慢性骨髄性白血病（CML）／慢性骨髄線維症

🧠 全体像：MPNは共通して活性化チロシンキナーゼシグナルが駆動するクローン性幹細胞疾患だが、CMLCML（chronic myeloid leukemia）はBCR-ABL融合遺伝子という単一の分子標的を持つのに対し、PMFは巨核球 megakaryocyte 巨核球（megakaryocyte） megakaryocyte（巨核球） が放出するPDGFPDGF（platelet-derived growth factor）/TGF-βTGF-β（transforming growth factor-beta）が二次的に骨髄を線維化させる点が対照的。

慢性骨髄増殖性腫瘍— 概要

MPNは、骨髄での血球の過剰産生を特徴とするクローン性の幹細胞疾患。

共通するテーマ：

• しばしば長い経過の慢性期をもつ
• 以下へ進行しうる：
  • 芽球クリーゼblast crisis芽球クリーゼ（blast crisis）blast crisis（芽球クリーゼ）（AML様への転化）
  • 骨髄線維症Myelofibrosis骨髄線維症（Myelofibrosis）Myelofibrosis（骨髄線維症）（骨髄不全bone marrow failure 骨髄不全（bone marrow failure）bone marrow failure（骨髄不全） ＋髄外造血 extramedullary hematopoiesis髄外造血（extramedullary hematopoiesis） extramedullary hematopoiesis（髄外造血））
• 髄外造血extramedullary hematopoiesis髄外造血（extramedullary hematopoiesis）extramedullary hematopoiesis（髄外造血） → 肝脾腫（±軽度リンパ節腫脹）
• 多くは構成的 constitutive 構成的（constitutive） constitutive（構成的） に活性化したチロシンキナーゼシグナルが駆動

主要な古典的MPN（ノート記載）：CML、ET、PMF、PV

慢性骨髄性白血病

定義

CMLは、成熟顆粒球とその前駆細胞の増殖を伴うクローン性の骨髄幹細胞疾患。

疫学

• 授業資料では「典型的には中年（25〜60歳）、ピーク約35〜45歳」とされる。
• ただし米国の登録データ（SEER、2019〜2023年）では診断時年齢の中央値は67歳で、新規診断は65〜74歳の層が最も多い¹。「若い人の病気」と覚えず、高齢者にも多いことを押さえる。

発生機序（ポイント）

• t(9;22)転座によるBCR–ABL融合遺伝子。
• BCR–ABLをもつ22番染色体がフィラデルフィア染色体Philadelphia chromosomeフィラデルフィア染色体（Philadelphia chromosome）Philadelphia chromosome（フィラデルフィア染色体）。
• BCR–ABLタンパクは異常な構成的活性constitutive activity 構成的活性（constitutive activity）constitutive activity（構成的活性） 型チロシンキナーゼ → 増殖因子growth factor 増殖因子（growth factor）growth factor（増殖因子） 様シグナル → 制御不能な増殖。

（フィラデルフィア染色体Philadelphia chromosome フィラデルフィア染色体（Philadelphia chromosome）Philadelphia chromosome（フィラデルフィア染色体） は複数系統に存在しうるが、臨床的には顆粒球前駆細胞が優位。）

flowchart TD
    A["t(9;22)転座<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='Philadelphia chromosome'>フィラデルフィア染色体</span>"] --> B["BCR–ABL融合遺伝子"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='constitutive activity'>構成的活性</span>型チロシンキナーゼ"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth factor'>増殖因子</span>様シグナル"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='granulocytic'>顆粒球系</span>の制御不能な増殖"]

形態・検査

• 著明な白血球増多 leukocytosis 白血球増多（leukocytosis） leukocytosis（白血球増多） （しばしば>100,000/µL）
• 好中球＋骨髄球/後骨髄球Metamyelocyte 後骨髄球（Metamyelocyte）Metamyelocyte（後骨髄球） が優位（「左方移動left shift左方移動（left shift）left shift（左方移動）」）
• 少数の芽球
• 過形成骨髄Hypercellular bone marrow過形成骨髄（Hypercellular bone marrow）Hypercellular bone marrow（過形成骨髄）、血小板増多Thrombocytosis 血小板増多（Thrombocytosis）Thrombocytosis（血小板増多） を伴うことも
• 髄外造血extramedullary hematopoiesis 髄外造血（extramedullary hematopoiesis）extramedullary hematopoiesis（髄外造血） による脾腫

