真性多血症・本態性血小板血症・原発性骨髄線維症

🧠 全体像：真性多血症 polycythemia vera, PV 真性多血症（polycythemia vera, PV） polycythemia vera, PV（真性多血症） （PV）、本態性血小板血症essential thrombocythemia, ET 本態性血小板血症（essential thrombocythemia, ET）essential thrombocythemia, ET（本態性血小板血症） （ET）、原発性骨髄線維症primary myelofibrosis, PMF 原発性骨髄線維症（primary myelofibrosis, PMF）primary myelofibrosis, PMF（原発性骨髄線維症） （PMF）は、フィラデルフィア染色体Philadelphia chromosome フィラデルフィア染色体（Philadelphia chromosome）Philadelphia chromosome（フィラデルフィア染色体） 陰性の骨髄増殖性腫瘍 myeloproliferative neoplasm, MPN 骨髄増殖性腫瘍（myeloproliferative neoplasm, MPN） myeloproliferative neoplasm, MPN（骨髄増殖性腫瘍） （MPN）を代表する3疾患で、JAKJAK（Janus kinase）-STAT経路の恒常的活性化 constitutive activation恒常的活性化（constitutive activation） constitutive activation（恒常的活性化）を共通の駆動機序とする。優位な血球系統 blood cell lines 血球系統（blood cell lines） blood cell lines（血球系統） （赤血球系erythroid 赤血球系（erythroid）erythroid（赤血球系） ＝PV、巨核球系megakaryocytic 巨核球系（megakaryocytic）megakaryocytic（巨核球系） ＝ET、異型巨核球 megakaryocyte 巨核球（megakaryocyte） megakaryocyte（巨核球） とサイトカイン→線維化＝PMF）が異なるため臨床像は分かれるが、いずれも血栓・出血、脾腫・全身症状、二次性骨髄線維化 myelofibrosis 骨髄線維化（myelofibrosis） myelofibrosis（骨髄線維化） やAMLAML（acute myeloid leukemia）への進展という共通のリスクを持つ。学習の幹は「JAK2JAK2（Janus kinase 2 gene）/CALRCALR（calreticulin gene）/MPLMPL（MPL gene）変異で駆動される3疾患を骨髄形態で区別する→PVはHt管理、ETは血栓リスク thrombotic risk 血栓リスク（thrombotic risk） thrombotic risk（血栓リスク） 層別化、PMFは症状・移植リスクで治療方針 treatment strategy 治療方針（treatment strategy） treatment strategy（治療方針） を立てる」。

病態

flowchart TD
    A["造血幹細胞の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='driver mutation'>ドライバー変異</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Janus kinase 2 gene'>JAK2</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='calreticulin gene'>CALR</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='MPL gene'>MPL</span>）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Janus kinase'>JAK</span>-STAT経路の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='constitutive activation'>恒常的活性化</span>"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='erythroid lineage'>赤芽球系</span>優位に増殖：PV"]
    B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='megakaryocytic'>巨核球系</span>優位に増殖：ET"]
    B --> E["異型<span class='jp-term jp-term-diagram' title='megakaryocyte'>巨核球</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='platelet-derived growth factor'>PDGF</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transforming growth factor-beta'>TGF-β</span>を放出：PMF"]
    C --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='increased blood viscosity'>血液粘稠度上昇</span>・血栓・出血"]
    D --> F
    E --> G["線維芽細胞刺激→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myelofibrosis'>骨髄線維化</span>"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extramedullary hematopoiesis'>髄外造血</span>→肝脾腫、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='leukoerythroblastosis'>白赤芽球症</span>"]
    C --> I["二次性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Myelofibrosis'>骨髄線維症</span>または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acute myeloid leukemia'>AML</span>へ進展し得る"]
    D --> I
    E --> I

