急性リンパ性白血病

🧠 全体像：急性リンパ性白血病 acute lymphoblastic leukemia, ALL 急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL） acute lymphoblastic leukemia, ALL（急性リンパ性白血病） は、B細胞またはT細胞系列のリンパ芽球 lymphoblast リンパ芽球（lymphoblast） lymphoblast（リンパ芽球） が骨髄、末梢血、リンパ組織、節外臓器で増殖する腫瘍である。小児で最も多い白血病だが成人にも生じ、成人では遺伝学的病型、年齢・適格性、測定可能残存病変measurable residual disease (MRD)測定可能残存病変（measurable residual disease (MRD)）measurable residual disease (MRD)（測定可能残存病変）に基づいて治療を調整する。¹²

分類と病態

骨髄・末梢血優位ならALL、腫瘤優位ならリンパ芽球 lymphoblast リンパ芽球（lymphoblast） lymphoblast（リンパ芽球） 性リンパ腫と呼ぶが、生物学的には連続した疾患である。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lymphoid progenitor'>リンパ系前駆細胞</span>の遺伝子異常"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='differentiation arrest'>分化停止</span>と増殖亢進"]
    B --> C["骨髄で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lymphoblast'>リンパ芽球</span>が増加"]
    C --> D["正常造血を抑制"]
    D --> E["貧血・感染・出血"]
    C --> F["中枢神経・精巣・リンパ節・縦隔などへ浸潤"]

臨床像

• 貧血による倦怠感・息切れshortness of breath / breathlessness息切れ（shortness of breath / breathlessness）shortness of breath / breathlessness（息切れ）
• 好中球減少による発熱・感染
• 血小板減少による紫斑・粘膜出血
• 骨痛bone pain骨痛（bone pain）bone pain（骨痛）、リンパ節腫脹、肝脾腫
• T-ALLの縦隔腫瘤 mediastinal mass 縦隔腫瘤（mediastinal mass） mediastinal mass（縦隔腫瘤） による咳、呼吸困難、上大静脈症候群superior vena cava syndrome, SVCS上大静脈症候群（superior vena cava syndrome, SVCS）superior vena cava syndrome, SVCS（上大静脈症候群）
• 中枢神経浸潤による頭痛、嘔吐、脳神経症状cranial nerve symptom脳神経症状（cranial nerve symptom）cranial nerve symptom（脳神経症状）
• 高腫瘍量high tumor burden 高腫瘍量（high tumor burden）high tumor burden（高腫瘍量） に伴う腫瘍崩壊症候群 tumor lysis syndrome, TLS腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome, TLS） tumor lysis syndrome, TLS（腫瘍崩壊症候群）

診断

flowchart TD
    A["血球減少・芽球・腫瘤を認める"] --> B["骨髄形態と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='flow cytometry'>フローサイトメトリー</span>"]
    B --> C["B系列またはT系列を確定"]
    C --> D["核型・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fluorescence in situ hybridization'>FISH</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='molecular genetic testing'>分子遺伝学的検査</span>"]
    D --> E["BCR::ABL1などの遺伝学的病型を確定"]
    E --> F["中枢神経・臓器病変を評価"]
    F --> G["治療中のMRDを反復評価"]

重要な遺伝学的病型にはBCR::ABL1陽性、BCR::ABL1様、KMT2A再構成KMT2A rearrangementKMT2A再構成（KMT2A rearrangement）KMT2A rearrangement（KMT2A再構成）、ETV6::RUNX1、高二倍体Hyper-diploid 高二倍体（Hyper-diploid）Hyper-diploid（高二倍体） に加え、DUX4、MEF2D、ZNF384、NUTM1の再構成やTCF3::HLFなどがある。したがってBCR::ABL1の有無だけで分類せず、広い遺伝学的評価を行う。成人B-ALLではBCR::ABL1を迅速に検査し、陽性なら早期にチロシンキナーゼ阻害薬 tyrosine kinase inhibitor, TKI チロシンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor, TKI） tyrosine kinase inhibitor, TKI（チロシンキナーゼ阻害薬） を組み込む。²¹

歴史的FAB分類

L1〜L3のFAB分類 French-American-British classification FAB分類（French-American-British classification） French-American-British classification（FAB分類） は芽球形態に基づく歴史的分類であり、現在は免疫表現型 Immunophenotype 免疫表現型（Immunophenotype） Immunophenotype（免疫表現型） と遺伝学的分類を用いる。旧L3の形態は成熟B細胞性バーキット白血病/リンパ腫に対応し、前駆細胞性B-ALLprecursor B-cell acute lymphoblastic leukemia 前駆細胞性B-ALL（precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia）precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia（前駆細胞性B-ALL） とは治療が異なる。