臨床像

• 潜行性insidious (onset) 潜行性（insidious (onset)）insidious (onset)（潜行性） 発症、倦怠Malaise倦怠（Malaise）Malaise（倦怠）、脱力、体重減少
• 著明な脾腫による腹部不快感 abdominal discomfort腹部不快感（abdominal discomfort） abdominal discomfort（腹部不快感）
• 類白血病反応Leukemoid reaction 類白血病反応（Leukemoid reaction）Leukemoid reaction（類白血病反応） に類似しうるが、フィラデルフィア染色体Philadelphia chromosomeフィラデルフィア染色体（Philadelphia chromosome）Philadelphia chromosome（フィラデルフィア染色体）・BCR–ABLで鑑別

病期

授業資料の古典的な三相：

1. 慢性期： 数年続きうる、典型的なCML像
2. 移行期（加速期accelerated phase加速期（accelerated phase）accelerated phase（加速期））：
   • 貧血・血小板減少の悪化
   • 血液・骨髄中の芽球10〜19%
3. 芽球期（急性転化blast crisis (blastic transformation)急性転化（blast crisis (blastic transformation)）blast crisis (blastic transformation)（急性転化））：
   • 血液・骨髄中の芽球20%以上 → AMLAML（acute myeloid leukemia）様（ときにリンパ性）の像
   • 重度の貧血、感染、出血

⚠️ 病期の定義は分類によって違い、2022年から2つの分類が並立している。 同じ2022年に公表されたWHOWHO（World Health Organization）分類第5版（WHO-HAEM5）と国際コンセンサス分類 International Consensus Classification 国際コンセンサス分類（International Consensus Classification） International Consensus Classification（国際コンセンサス分類） （ICC）は、移行期の扱いで分かれた。どちらか一方だけが「現行」なのではなく、両方が使われている。欧州白血病ネット（ELN）2025年推奨も両者を並べて比較し、パネル内の意見が割れて「どちらの分類も全面的には支持できない」としている²。

WHO-HAEM5が移行期を外した理由は、TKI治療と注意深いモニタリングで進行例が減って移行期という区分の意義が薄れ、ABL1キナーゼ変異・付加的染色体異常による抵抗性と芽球期への進展こそが重要な病態属性だと判断したためである⁴。ICCは移行期を残しつつ、WHO 2017にあった血小板数 platelet count血小板数（platelet count） platelet count（血小板数）・脾腫・TKI抵抗性などの基準を外して簡素化した³。

💡 臨床試験clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験） の文献では別の区切りも出てくる。 従来のELN基準（MD Anderson 由来）は移行期を芽球15〜29%、芽球期を30%以上としており、過去の臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） の多くはこちらで病期を定義している²。文献を読むときは、どの基準の「移行期」「芽球期」かを確かめる。

治療（原則）

• チロシンキナーゼ阻害薬tyrosine kinase inhibitor, TKI チロシンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor, TKI）tyrosine kinase inhibitor, TKI（チロシンキナーゼ阻害薬） （TKI）：
  • イマチニブimatinibイマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ）がBCR–ABLのキナーゼ部位（ATP結合部位ATP-binding siteATP結合部位（ATP-binding site）ATP-binding site（ATP結合部位））に結合し活性を遮断する
  • 初回治療として承認されたTKIは、イマチニブimatinibイマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ）、第2世代のダサチニブdasatinibダサチニブ（dasatinib）dasatinib（ダサチニブ）・ニロチニブnilotinibニロチニブ（nilotinib）nilotinib（ニロチニブ）・ボスチニブbosutinibボスチニブ（bosutinib）bosutinib（ボスチニブ）、一部の国でアシミニブ asciminib アシミニブ（asciminib） asciminib（アシミニブ） （ミリストイル部位に結合する別機序の薬）などである²
  • キナーゼドメインkinase domain キナーゼドメイン（kinase domain）kinase domain（キナーゼドメイン） 変異で耐性が生じうる。ダサチニブdasatinib ダサチニブ（dasatinib）dasatinib（ダサチニブ） は多くの耐性変異 resistance mutation 耐性変異（resistance mutation） resistance mutation（耐性変異） に対して活性を保つが、T315I変異には効かず、T315Iにはポナチニブかアシミニブasciminibアシミニブ（asciminib）asciminib（アシミニブ）を選ぶ²
• その他：化学療法、同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) 同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植） （骨髄移植Bone-marrow transplantation骨髄移植（Bone-marrow transplantation）Bone-marrow transplantation（骨髄移植））

