真性多血症・本態性血小板血症・原発性骨髄線維症

🧠 全体像：真性多血症polycythemia vera, PV真性多血症（polycythemia vera, PV）polycythemia vera, PV（真性多血症）（PV）、本態性血小板血症essential thrombocythemia, ET本態性血小板血症（essential thrombocythemia, ET）essential thrombocythemia, ET（本態性血小板血症）（ET）、原発性骨髄線維症PMF原発性骨髄線維症（PMF）PMF（原発性骨髄線維症）は、フィラデルフィア染色体Philadelphia chromosomeフィラデルフィア染色体（Philadelphia chromosome）Philadelphia chromosome（フィラデルフィア染色体）陰性の骨髄増殖性腫瘍MPN骨髄増殖性腫瘍（MPN）MPN（骨髄増殖性腫瘍）を代表する3疾患で、JAK-STAT経路の恒常的活性化constitutive activation恒常的活性化（constitutive activation）constitutive activation（恒常的活性化）を共通の駆動機序とする。優位な血球系統blood cell lines血球系統（blood cell lines）blood cell lines（血球系統）（赤血球系erythroid赤血球系（erythroid）erythroid（赤血球系）＝PV、巨核球系megakaryocytic巨核球系（megakaryocytic）megakaryocytic（巨核球系）＝ET、異型巨核球megakaryocyte巨核球（megakaryocyte）megakaryocyte（巨核球）とサイトカイン→線維化＝PMF）が異なるため臨床像は分かれるが、いずれも血栓・出血、脾腫・全身症状、二次性骨髄線維化myelofibrosis骨髄線維化（myelofibrosis）myelofibrosis（骨髄線維化）やAMLへの進展という共通のリスクを持つ。学習の幹は「JAK2/CALRcalreticulin geneCALR（calreticulin gene）calreticulin gene（CALR）/MPLMPL geneMPL（MPL gene）MPL gene（MPL）変異で駆動される3疾患を骨髄形態で区別する→PVはHt管理、ETは血栓リスクthrombotic risk血栓リスク（thrombotic risk）thrombotic risk（血栓リスク）層別化、PMFは症状・移植リスクで治療方針treatment strategy治療方針（treatment strategy）treatment strategy（治療方針）を立てる」。

病態

flowchart TD
    A["造血幹細胞の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='driver mutation'>ドライバー変異</span>（JAK2・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='calreticulin gene'>CALR</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='MPL gene'>MPL</span>）"] --> B["JAK-STAT経路の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='constitutive activation'>恒常的活性化</span>"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='erythroid lineage'>赤芽球系</span>優位に増殖：PV"]
    B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='megakaryocytic'>巨核球系</span>優位に増殖：ET"]
    B --> E["異型<span class='jp-term jp-term-diagram' title='megakaryocyte'>巨核球</span>がPDGF・TGF-βを放出：PMF"]
    C --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='increased blood viscosity'>血液粘稠度上昇</span>・血栓・出血"]
    D --> F
    E --> G["線維芽細胞刺激→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myelofibrosis'>骨髄線維化</span>"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extramedullary hematopoiesis'>髄外造血</span>→肝脾腫、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='leukoerythroblastosis'>白赤芽球症</span>"]
    C --> I["二次性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Myelofibrosis'>骨髄線維症</span>またはAMLへ進展し得る"]
    D --> I
    E --> I

💡 3疾患はJAK-STAT経路という共通の駆動機序を持つが、優位な血球系統blood cell lines血球系統（blood cell lines）blood cell lines（血球系統）と骨髄形態が異なる。「JAK2変異＝PV」ではなく、JAK2はET・PMFでも検出されるため、診断は変異の有無だけでなく骨髄生検bone marrow biopsy骨髄生検（bone marrow biopsy）bone marrow biopsy（骨髄生検）の形態と併せて判断する。

臨床像

⚠️ 極端な血小板増多Thrombocytosis血小板増多（Thrombocytosis）Thrombocytosis（血小板増多）では高分子量high molecular weight高分子量（high molecular weight）high molecular weight（高分子量）VWF多量体oligomer / multimer多量体（oligomer / multimer）oligomer / multimer（多量体）が機械的に切断され、後天性フォン・ヴィレブランド症候群acquired von Willebrand syndrome (AVWS)後天性フォン・ヴィレブランド症候群（acquired von Willebrand syndrome (AVWS)）acquired von Willebrand syndrome (AVWS)（後天性フォン・ヴィレブランド症候群）による出血傾向hemorrhagic diathesis出血傾向（hemorrhagic diathesis）hemorrhagic diathesis（出血傾向）を来すことがある。この場合、通常は血栓予防thrombosis prophylaxis血栓予防（thrombosis prophylaxis）thrombosis prophylaxis（血栓予防）に用いるアスピリンが出血を悪化させる可能性があるため、投与前に評価する。