治療の構成

高齢者や脆弱な患者では小児型レジメンをそのまま適用せず、臓器機能、併存症、遺伝学的病型、MRDを踏まえて低強度化学療法、抗体薬、標的薬を組み合わせる。形態学的寛解後もMRD陽性なら一般に再発リスクが高く、免疫療法、治療強化、同種移植allograft 同種移植（allograft）allograft（同種移植） などを再検討する。ただしMRDの予後的意義と臨床閾値は遺伝学的病型・測定法・時点によって異なる。BCR::ABL1陽性例では、白血病細胞leukemic cell 白血病細胞（leukemic cell）leukemic cell（白血病細胞） 特異的MRDとBCR::ABL1転写産物の結果を病態に応じて解釈する。¹³⁴

病型別・再発時の治療

• Philadelphia染色体陽性ALL：TKITKI（tyrosine kinase inhibitor）を治療の早期から組み込み、化学療法またはブリナツモマブblinatumomabブリナツモマブ（blinatumomab）blinatumomab（ブリナツモマブ）などと併用する。近年はTKIと抗体薬で化学療法を減らす戦略も実用化されている。⁵¹
• B-ALL：CD19/CD22を標的とするブリナツモマブ blinatumomabブリナツモマブ（blinatumomab） blinatumomab（ブリナツモマブ）、イノツズマブ オゾガマイシン、CAR-T細胞療法CAR T-cell therapy CAR-T細胞療法（CAR T-cell therapy）CAR T-cell therapy（CAR-T細胞療法） をMRD陽性や再発・難治の状況に応じて用いる。
• T-ALL：多剤併用療法 multidrug therapy (combination chemotherapy) 多剤併用療法（multidrug therapy (combination chemotherapy)） multidrug therapy (combination chemotherapy)（多剤併用療法） を基本とし、再発・難治ではネララビンなどを検討する。
• 同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) 同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植） ：高リスク遺伝学的病型、MRD持続、再発例などで検討する。

中枢神経予防

ALLでは診断時に髄液陰性でも中枢神経再発リスクがあるため、全例に予防が必要である。髄腔内intrathecal髄腔内（intrathecal）intrathecal（髄腔内）メトトレキサートなどと、高用量メトトレキサート・シタラビンcytarabineシタラビン（cytarabine）cytarabine（シタラビン）などの全身療法 systemic therapy 全身療法（systemic therapy） systemic therapy（全身療法） を組み合わせる。予防的全脳照射prophylactic cranial irradiation 予防的全脳照射（prophylactic cranial irradiation）prophylactic cranial irradiation（予防的全脳照射） は認知・内分泌・二次がんなどの晩期毒性 late toxicity 晩期毒性（late toxicity） late toxicity（晩期毒性） があるため、現在は例外的な高リスク状況に限定され、ルーチンには行わない。¹⁶

支持療法

• 腫瘍崩壊症候群tumor lysis syndrome, TLS 腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome, TLS）tumor lysis syndrome, TLS（腫瘍崩壊症候群） のリスク評価、補液、尿酸低下療法urate-lowering therapy尿酸低下療法（urate-lowering therapy）urate-lowering therapy（尿酸低下療法）
• 好中球減少期の感染予防と発熱時の迅速な抗菌薬
• 輸血、制吐antiemesis制吐（antiemesis）antiemesis（制吐）、栄養、血栓予防thrombosis prophylaxis血栓予防（thrombosis prophylaxis）thrombosis prophylaxis（血栓予防）
• 副腎皮質ステロイドやアスパラギナーゼ asparaginase アスパラギナーゼ（asparaginase） asparaginase（アスパラギナーゼ） による高血糖、血栓、膵炎、肝障害の監視
• 妊孕性温存と晩期合併症 late complication 晩期合併症（late complication） late complication（晩期合併症） の説明

まとめ

• ALLはBまたはTリンパ芽球 lymphoblast リンパ芽球（lymphoblast） lymphoblast（リンパ芽球） の腫瘍で、形態だけでなく免疫表現型 Immunophenotype 免疫表現型（Immunophenotype） Immunophenotype（免疫表現型） と遺伝学で分類する。
• 成人B-ALLではBCR::ABL1を迅速に調べ、陽性ならTKIを早期に組み込む。
• 治療は寛解導入、地固めconsolidation (therapy)地固め（consolidation (therapy)）consolidation (therapy)（地固め）・強化、中枢神経予防、維持からなり、MRDが治療調整の中心となる。
• 中枢神経予防は全例に必要だが、予防的全脳照射prophylactic cranial irradiation 予防的全脳照射（prophylactic cranial irradiation）prophylactic cranial irradiation（予防的全脳照射） はルーチンではない。