💡 3疾患はJAK-STAT経路という共通の駆動機序を持つが、優位な血球系統 blood cell lines 血球系統（blood cell lines） blood cell lines（血球系統） と骨髄形態が異なる。「JAK2変異＝PV」ではなく、JAK2はET・PMFでも検出されるため、診断は変異の有無だけでなく骨髄生検 bone marrow biopsy 骨髄生検（bone marrow biopsy） bone marrow biopsy（骨髄生検） の形態と併せて判断する。

臨床像

⚠️ 極端な血小板増多 Thrombocytosis 血小板増多（Thrombocytosis） Thrombocytosis（血小板増多） では高分子量 high molecular weight 高分子量（high molecular weight） high molecular weight（高分子量） VWFVWF（von Willebrand factor）多量体 oligomer / multimer 多量体（oligomer / multimer） oligomer / multimer（多量体） が機械的に切断され、後天性フォン・ヴィレブランド症候群acquired von Willebrand syndrome (AVWS)後天性フォン・ヴィレブランド症候群（acquired von Willebrand syndrome (AVWS)）acquired von Willebrand syndrome (AVWS)（後天性フォン・ヴィレブランド症候群）による出血傾向 hemorrhagic diathesis 出血傾向（hemorrhagic diathesis） hemorrhagic diathesis（出血傾向） を来すことがある。この場合、通常は血栓予防 thrombosis prophylaxis 血栓予防（thrombosis prophylaxis） thrombosis prophylaxis（血栓予防） に用いるアスピリンが出血を悪化させる可能性があるため、投与前に評価する。

内臓静脈血栓症 venous thrombosis 静脈血栓症（venous thrombosis） venous thrombosis（静脈血栓症） （門脈・肝静脈hepatic vein肝静脈（hepatic vein）hepatic vein（肝静脈）・脾静脈など通常の部位ではない血栓）を認めた場合は、潜在性latent 潜在性（latent）latent（潜在性） のMPNを考慮してJAK2変異検査を行う。

診断

二次性赤血球増多 erythrocytosis 赤血球増多（erythrocytosis） erythrocytosis（赤血球増多） （低酸素、EPOEPO（erythropoietin）産生腫瘍、喫煙、睡眠時無呼吸など）や反応性血小板増多 reactive thrombocytosis 反応性血小板増多（reactive thrombocytosis） reactive thrombocytosis（反応性血小板増多） （感染、鉄欠乏、炎症、脾摘後post-splenectomy脾摘後（post-splenectomy）post-splenectomy（脾摘後））、類白血病反応Leukemoid reaction 類白血病反応（Leukemoid reaction）Leukemoid reaction（類白血病反応） を除外したうえで、骨髄形態と分子検査を統合して診断する。

flowchart TD
    A["持続する血球増多または脾腫"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='complete blood count'>CBC</span>・塗抹、鉄、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inflammatory marker'>炎症マーカー</span>、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='O₂ saturation'>酸素飽和度</span>、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='erythropoietin'>EPO</span>などを評価"]
    B --> C{"顆粒球増多＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='basophilia'>好塩基球増加</span>"}
    C -->|"はい"| D["BCR::ABL1を検査→陽性なら<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chronic myeloid leukemia'>CML</span>"]
    C -->|"いいえ"| E{"赤血球優位か血小板優位か"}
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Janus kinase 2 gene'>JAK2</span>変異を検査→陰性なら<span class='jp-term jp-term-diagram' title='calreticulin gene'>CALR</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='MPL gene'>MPL</span>などを追加"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone marrow biopsy'>骨髄生検</span>で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='World Health Organization'>WHO</span>/ICC形態基準を確認"]
    G --> H["PV／ET／前<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fibrotic phase'>線維化期</span>PMF／PMFを分類"]
    H --> I["血栓・出血・進展リスクに応じ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='treatment strategy'>治療方針</span>を決定"]

