原発性骨髄線維症（HE染色）

🧠 全体像：原発性骨髄線維症primary myelofibrosis, PMF原発性骨髄線維症（primary myelofibrosis, PMF）primary myelofibrosis, PMF（原発性骨髄線維症）（primary myelofibrosis：PMF）は、異型巨核球増殖 megakaryocytic proliferation 巨核球増殖（megakaryocytic proliferation） megakaryocytic proliferation（巨核球増殖） を中心とする骨髄増殖性腫瘍 myeloproliferative neoplasm, MPN 骨髄増殖性腫瘍（myeloproliferative neoplasm, MPN） myeloproliferative neoplasm, MPN（骨髄増殖性腫瘍） である。前線維化期 fibrotic phase 線維化期（fibrotic phase） fibrotic phase（線維化期） と線維化期 fibrotic phase 線維化期（fibrotic phase） fibrotic phase（線維化期） があり、線維化は腫瘍性巨核球 megakaryocyte 巨核球（megakaryocyte） megakaryocyte（巨核球） 由来サイトカインに反応した非腫瘍性線維芽細胞が形成する¹。

進展

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Janus kinase 2 gene'>JAK2</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='calreticulin gene'>CALR</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='MPL gene'>MPL</span>などのドライバー異常"] --> B["異型<span class='jp-term jp-term-diagram' title='megakaryocyte'>巨核球</span>クローンの増殖"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transforming growth factor-beta'>TGF-β</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='platelet-derived growth factor'>PDGF</span>などのサイトカイン"]
    C --> D["線維芽細胞が活性化"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reticulin fiber'>網状線維</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='collagen fiber'>膠原線維</span>増加"]
    E --> F["骨髄造血低下"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extramedullary hematopoiesis'>髄外造血</span>・肝脾腫"]

HE標本の要点

CALRCALR（calreticulin gene）は小胞体のカルシウム結合シャペロン chaperone シャペロン（chaperone） chaperone（シャペロン） で、チロシンキナーゼではない。変異CALRはMPLMPL（MPL gene）/JAKJAK（Janus kinase）-STATシグナルを活性化する。CALR変異はエクソン9の+1塩基フレームシフト frameshift フレームシフト（frameshift） frameshift（フレームシフト） で新規C末端をもつ蛋白を生じ、JAK2JAK2（Janus kinase 2 gene）非変異の骨髄増殖性腫瘍 myeloproliferative neoplasm, MPN 骨髄増殖性腫瘍（myeloproliferative neoplasm, MPN） myeloproliferative neoplasm, MPN（骨髄増殖性腫瘍） の70〜84%に見つかる²。

💡 線維芽細胞は「増えているが腫瘍ではない」。 WHOWHO（World Health Organization）第5版はPMFを異常巨核球 megakaryocyte 巨核球（megakaryocyte） megakaryocyte（巨核球） と顆粒球の増殖と定義し、線維化期fibrotic phase 線維化期（fibrotic phase）fibrotic phase（線維化期） に増える線維芽細胞はポリクローナルpolyclonalポリクローナル（polyclonal）polyclonal（ポリクローナル）であって二次的に細網線維 reticular fiber細網線維（reticular fiber） reticular fiber（細網線維）・膠原線維collagen fiber 膠原線維（collagen fiber）collagen fiber（膠原線維） の線維化、骨硬化bone sclerosis骨硬化（bone sclerosis）bone sclerosis（骨硬化）、髄外造血extramedullary hematopoiesis 髄外造血（extramedullary hematopoiesis）extramedullary hematopoiesis（髄外造血） をもたらすと述べる。腫瘍のクローンは巨核球 megakaryocyte 巨核球（megakaryocyte） megakaryocyte（巨核球） 側にあり、線維は反応である¹。

💡 前線維化期 fibrotic phase 線維化期（fibrotic phase） fibrotic phase（線維化期） と線維化期 fibrotic phase 線維化期（fibrotic phase） fibrotic phase（線維化期） の区別は予後に直結する。 2016年WHO基準で661例を再判定した検討では、線維化期fibrotic phase 線維化期（fibrotic phase）fibrotic phase（線維化期） は前線維化期 fibrotic phase 線維化期（fibrotic phase） fibrotic phase（線維化期） に比べ貧血・血小板減少・白血球減少Leukopenia白血球減少（Leukopenia）Leukopenia（白血球減少）・芽球高値・高度脾腫・不良核型に富み、ASXL1・SRSF2・IDH1/2・EZH2などの高リスク変異も多く、生存期間中央値は7.2年対17.6年だった。ドライバー変異driver mutation ドライバー変異（driver mutation）driver mutation（ドライバー変異） の種類そのものの分布は両群で変わらない——だから形態を読むこと自体が予後情報になる³。

骨梁trabeculae 骨梁（trabeculae）trabeculae（骨梁） 近傍を含む異型巨核球 megakaryocyte 巨核球（megakaryocyte） megakaryocyte（巨核球） の密な集簇 aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates) 集簇（aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)） aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)（集簇） はみられうるが、分布だけでPMFとは診断しない。WHO第5版も、PV・ET・PMFの区別は末梢血所見・分子所見・骨髄形態の統合によるもので、いずれか単独のパラメータ Parameter パラメータ（Parameter） Parameter（パラメータ） では十分な診断特異度が得られないと明記している¹。

診断上の注意

• 線維化期fibrotic phase 線維化期（fibrotic phase）fibrotic phase（線維化期） でも骨髄が単純に「低形成」とは限らない。
• HEだけでは線維量を十分評価できず、鍍銀染色 silver staining銀染色（silver staining） silver staining（銀染色）と必要に応じて三色染色を用いる。
• 骨髄線維化myelofibrosis 骨髄線維化（myelofibrosis）myelofibrosis（骨髄線維化） は他の骨髄系腫瘍 myeloid neoplasm骨髄系腫瘍（myeloid neoplasm） myeloid neoplasm（骨髄系腫瘍）、転移癌metastatic carcinoma転移癌（metastatic carcinoma）metastatic carcinoma（転移癌）、感染・自己免疫疾患でも生じるため、PMFは形態・分子・除外基準exclusion criterion 除外基準（exclusion criterion）exclusion criterion（除外基準） を統合する。
• 線維化量と脾サイズは、とくにJAK1JAK1（Janus kinase 1）/2阻害薬の治療下では再現性のある標準化基準で経時的serial 経時的（serial）serial（経時的） に追う必要がある¹。

まとめ

• PMFの腫瘍性中心は異型巨核球 megakaryocyte 巨核球（megakaryocyte） megakaryocyte（巨核球） で、線維芽細胞は反応性である。
• 前線維化期 fibrotic phase 線維化期（fibrotic phase） fibrotic phase（線維化期） と線維化期 fibrotic phase 線維化期（fibrotic phase） fibrotic phase（線維化期） を区別する。
• JAK2、CALR、MPLと骨髄形態を統合して診断する。