原発性骨髄線維症

定義

PMFは顆粒球系granulocytic 顆粒球系（granulocytic）granulocytic（顆粒球系） と巨核球系 megakaryocytic巨核球系（megakaryocytic） megakaryocytic（巨核球系）のクローン性増殖 clonal proliferation クローン性増殖（clonal proliferation） clonal proliferation（クローン性増殖） を特徴とし、骨髄の線維化は二次的（サイトカインへの反応性）。

疫学・遺伝

• 高齢者（60歳超）
• JAK2JAK2（Janus kinase 2 gene）・CALRCALR（calreticulin gene）・MPLMPL（MPL gene）のいずれかの変異が駆動する（3つとも陰性の「トリプルネガティブtriple-negativeトリプルネガティブ（triple-negative）triple-negative（トリプルネガティブ）」例もあり、予後最不良とされる）⁵

二相性の経過

細胞期（前線維化期 fibrotic phase線維化期（fibrotic phase） fibrotic phase（線維化期））

• 異型巨核球 megakaryocyte 巨核球（megakaryocyte） megakaryocyte（巨核球） ＋顆粒球を伴う過形成骨髄 Hypercellular bone marrow過形成骨髄（Hypercellular bone marrow） Hypercellular bone marrow（過形成骨髄）
• 血小板・顆粒球の増加
• 明らかな線維化はまだない（診断基準diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria）diagnostic criteria（診断基準） 上は線維化グレード2未満、つまり軽度の細網線維増生 reticulin fibrosis 細網線維増生（reticulin fibrosis） reticulin fibrosis（細網線維増生） までは許容される）³
• 血小板増多Thrombocytosis 血小板増多（Thrombocytosis）Thrombocytosis（血小板増多） で見つかることが多く、本態性血小板血症essential thrombocythemia, ET 本態性血小板血症（essential thrombocythemia, ET）essential thrombocythemia, ET（本態性血小板血症） と紛らわしい。WHO-HAEM5・ICCとも、前線維化期 fibrotic phase 線維化期（fibrotic phase） fibrotic phase（線維化期） を本態性血小板血症 essential thrombocythemia, ET本態性血小板血症（essential thrombocythemia, ET） essential thrombocythemia, ET（本態性血小板血症）・真性多血症polycythemia vera, PV真性多血症（polycythemia vera, PV）polycythemia vera, PV（真性多血症）、さらに線維化期 fibrotic phase 線維化期（fibrotic phase） fibrotic phase（線維化期） とも区別して診断することを求めている⁴³

線維化期fibrotic phase線維化期（fibrotic phase）fibrotic phase（線維化期）

• 腫瘍性巨核球 megakaryocyte 巨核球（megakaryocyte） megakaryocyte（巨核球） がPDGFとTGF-βを放出
• 線維芽細胞を刺激 → コラーゲン沈着collagen depositionコラーゲン沈着（collagen deposition）collagen deposition（コラーゲン沈着） → 骨髄線維化myelofibrosis 骨髄線維化（myelofibrosis）myelofibrosis（骨髄線維化） （線維芽細胞自体は非腫瘍性・反応性のポリクローナル polyclonal ポリクローナル（polyclonal） polyclonal（ポリクローナル） 増殖）⁴
• 汎血球減少pancytopenia 汎血球減少（pancytopenia）pancytopenia（汎血球減少） ＋髄外造血 extramedullary hematopoiesis髄外造血（extramedullary hematopoiesis） extramedullary hematopoiesis（髄外造血） → 肝脾腫
• 末梢血：白赤芽球症像Leukoerythroblastic picture白赤芽球症像（Leukoerythroblastic picture）Leukoerythroblastic picture（白赤芽球症像）（有核赤血球Nucleated red blood cells 有核赤血球（Nucleated red blood cells）Nucleated red blood cells（有核赤血球） ＋未熟骨髄系 myeloid 骨髄系（myeloid） myeloid（骨髄系） 細胞）

