臨床薬理学 · 01

関節リウマチの薬物療法

Rheumatoid arthritis

前提：病態: 非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)免疫薬理学I(細胞傷害性薬)免疫薬理学III(抗体・融合タンパク質)

🧠 全体像：関節リウマチは、滑膜炎synovitis 滑膜炎（synovitis）synovitis（滑膜炎）が軟骨と骨を壊していく自己免疫疾患である。治療の幹は「診断したらすぐDMARDDMARD（disease-modifying antirheumatic drug）を始め（第一選択はメトトレキサート）、ステロイドで橋渡しし、数値目標（寛解または低疾患活動性）に届かなければ3〜6か月で薬を強める」という治療目標達成戦略 treat-to-target strategy 治療目標達成戦略（treat-to-target strategy） treat-to-target strategy（治療目標達成戦略）である。NSAIDsNSAIDs（nonsteroidal anti-inflammatory drugs）とステロイドは症状を抑えるだけで、関節破壊joint destruction 関節破壊（joint destruction）joint destruction（関節破壊）を止めるのはDMARDである。

免疫病態を背景にもつ関節炎の中での位置

自己免疫・免疫病態を背景にもつ代表的な関節炎は4つある。治療薬の多く（MTXMTX（methotrexate）、TNFTNF（tumour necrosis factor）阻害薬など）が共通する一方、疾患ごとに効く薬と効かない薬があるので、まず病型を見分ける。

疾患	主な障害部位と特徴
関節リウマチ	手指などの小関節 small joint 小関節（small joint） small joint（小関節）の対称性多関節炎 symmetric polyarthritis対称性多関節炎（symmetric polyarthritis） symmetric polyarthritis（対称性多関節炎）。滑膜炎synovitis 滑膜炎（synovitis）synovitis（滑膜炎）が主体
強直性脊椎炎ankylosing spondylitis強直性脊椎炎（ankylosing spondylitis）ankylosing spondylitis（強直性脊椎炎）	脊椎・仙腸関節sacroiliac joint 仙腸関節（sacroiliac joint）sacroiliac joint（仙腸関節）の炎症と骨性強直 ankylosis強直（ankylosis） ankylosis（強直）。HLA-B27HLA-B27（human leukocyte antigen B27）と関連
乾癬性関節炎psoriatic arthritis, PsA乾癬性関節炎（psoriatic arthritis, PsA）psoriatic arthritis, PsA（乾癬性関節炎）	乾癬に合併する関節炎（乾癬の薬物療法を参照）
若年性特発性関節炎juvenile idiopathic arthritis, JIA若年性特発性関節炎（juvenile idiopathic arthritis, JIA）juvenile idiopathic arthritis, JIA（若年性特発性関節炎）	16歳未満で発症する原因不明の慢性関節炎

病態：誘因から関節破壊までの3段階

遺伝的素因genetic predisposition 遺伝的素因（genetic predisposition）genetic predisposition（遺伝的素因）に環境因子（喫煙・感染など）が重なって発症する。病態は「初期誘因 → 中心となる滑膜炎 synovitis滑膜炎（synovitis） synovitis（滑膜炎） → 後期の破壊期」の順に進む。

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='genetic predisposition'>遺伝的素因</span>＋環境因子<br>（喫煙・感染など）"] --> B["初期誘因<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='genetic predisposition'>遺伝的素因</span>・感染・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autoantigen'>自己抗原</span>と自己抗体"]
  B --> C["中心期：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='synovitis'>滑膜炎</span><br>抗原の認識と提示"]
  C --> D["白血球の接着・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chemotaxis'>走化</span>・遊走"]
  D --> E["細胞性免疫と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='humoral immunity'>液性免疫</span>の活性化<br>滑膜マクロファージの活性化"]
  E --> F["サイトカイン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chemokine'>ケモカイン</span>の放出<br>血管新生"]
  F --> G["後期破壊期：慢性の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='synovial proliferation'>滑膜増殖</span>と線維化"]
  G --> H["プロテアーゼによる<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cartilage destruction'>軟骨破壊</span>"]
  G --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone erosion'>骨破壊</span>・骨粗鬆症"]

