibrosis） prefibrotic primary myelofibrosis（前線維化期PMF） の小基準 minor criteria 小基準（minor criteria） minor criteria（小基準） を1つ以上満たすという報告がある。10年累積 cumulative 累積（cumulative） cumulative（累積） の白血病移行率は前線維化期PMF prefibrotic primary myelofibrosis 前線維化期PMF（prefibrotic primary myelofibrosis） prefibrotic primary myelofibrosis（前線維化期PMF） で2.3%、ETで1.9%と差は小さいが、線維化への進展や生存の見通しが異なるため、骨髄生検bone marrow biopsy 骨髄生検（bone marrow biopsy）bone marrow biopsy（骨髄生検） での評価が要る。⁴

治療

リスク評価には予後スコアを目的別に使い分け、症状、年齢、併存症、遺伝学的リスクを統合する。⁷

MIPSS70系にはTP53が含まれない。移植の場で予後を大きく左右する変異が抜けているため、スコアの点数だけで移植可否を決めない。⁷ JAK阻害薬は脾腫と症状を改善するが、単独で根治する治療ではない。同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) 同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植） の判断はリスク分類に加え、移植関連死亡transplant-related mortality移植関連死亡（transplant-related mortality）transplant-related mortality（移植関連死亡）、ドナー、併存症、患者の意向を統合する。⁹¹⁰

まとめ

• PV、ET、PMFはJAK-STAT活性化を共有するが、優位な血球系統 blood cell lines 血球系統（blood cell lines） blood cell lines（血球系統） と骨髄形態が異なる。
• 分類はWHO第5版とICCが並立するが古典的MPNでは重なりが大きく、実際に難しいのはETと前線維化期PMF prefibrotic primary myelofibrosis 前線維化期PMF（prefibrotic primary myelofibrosis） prefibrotic primary myelofibrosis（前線維化期PMF） の線引きである。
• PVでは性別を考慮したHb/Ht閾値を用い、治療目標Goals 治療目標（Goals）Goals（治療目標） は男女ともHt 45%未満（CYTO-PV）である。白血球が11×10^9/Lを超える場合も血栓リスク thrombotic risk 血栓リスク（thrombotic risk） thrombotic risk（血栓リスク） が高まる。
• ETでは血小板数 platelet count 血小板数（platelet count） platelet count（血小板数） だけでなく血栓歴、年齢、JAK2などでリスクを評価し、極端な血小板増加 thrombocytosis 血小板増加（thrombocytosis） thrombocytosis（血小板増加） 時は出血にも注意する。
• PMFではJAK阻害薬が脾腫・症状を改善し、同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) 同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植） が唯一の根治療法である。