臨床

• 早期：非特異的症状、CMLに類似しうる
• 後期：血球減少による合併症
• 血小板機能異常platelet dysfunction血小板機能異常（platelet dysfunction）platelet dysfunction（血小板機能異常） → 血栓と出血
• 感染への感受性
• 骨髄穿刺bone marrow aspiration 骨髄穿刺（bone marrow aspiration）bone marrow aspiration（骨髄穿刺） で吸引不能となるdry tapを来しうる（線維化を示唆する所見で、手技の失敗ではない）⁶
• 生存期間中央値：授業資料では約4〜5年。Mayo Clinicの267例では5.9年（60歳未満では14.6年）で⁵、ICCの総説は前線維化期 fibrotic phase 線維化期（fibrotic phase） fibrotic phase（線維化期） で11〜17年、線維化期fibrotic phase 線維化期（fibrotic phase）fibrotic phase（線維化期） で約7年という報告を挙げている³。病期と年齢で大きく違う

診断基準（WHO-HAEM5とICCの並立）

WHO-HAEM5は、前版までに確立した真性多血症 polycythemia vera, PV真性多血症（polycythemia vera, PV） polycythemia vera, PV（真性多血症）・本態性血小板血症essential thrombocythemia, ET本態性血小板血症（essential thrombocythemia, ET）essential thrombocythemia, ET（本態性血小板血症）・原発性骨髄線維症primary myelofibrosis, PMF 原発性骨髄線維症（primary myelofibrosis, PMF）primary myelofibrosis, PMF（原発性骨髄線維症） の診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） を小修正にとどめて引き継いだ⁴。ICCも大基準 major criteria 大基準（major criteria） major criteria（大基準） 3項目＋小基準 minor criteria 小基準（minor criteria） minor criteria（小基準） という同じ骨格で、前線維化期 fibrotic phase 線維化期（fibrotic phase） fibrotic phase（線維化期） と線維化期 fibrotic phase 線維化期（fibrotic phase） fibrotic phase（線維化期） を別々に定義している。下表はICCの基準である³。

💡 なぜ「反応性線維化の否定」が大基準 major criteria 大基準（major criteria） major criteria（大基準） に入るのか。 感染症・自己免疫疾患・転移性腫瘍Metastatic Tumors転移性腫瘍（Metastatic Tumors）Metastatic Tumors（転移性腫瘍）・有毛細胞白血病Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） などでも軽度（グレード1）の細網線維増生 reticulin fibrosis 細網線維増生（reticulin fibrosis） reticulin fibrosis（細網線維増生） は起こる。ドライバー変異driver mutation ドライバー変異（driver mutation）driver mutation（ドライバー変異） が見つからない約1割（トリプルネガティブtriple-negativeトリプルネガティブ（triple-negative）triple-negative（トリプルネガティブ））では、こうした反応性の線維化を除外することがクローン性の代わりの根拠になる³。

💡 ポイント： CML ＝ BCR–ABL（t(9;22)、フィラデルフィア） → 構成的constitutive 構成的（constitutive）constitutive（構成的） チロシンキナーゼ、古典的には慢性期 → 移行期（芽球10〜19%）→ 芽球期（20%以上）だが、WHO-HAEM5は移行期を廃止して二相、ICCは三相を維持。PMF：巨核球 megakaryocyte 巨核球（megakaryocyte） megakaryocyte（巨核球） のPDGF/TGF-β → 線維化 → 白赤芽球症leukoerythroblastosis 白赤芽球症（leukoerythroblastosis）leukoerythroblastosis（白赤芽球症） ＋著明な脾腫。

💡 ルキソリチニブruxolitinib ルキソリチニブ（ruxolitinib）ruxolitinib（ルキソリチニブ） は症状を軽くするが「治す」薬ではない。 JAK1JAK1（Janus kinase 1）/2阻害薬のルキソリチニブruxolitinibルキソリチニブ（ruxolitinib）ruxolitinib（ルキソリチニブ）は中間〜高リスクの骨髄線維症 Myelofibrosis 骨髄線維症（Myelofibrosis） Myelofibrosis（骨髄線維症） で脾腫・全身症状を改善する。第III相試験phase III trial 第III相試験（phase III trial）phase III trial（第III相試験） の統合解析 pooled analysis 統合解析（pooled analysis） pooled analysis（統合解析） では死亡リスクの低下も示されたが、対照群の早期クロスオーバーのため全生存 overall survival (OS) 全生存（overall survival (OS)） overall survival (OS)（全生存） への効果には異論もある。変異アレルmutant allele 変異アレル（mutant allele）mutant allele（変異アレル） 量の減少は小〜中等度にとどまり、長期投与で一部の患者の骨髄線維化 myelofibrosis 骨髄線維化（myelofibrosis） myelofibrosis（骨髄線維化） が安定する（悪化しにくくなる）ことはあっても有意な可逆化は起こらず、真の疾患修飾療法 disease-modifying therapy 疾患修飾療法（disease-modifying therapy） disease-modifying therapy（疾患修飾療法） としては限界がある⁷。