💡 この流れの各段階が、そのまま薬の標的になっている。 抗原提示細胞antigen-presenting cell (APC) 抗原提示細胞（antigen-presenting cell (APC)）antigen-presenting cell (APC)（抗原提示細胞）からT細胞への共刺激 costimulation 共刺激（costimulation） costimulation（共刺激）はアバタセプト abataceptアバタセプト（abatacept） abatacept（アバタセプト）、B細胞はリツキシマブ、マクロファージが出すTNF-αTNF-α（tumor necrosis factor-alpha）とIL-6はTNF阻害薬とトシリズマブ tocilizumabトシリズマブ（tocilizumab） tocilizumab（トシリズマブ）、サイトカイン受容体cytokine receptor サイトカイン受容体（cytokine receptor）cytokine receptor（サイトカイン受容体）の細胞内シグナルはJAKJAK（Janus kinase）阻害薬が遮断する。軟骨と骨の破壊は一度起こると戻らないため、「滑膜炎synovitis 滑膜炎（synovitis）synovitis（滑膜炎）の段階で止める」ことが早期治療の根拠になる。

症状と臓器病変

1987年ACR基準に並ぶ症状（旧基準）

次の7項目は、1987年のACR分類基準として長く使われてきた。現在の分類には2010年ACR/EULAREULAR（European Alliance of Associations for Rheumatology）基準（後述）を用いるので、ここでは典型的な症状の一覧として押さえる。

項目	内容
1. 朝のこわばりmorning stiffness朝のこわばり（morning stiffness）morning stiffness（朝のこわばり）	関節のこわばりが朝に強い
2. 3関節領域以上の関節炎	多関節に及ぶ
3. 手の関節炎	手関節・手指の関節
4. 対称性関節炎Symmetric arthritis対称性関節炎（Symmetric arthritis）Symmetric arthritis（対称性関節炎）	左右の同じ関節が侵される
5. リウマトイド結節rheumatoid nodulesリウマトイド結節（rheumatoid nodules）rheumatoid nodules（リウマトイド結節）	皮下結節
6. リウマトイド因子rheumatoid factor, RF リウマトイド因子（rheumatoid factor, RF）rheumatoid factor, RF（リウマトイド因子）陽性	血清学的所見serologic finding血清学的所見（serologic finding）serologic finding（血清学的所見）
7. X線変化	骨びらん・骨萎縮bone atrophy / osteopenia 骨萎縮（bone atrophy / osteopenia）bone atrophy / osteopenia（骨萎縮）など

💡 旧基準は結節や骨びらんなど進行してから現れる所見を含むため、早期例を拾いにくかった。これが2010年基準への改訂理由である¹。

侵される臓器

部位	病変
関節	手指の小関節 small joint小関節（small joint） small joint（小関節）、膝、足関節ankle joint足関節（ankle joint）ankle joint（足関節）、手関節、頸椎cervical vertebra頸椎（cervical vertebra）cervical vertebra（頸椎）
皮膚	リウマトイド結節rheumatoid nodulesリウマトイド結節（rheumatoid nodules）rheumatoid nodules（リウマトイド結節）
神経	手根管症候群carpal tunnel syndrome 手根管症候群（carpal tunnel syndrome）carpal tunnel syndrome（手根管症候群）などの絞扼性神経障害
肺	肺線維症pulmonary fibrosis肺線維症（pulmonary fibrosis）pulmonary fibrosis（肺線維症）・肺臓炎pneumonitis 肺臓炎（pneumonitis）pneumonitis（肺臓炎）（間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患））
血管	動脈硬化（慢性炎症が心血管リスクを上げる）
骨	骨粗鬆症
眼	乾性角結膜炎keratoconjunctivitis sicca乾性角結膜炎（keratoconjunctivitis sicca）keratoconjunctivitis sicca（乾性角結膜炎）、上強膜炎episcleritis上強膜炎（episcleritis）episcleritis（上強膜炎）・強膜炎などの眼病変 ocular lesion眼病変（ocular lesion） ocular lesion（眼病変）

⚠️ 頸椎病変cervical spine lesion 頸椎病変（cervical spine lesion）cervical spine lesion（頸椎病変）は全身麻酔の挿管時などに問題になる。肺病変はMTXの薬剤性肺障害 drug-induced lung injury 薬剤性肺障害（drug-induced lung injury） drug-induced lung injury（薬剤性肺障害）と見分ける必要がある。