真性多血症（PV）の診断要素

• Hb：男性16.5 g/dL超、女性16.0 g/dL超、またはHt：男性49%超、女性48%超
• 年齢に比して過形成の骨髄と、赤芽球・顆粒球・巨核球megakaryocyte 巨核球（megakaryocyte）megakaryocyte（巨核球） 3系統の増殖
• JAK2 V617FまたはJAK2エクソン12変異
• 血清エリスロポエチン erythropoietin, EPO エリスロポエチン（erythropoietin, EPO） erythropoietin, EPO（エリスロポエチン） 低値は補助的所見

鉄欠乏を合併するとHb/Ht上昇が目立たない「隠れたPV（masked PV）」となることがあり、Hb/Htが基準値 baseline / reference value 基準値（baseline / reference value） baseline / reference value（基準値） 未満でもJAK2変異や骨髄所見からPVを疑う場合がある。

本態性血小板血症（ET）の診断要素

• 持続する血小板45万/μL以上
• 骨髄で成熟した大型巨核球 megakaryocyte 巨核球（megakaryocyte） megakaryocyte（巨核球） が増加し、PVや前線維化期 fibrotic phase 線維化期（fibrotic phase） fibrotic phase（線維化期） PMFの形態基準を満たさない
• BCR::ABL1陽性CMLCML（chronic myeloid leukemia）、反応性血小板増加 thrombocytosis血小板増加（thrombocytosis） thrombocytosis（血小板増加）、他の骨髄系腫瘍 myeloid neoplasm 骨髄系腫瘍（myeloid neoplasm） myeloid neoplasm（骨髄系腫瘍） を除外
• JAK2、CALR、MPL変異または他のクローン性所見

原発性骨髄線維症（PMF）の診断要素

• 貧血、涙滴赤血球dacrocytes涙滴赤血球（dacrocytes）dacrocytes（涙滴赤血球）、白赤芽球症leukoerythroblastosis 白赤芽球症（leukoerythroblastosis）leukoerythroblastosis（白赤芽球症） （有核赤血球Nucleated red blood cells 有核赤血球（Nucleated red blood cells）Nucleated red blood cells（有核赤血球） ＋未熟骨髄系 myeloid 骨髄系（myeloid） myeloid（骨髄系） 細胞）、LDHLDH（lactate dehydrogenase）上昇
• 骨髄生検bone marrow biopsy 骨髄生検（bone marrow biopsy）bone marrow biopsy（骨髄生検） での特徴的な巨核球 megakaryocyte 巨核球（megakaryocyte） megakaryocyte（巨核球） 異型と、病期に応じた線維化
• JAK2、CALR、MPLなどのクローン性変異 clonal mutationクローン性変異（clonal mutation） clonal mutation（クローン性変異）

前線維化期 fibrotic phase 線維化期（fibrotic phase） fibrotic phase（線維化期） PMFはETに似た血小板増加 thrombocytosis 血小板増加（thrombocytosis） thrombocytosis（血小板増加） を示すが、巨核球megakaryocyte 巨核球（megakaryocyte）megakaryocyte（巨核球） 形態と骨髄細胞密度が異なり、両者の鑑別は予後推定上重要である。

治療

PV

全例で禁忌がなければ低用量アセチルサリチル酸acetylsalicylic acidアセチルサリチル酸（acetylsalicylic acid）acetylsalicylic acid（アセチルサリチル酸）と瀉血 phlebotomy 瀉血（phlebotomy） phlebotomy（瀉血） を行い、Ht 45%未満を目標とする。60歳超または血栓症既往は高リスクの基本因子で、この場合はヒドロキシ尿素hydroxyureaヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素）またはペグインターフェロンアルファ interferon-alphaインターフェロンアルファ（interferon-alpha） interferon-alpha（インターフェロンアルファ）などの細胞減量療法 cytoreductive therapy 細胞減量療法（cytoreductive therapy） cytoreductive therapy（細胞減量療法） を追加する。瀉血phlebotomy 瀉血（phlebotomy）phlebotomy（瀉血） 不耐、進行性の白血球・血小板増加thrombocytosis血小板増加（thrombocytosis）thrombocytosis（血小板増加）、症候性脾腫なども治療強化の判断材料となる。ヒドロキシウレアhydroxyurea ヒドロキシウレア（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシウレア） 抵抗・不耐例などではルキソリチニブ ruxolitinib ルキソリチニブ（ruxolitinib） ruxolitinib（ルキソリチニブ） （JAK阻害薬）を検討する。