まとめ

• MPNはクローン性幹細胞疾患で、慢性期を経て芽球クリーゼ blast crisis 芽球クリーゼ（blast crisis） blast crisis（芽球クリーゼ） や骨髄線維症 Myelofibrosis 骨髄線維症（Myelofibrosis） Myelofibrosis（骨髄線維症） へ進行しうる。多くはチロシンキナーゼシグナルの構成的活性化 constitutive activation 構成的活性化（constitutive activation） constitutive activation（構成的活性化） が駆動する。
• CMLはt(9;22)によるBCR-ABL融合遺伝子（フィラデルフィア染色体Philadelphia chromosomeフィラデルフィア染色体（Philadelphia chromosome）Philadelphia chromosome（フィラデルフィア染色体））が構成的 constitutive 構成的（constitutive） constitutive（構成的） チロシンキナーゼ活性を生み、顆粒球系granulocytic 顆粒球系（granulocytic）granulocytic（顆粒球系） の制御不能な増殖を来す。
• CMLの病期は古典的には慢性期→移行期（芽球10〜19%）→芽球期（芽球20%以上、AML様）だが、WHO-HAEM5は移行期を廃止して慢性期・芽球期の二相とし、ICCは移行期を簡素化して三相を維持している。両分類は並立している。
• CMLの治療はイマチニブ imatinib イマチニブ（imatinib） imatinib（イマチニブ） などのチロシンキナーゼ阻害薬 tyrosine kinase inhibitor, TKI チロシンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor, TKI） tyrosine kinase inhibitor, TKI（チロシンキナーゼ阻害薬） が中心で、耐性変異resistance mutation 耐性変異（resistance mutation）resistance mutation（耐性変異） にはダサチニブ dasatinib ダサチニブ（dasatinib） dasatinib（ダサチニブ） などが有効なことがあるが、T315I変異にはポナチニブかアシミニブ asciminib アシミニブ（asciminib） asciminib（アシミニブ） を用いる。
• PMFは顆粒球系 granulocytic顆粒球系（granulocytic） granulocytic（顆粒球系）・巨核球系megakaryocytic 巨核球系（megakaryocytic）megakaryocytic（巨核球系） のクローン性増殖 clonal proliferation クローン性増殖（clonal proliferation） clonal proliferation（クローン性増殖） が一次病変で、骨髄線維化myelofibrosis 骨髄線維化（myelofibrosis）myelofibrosis（骨髄線維化） は巨核球 megakaryocyte 巨核球（megakaryocyte） megakaryocyte（巨核球） 由来のPDGF/TGF-βによる二次的反応（線維芽細胞はポリクローナル polyclonalポリクローナル（polyclonal） polyclonal（ポリクローナル））。
• PMFは細胞期（前線維化期 fibrotic phase線維化期（fibrotic phase） fibrotic phase（線維化期））から線維化期 fibrotic phase 線維化期（fibrotic phase） fibrotic phase（線維化期） （汎血球減少pancytopenia 汎血球減少（pancytopenia）pancytopenia（汎血球減少） ＋白赤芽球症 leukoerythroblastosis 白赤芽球症（leukoerythroblastosis） leukoerythroblastosis（白赤芽球症） ＋著明な脾腫）へ進行する。診断は大基準 major criteria 大基準（major criteria） major criteria（大基準） 3項目すべて＋小基準 minor criteria 小基準（minor criteria） minor criteria（小基準） 1項目以上で、前線維化期 fibrotic phase 線維化期（fibrotic phase） fibrotic phase（線維化期） と線維化期 fibrotic phase 線維化期（fibrotic phase） fibrotic phase（線維化期） を分けて定義する。生存期間は病期・年齢・ドライバー変異driver mutation ドライバー変異（driver mutation）driver mutation（ドライバー変異） で大きく異なる（Mayo Clinicの報告で中央値5.9年、トリプルネガティブtriple-negative トリプルネガティブ（triple-negative）triple-negative（トリプルネガティブ） 例は2.3年）。