診断の手順

病歴と身体診察 physical examination身体診察（physical examination） physical examination（身体診察）：腫脹・圧痛関節の分布、朝のこわばりmorning stiffness朝のこわばり（morning stiffness）morning stiffness（朝のこわばり）
検査：一般検査と炎症・免疫学的マーカー
画像：X線、関節超音波、必要なら手・手関節のMRIMRI（magnetic resonance imaging）
その他：微生物学的検査、内科・眼科・歯科などへの相談

検査	目的
CRP、赤沈erythrocyte sedimentation rate, ESR赤沈（erythrocyte sedimentation rate, ESR）erythrocyte sedimentation rate, ESR（赤沈）	炎症の程度＝疾患活動性の指標
リウマトイド因子rheumatoid factor, RFリウマトイド因子（rheumatoid factor, RF）rheumatoid factor, RF（リウマトイド因子）	分類基準の血清学項目
抗CCP抗体anti-cyclic citrullinated peptide antibody抗CCP抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibody）anti-cyclic citrullinated peptide antibody（抗CCP抗体）・ACPAACPA（anti-citrullinated protein antibody）	特異度が高く、高力価は予後不良因子
抗核抗体antinuclear antibody, ANA抗核抗体（antinuclear antibody, ANA）antinuclear antibody, ANA（抗核抗体）	他の膠原病 connective tissue disease (collagen vascular disease) 膠原病（connective tissue disease (collagen vascular disease)） connective tissue disease (collagen vascular disease)（膠原病）との鑑別
HLA-B27	脊椎関節炎spondyloarthritis, SpA 脊椎関節炎（spondyloarthritis, SpA）spondyloarthritis, SpA（脊椎関節炎）（強直性脊椎炎ankylosing spondylitis 強直性脊椎炎（ankylosing spondylitis）ankylosing spondylitis（強直性脊椎炎）など）との鑑別。関節リウマチ自体の遺伝的素因 genetic predisposition 遺伝的素因（genetic predisposition） genetic predisposition（遺伝的素因）ではない

💡 微生物学的検査や歯科・眼科への相談は、免疫抑制治療を始める前に感染巣locus of infection 感染巣（locus of infection）locus of infection（感染巣）（結核・肝炎・歯性感染odontogenic infection 歯性感染（odontogenic infection）odontogenic infection（歯性感染）など）を洗い出す意味も持つ。

2010年ACR/EULAR分類基準

少なくとも1関節に滑膜炎 synovitis 滑膜炎（synovitis） synovitis（滑膜炎）が確認され、他の疾患で説明できないことが前提である。4領域の合計10点のうち6点以上で関節リウマチと分類する¹（ACR/EULAR分類基準ACR/EULAR classification criteriaACR/EULAR分類基準（ACR/EULAR classification criteria）ACR/EULAR classification criteria（ACR/EULAR分類基準））。

領域	条件	点数
A. 罹患関節	大関節large joint 大関節（large joint）large joint（大関節） 1か所	0
	大関節large joint 大関節（large joint）large joint（大関節） 2〜10か所	1
	小関節small joint 小関節（small joint）small joint（小関節） 1〜3か所（大関節large joint 大関節（large joint）large joint（大関節）の有無は問わない）	2
	小関節small joint 小関節（small joint）small joint（小関節） 4〜10か所（大関節large joint 大関節（large joint）large joint（大関節）の有無は問わない）	3
	10か所を超える（小関節small joint 小関節（small joint）small joint（小関節）を1か所以上含む）	5
B. 血清学	リウマトイド因子rheumatoid factor, RFリウマトイド因子（rheumatoid factor, RF）rheumatoid factor, RF（リウマトイド因子）・ACPAともに陰性	0
	いずれかが低力価陽性 low-positive titer低力価陽性（low-positive titer） low-positive titer（低力価陽性）	2
	いずれかが高力価陽性 high-positive titer高力価陽性（high-positive titer） high-positive titer（高力価陽性）	3
C. 急性期反応Acute phase reaction, APR急性期反応（Acute phase reaction, APR）Acute phase reaction, APR（急性期反応）	CRPCRP（C-reactive protein）・赤沈erythrocyte sedimentation rate, ESR 赤沈（erythrocyte sedimentation rate, ESR）erythrocyte sedimentation rate, ESR（赤沈）ともに正常	0
	CRPまたは赤沈 erythrocyte sedimentation rate, ESR 赤沈（erythrocyte sedimentation rate, ESR） erythrocyte sedimentation rate, ESR（赤沈）が上昇	1
D. 症状の持続期間	6週未満	0
	6週以上	1