内臓静脈血栓症venous thrombosis静脈血栓症（venous thrombosis）venous thrombosis（静脈血栓症）（門脈・肝静脈hepatic vein肝静脈（hepatic vein）hepatic vein（肝静脈）・脾静脈など通常の部位ではない血栓）を認めた場合は、潜在性latent潜在性（latent）latent（潜在性）のMPNを考慮してJAK2変異検査を行う。

診断

二次性赤血球増多（低酸素、EPO産生腫瘍、喫煙、睡眠時無呼吸など）や反応性血小板増多reactive thrombocytosis反応性血小板増多（reactive thrombocytosis）reactive thrombocytosis（反応性血小板増多）（感染、鉄欠乏、炎症、脾摘後post-splenectomy脾摘後（post-splenectomy）post-splenectomy（脾摘後））、類白血病反応Leukemoid reaction類白血病反応（Leukemoid reaction）Leukemoid reaction（類白血病反応）を除外したうえで、骨髄形態と分子検査を統合して診断する。

flowchart TD
    A["持続する血球増多または脾腫"] --> B["CBC・塗抹、鉄、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inflammatory marker'>炎症マーカー</span>、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='O₂ saturation'>酸素飽和度</span>、EPOなどを評価"]
    B --> C{"顆粒球増多＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='basophilia'>好塩基球増加</span>"}
    C -->|"はい"| D["BCR::ABL1を検査→陽性ならCML"]
    C -->|"いいえ"| E{"赤血球優位か血小板優位か"}
    E --> F["JAK2変異を検査→陰性なら<span class='jp-term jp-term-diagram' title='calreticulin gene'>CALR</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='MPL gene'>MPL</span>などを追加"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone marrow biopsy'>骨髄生検</span>でWHO/ICC形態基準を確認"]
    G --> H["PV／ET／前<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fibrotic phase'>線維化期</span>PMF／PMFを分類"]
    H --> I["血栓・出血・進展リスクに応じ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='treatment strategy'>治療方針</span>を決定"]

真性多血症（PV）の診断要素

• Hb：男性16.5 g/dL超、女性16.0 g/dL超、またはHt：男性49%超、女性48%超
• 年齢に比して過形成の骨髄と、赤芽球・顆粒球・巨核球megakaryocyte巨核球（megakaryocyte）megakaryocyte（巨核球）3系統の増殖
• JAK2 V617FまたはJAK2エクソン12変異
• 血清エリスロポエチンerythropoietin, EPOエリスロポエチン（erythropoietin, EPO）erythropoietin, EPO（エリスロポエチン）低値は補助的所見

鉄欠乏を合併するとHb/Ht上昇が目立たない「隠れたPV（masked PV）」となることがあり、Hb/Htが基準値baseline / reference value基準値（baseline / reference value）baseline / reference value（基準値）未満でもJAK2変異や骨髄所見からPVを疑う場合がある。

本態性血小板血症（ET）の診断要素

• 持続する血小板45万/μL以上
• 骨髄で成熟した大型巨核球megakaryocyte巨核球（megakaryocyte）megakaryocyte（巨核球）が増加し、PVや前線維化期fibrotic phase線維化期（fibrotic phase）fibrotic phase（線維化期）PMFの形態基準を満たさない
• BCR::ABL1陽性CML、反応性血小板増加thrombocytosis血小板増加（thrombocytosis）thrombocytosis（血小板増加）、他の骨髄系腫瘍myeloid neoplasm骨髄系腫瘍（myeloid neoplasm）myeloid neoplasm（骨髄系腫瘍）を除外
• JAK2、CALRcalreticulin geneCALR（calreticulin gene）calreticulin gene（CALR）、MPLMPL geneMPL（MPL gene）MPL gene（MPL）変異または他のクローン性所見

原発性骨髄線維症（PMF）の診断要素

• 貧血、涙滴赤血球dacrocytes涙滴赤血球（dacrocytes）dacrocytes（涙滴赤血球）、白赤芽球症leukoerythroblastosis白赤芽球症（leukoerythroblastosis）leukoerythroblastosis（白赤芽球症）（有核赤血球Nucleated red blood cells有核赤血球（Nucleated red blood cells）Nucleated red blood cells（有核赤血球）＋未熟骨髄系myeloid骨髄系（myeloid）myeloid（骨髄系）細胞）、LDH上昇
• 骨髄生検bone marrow biopsy骨髄生検（bone marrow biopsy）bone marrow biopsy（骨髄生検）での特徴的な巨核球megakaryocyte巨核球（megakaryocyte）megakaryocyte（巨核球）異型と、病期に応じた線維化
• JAK2、CALRcalreticulin geneCALR（calreticulin gene）calreticulin gene（CALR）、MPLMPL geneMPL（MPL gene）MPL gene（MPL）などのクローン性変異

前線維化期fibrotic phase線維化期（fibrotic phase）fibrotic phase（線維化期）PMFはETに似た血小板増加thrombocytosis血小板増加（thrombocytosis）thrombocytosis（血小板増加）を示すが、巨核球megakaryocyte巨核球（megakaryocyte）megakaryocyte（巨核球）形態と骨髄細胞密度が異なり、両者の鑑別は予後推定上重要である。