ET

血栓リスクthrombotic risk 血栓リスク（thrombotic risk）thrombotic risk（血栓リスク） は年齢、血栓症既往、JAK2変異、心血管リスク因子などで層別化する。微小循環症状microcirculatory symptoms 微小循環症状（microcirculatory symptoms）microcirculatory symptoms（微小循環症状） や血栓予防 thrombosis prophylaxis 血栓予防（thrombosis prophylaxis） thrombosis prophylaxis（血栓予防） にはアスピリンを用いるが、全例へ自動的に投与するわけではなく、極端な血小板増加 thrombocytosis 血小板増加（thrombocytosis） thrombocytosis（血小板増加） ＋後天性VWDVWD（von Willebrand disease）では出血を悪化させ得るため事前に評価する。高リスク例ではヒドロキシウレア hydroxyurea ヒドロキシウレア（hydroxyurea） hydroxyurea（ヒドロキシウレア） またはインターフェロン interferon (IFN) インターフェロン（interferon (IFN)） interferon (IFN)（インターフェロン） 製剤などで細胞減量する。

⚠️ 生命を脅かす血栓・出血や緊急手術前など、血小板数platelet count 血小板数（platelet count）platelet count（血小板数） を直ちに下げる必要がある状況では血小板アフェレーシスplateletpheresis血小板アフェレーシス（plateletpheresis）plateletpheresis（血小板アフェレーシス）を行う。効果は一過性で速やかにリバウンドするため、ヒドロキシウレアhydroxyurea ヒドロキシウレア（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシウレア） などの細胞減量薬をアフェレーシス apheresis アフェレーシス（apheresis） apheresis（アフェレーシス） と同時に開始する。血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE 血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換） （プラズマフェレーシス）とは異なる処置であり、血小板を選択的に除去する点に注意する。

PMF

症状、予後スコア（DIPSS、MIPSS70+など）、分子・細胞遺伝学Cytogenetics 細胞遺伝学（Cytogenetics）Cytogenetics（細胞遺伝学） 的所見でリスクを評価する。JAK阻害薬は脾腫・全身症状を改善するが、単独で疾患を根治する治療ではない。貧血には原因評価と輸血依存度に応じた治療（輸血、選択例でエリスロポエチン erythropoietin, EPO エリスロポエチン（erythropoietin, EPO） erythropoietin, EPO（エリスロポエチン） 造血刺激因子など）を行う。同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) 同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植） が唯一の根治療法であり、適格な中〜高リスク例で検討する。

まとめ

• PV・ET・PMFはJAK-STAT経路の恒常的活性化 constitutive activation 恒常的活性化（constitutive activation） constitutive activation（恒常的活性化） を共有するMPNだが、優位な血球系統 blood cell lines 血球系統（blood cell lines） blood cell lines（血球系統） と骨髄形態が異なる。
• PVは性別を考慮したHb/Ht閾値で診断し、治療目標Goals 治療目標（Goals）Goals（治療目標） は男女ともHt 45%未満である。
• ETは血小板数 platelet count 血小板数（platelet count） platelet count（血小板数） だけでなく血栓歴・年齢・JAK2などでリスクを評価し、極端な血小板増加 thrombocytosis 血小板増加（thrombocytosis） thrombocytosis（血小板増加） 時は後天性VWDによる出血にも注意する。
• ETの生命を脅かす血栓・出血には血小板アフェレーシス plateletpheresis 血小板アフェレーシス（plateletpheresis） plateletpheresis（血小板アフェレーシス） （血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE 血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換） ではない）と細胞減量薬を同時に用いる。
• PMFはJAK阻害薬が脾腫・症状を改善し、同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) 同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植） が唯一の根治療法である。