低力価low-potency 低力価（low-potency）low-potency（低力価）は基準値上限の3倍以下、高力価は3倍を超えるものをいう。大関節large joint 大関節（large joint）large joint（大関節）は肩・肘・股・膝・足関節ankle joint足関節（ankle joint）ankle joint（足関節）、小関節small joint 小関節（small joint）small joint（小関節）は中手指節関節 metacarpophalangeal joint中手指節関節（metacarpophalangeal joint） metacarpophalangeal joint（中手指節関節）・近位指節間関節proximal interphalangeal joint近位指節間関節（proximal interphalangeal joint）proximal interphalangeal joint（近位指節間関節）・第2〜5中足趾節関節 metatarsophalangeal joint中足趾節関節（metatarsophalangeal joint） metatarsophalangeal joint（中足趾節関節）・母指指節間関節 interphalangeal joint指節間関節（interphalangeal joint） interphalangeal joint（指節間関節）・手関節である。

疾患活動性の評価：DAS28

DAS28は28関節の圧痛関節数 tender joint count 圧痛関節数（tender joint count） tender joint count（圧痛関節数）と腫脹関節数 swollen joint count腫脹関節数（swollen joint count） swollen joint count（腫脹関節数）、炎症マーカーinflammatory marker 炎症マーカー（inflammatory marker）inflammatory marker（炎症マーカー）（赤沈erythrocyte sedimentation rate, ESR 赤沈（erythrocyte sedimentation rate, ESR）erythrocyte sedimentation rate, ESR（赤沈）またはCRP）、患者による全般的健康評価を組み合わせた指標である。

構成要素	内容
圧痛関節数tender joint count圧痛関節数（tender joint count）tender joint count（圧痛関節数）・腫脹関節数swollen joint count腫脹関節数（swollen joint count）swollen joint count（腫脹関節数）	両側の肩・肘・手関節・中手指節関節metacarpophalangeal joint 中手指節関節（metacarpophalangeal joint）metacarpophalangeal joint（中手指節関節） 5本・近位指節間関節proximal interphalangeal joint 近位指節間関節（proximal interphalangeal joint）proximal interphalangeal joint（近位指節間関節） 5本・膝の計28関節を、人体図の上で別々に数える
炎症マーカーinflammatory marker炎症マーカー（inflammatory marker）inflammatory marker（炎症マーカー）	赤沈erythrocyte sedimentation rate, ESR 赤沈（erythrocyte sedimentation rate, ESR）erythrocyte sedimentation rate, ESR（赤沈）の値（単位 mm/時）で計算する赤沈 erythrocyte sedimentation rate, ESR 赤沈（erythrocyte sedimentation rate, ESR） erythrocyte sedimentation rate, ESR（赤沈）版と、CRPの値（単位 mg/L）で計算するCRP版がある
患者の全般的健康評価	0 mm（最良）〜100 mm（最悪）の視覚的評価尺度

赤沈erythrocyte sedimentation rate, ESR 赤沈（erythrocyte sedimentation rate, ESR）erythrocyte sedimentation rate, ESR（赤沈）版の式は、0.56×√圧痛関節数 tender joint count 圧痛関節数（tender joint count） tender joint count（圧痛関節数）＋0.28×√腫脹関節数 swollen joint count 腫脹関節数（swollen joint count） swollen joint count（腫脹関節数）＋0.70×ln（赤沈erythrocyte sedimentation rate, ESR赤沈（erythrocyte sedimentation rate, ESR）erythrocyte sedimentation rate, ESR（赤沈））＋0.014×全般的健康評価である。CRP版は同じ関節項目に0.36×ln（CRP＋1）と定数0.96を用い、赤沈erythrocyte sedimentation rate, ESR 赤沈（erythrocyte sedimentation rate, ESR）erythrocyte sedimentation rate, ESR（赤沈）版より低めの値になりやすい。

DAS28DAS28（Disease Activity Score in 28 joints）	判定
2.6未満	寛解
2.6以上3.2以下	低疾患活動性
3.2超5.1以下	中等度疾患活動性
5.1超	高疾患活動性