治療

PV

全例で禁忌がなければ低用量アセチルサリチル酸acetylsalicylic acidアセチルサリチル酸（acetylsalicylic acid）acetylsalicylic acid（アセチルサリチル酸）と瀉血phlebotomy瀉血（phlebotomy）phlebotomy（瀉血）を行い、Ht 45%未満を目標とする。60歳超または血栓症既往は高リスクの基本因子で、この場合はヒドロキシ尿素hydroxyureaヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素）またはペグインターフェロンアルファinterferon-alphaインターフェロンアルファ（interferon-alpha）interferon-alpha（インターフェロンアルファ）などの細胞減量療法cytoreductive therapy細胞減量療法（cytoreductive therapy）cytoreductive therapy（細胞減量療法）を追加する。瀉血phlebotomy瀉血（phlebotomy）phlebotomy（瀉血）不耐、進行性の白血球・血小板増加thrombocytosis血小板増加（thrombocytosis）thrombocytosis（血小板増加）、症候性脾腫なども治療強化の判断材料となる。ヒドロキシウレアhydroxyureaヒドロキシウレア（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシウレア）抵抗・不耐例などではルキソリチニブruxolitinibルキソリチニブ（ruxolitinib）ruxolitinib（ルキソリチニブ）（JAK阻害薬）を検討する。

ET

血栓リスクthrombotic risk血栓リスク（thrombotic risk）thrombotic risk（血栓リスク）は年齢、血栓症既往、JAK2変異、心血管リスク因子などで層別化する。微小循環症状microcirculatory symptoms微小循環症状（microcirculatory symptoms）microcirculatory symptoms（微小循環症状）や血栓予防thrombosis prophylaxis血栓予防（thrombosis prophylaxis）thrombosis prophylaxis（血栓予防）にはアスピリンを用いるが、全例へ自動的に投与するわけではなく、極端な血小板増加thrombocytosis血小板増加（thrombocytosis）thrombocytosis（血小板増加）＋後天性VWDvon Willebrand diseaseVWD（von Willebrand disease）von Willebrand disease（VWD）では出血を悪化させ得るため事前に評価する。高リスク例ではヒドロキシウレアhydroxyureaヒドロキシウレア（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシウレア）またはインターフェロンinterferon (IFN)インターフェロン（interferon (IFN)）interferon (IFN)（インターフェロン）製剤などで細胞減量する。

⚠️ 生命を脅かす血栓・出血や緊急手術前など、血小板数platelet count血小板数（platelet count）platelet count（血小板数）を直ちに下げる必要がある状況では血小板アフェレーシスplateletpheresis血小板アフェレーシス（plateletpheresis）plateletpheresis（血小板アフェレーシス）を行う。効果は一過性で速やかにリバウンドするため、ヒドロキシウレアhydroxyureaヒドロキシウレア（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシウレア）などの細胞減量薬をアフェレーシスapheresisアフェレーシス（apheresis）apheresis（アフェレーシス）と同時に開始する。血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換）（プラズマフェレーシス）とは異なる処置であり、血小板を選択的に除去する点に注意する。

PMF

症状、予後スコア（DIPSS、MIPSS70+など）、分子・細胞遺伝学Cytogenetics細胞遺伝学（Cytogenetics）Cytogenetics（細胞遺伝学）的所見でリスクを評価する。JAK阻害薬は脾腫・全身症状を改善するが、単独で疾患を根治する治療ではない。貧血には原因評価と輸血依存度に応じた治療（輸血、選択例でエリスロポエチンerythropoietin, EPOエリスロポエチン（erythropoietin, EPO）erythropoietin, EPO（エリスロポエチン）造血刺激因子など）を行う。同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植）が唯一の根治療法であり、適格な中〜高リスク例で検討する。

まとめ

• PV・ET・PMFはJAK-STAT経路の恒常的活性化constitutive activation恒常的活性化（constitutive activation）constitutive activation（恒常的活性化）を共有するMPNだが、優位な血球系統blood cell lines血球系統（blood cell lines）blood cell lines（血球系統）と骨髄形態が異なる。
• PVは性別を考慮したHb/Ht閾値で診断し、治療目標Goals治療目標（Goals）Goals（治療目標）は男女ともHt 45%未満である。
• ETは血小板数platelet count血小板数（platelet count）platelet count（血小板数）だけでなく血栓歴・年齢・JAK2などでリスクを評価し、極端な血小板増加thrombocytosis血小板増加（thrombocytosis）thrombocytosis（血小板増加）時は後天性VWDvon Willebrand diseaseVWD（von Willebrand disease）von Willebrand disease（VWD）による出血にも注意する。
• ETの生命を脅かす血栓・出血には血小板アフェレーシスplateletpheresis血小板アフェレーシス（plateletpheresis）plateletpheresis（血小板アフェレーシス）（血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換）ではない）と細胞減量薬を同時に用いる。
• PMFはJAK阻害薬が脾腫・症状を改善し、同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植）が唯一の根治療法である。