⚠️ DAS28は足の関節を数えないので、足に滑膜炎 synovitis 滑膜炎（synovitis） synovitis（滑膜炎）が残っていても「寛解」と出ることがある。寛解の判定を厳密にするときは、腫脹・圧痛関節がほぼ無いことまで求める ACR/EULARの寛解基準（ブール型寛解基準やSDAI）を併用する。

治療戦略：早期・積極的に、目標を決めて治療する

ピラミッド方式から治療目標達成戦略へ

	以前のピラミッド方式	現在の方針
順序	まずNSAIDsによる対症療法、効かなくなってから原因療法 Causal原因療法（Causal） Causal（原因療法）	診断したらすぐDMARDを開始
強さ	弱い薬から少しずつ	十分な用量と標的分子薬を早期から
目標	症状の緩和	6か月以内に寛解（DAS28 2.6未満）、少なくとも低疾患活動性

活動期active phase 活動期（active phase）active phase（活動期）は1〜3か月ごとに受診し、赤沈erythrocyte sedimentation rate, ESR赤沈（erythrocyte sedimentation rate, ESR）erythrocyte sedimentation rate, ESR（赤沈）・CRPなどで評価する。
治療開始3か月で明らかな改善（少なくとも30〜50%）が無い、または6か月で目標に届かなければ、治療を変更する。

現行のEULAR 2025年版もこの枠組みを維持し、MTXを理想的には短期間のグルココルチコイドと併用して始め、3〜6か月で反応が不十分なら次の段階へ進むとしている²。

DMARDの分類

大分類	小分類	略称	代表薬
合成DMARD	従来型conventional 従来型（conventional）conventional（従来型）合成DMARD	csDMARDcsDMARD（conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drug）	メトトレキサート（最優先）、レフルノミドleflunomideレフルノミド（leflunomide）leflunomide（レフルノミド）、スルファサラジンsulfasalazineスルファサラジン（sulfasalazine）sulfasalazine（スルファサラジン）、ヒドロキシクロロキンhydroxychloroquine, HCQヒドロキシクロロキン（hydroxychloroquine, HCQ）hydroxychloroquine, HCQ（ヒドロキシクロロキン）
	分子標的型合成DMARD	tsDMARDtsDMARD（targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drug）	JAK阻害薬：トファシチニブtofacitinibトファシチニブ（tofacitinib）tofacitinib（トファシチニブ）、バリシチニブbaricitinibバリシチニブ（baricitinib）baricitinib（バリシチニブ）、ウパダシチニブupadacitinibウパダシチニブ（upadacitinib）upadacitinib（ウパダシチニブ）、フィルゴチニブ
生物学的DMARD	先行バイオ医薬品	boDMARD	TNF阻害薬、アバタセプトabataceptアバタセプト（abatacept）abatacept（アバタセプト）、リツキシマブ、トシリズマブtocilizumabトシリズマブ（tocilizumab）tocilizumab（トシリズマブ）、サリルマブsarilumabサリルマブ（sarilumab）sarilumab（サリルマブ）
	バイオシミラーbiosimilarバイオシミラー（biosimilar）biosimilar（バイオシミラー）	bsDMARD	先行品と同等性が確認された後続品

薬物療法の段階

1. 対症療法：NSAIDs

痛みとこわばりを和らげるが、関節破壊joint destruction 関節破壊（joint destruction）joint destruction（関節破壊）の進行は止めない。
非選択的NSAIDsかCOX-2COX-2（cyclooxygenase-2）選択的阻害薬（セレコキシブcelecoxibセレコキシブ（celecoxib）celecoxib（セレコキシブ）など）を、効果と副作用（消化管・腎・心血管）で選ぶ。
最短期間・最小用量で使い、胃粘膜gastric mucosa 胃粘膜（gastric mucosa）gastric mucosa（胃粘膜）保護のためプロトンポンプ阻害薬 proton pump inhibitor, PPI プロトンポンプ阻害薬（proton pump inhibitor, PPI） proton pump inhibitor, PPI（プロトンポンプ阻害薬）を併用する。

⚠️ NSAIDsはMTXの腎排泄 renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)） renal excretion (renal elimination)（腎排泄）を減らしうる。併用中は腎機能と血球数に注意する。

2. 橋渡し療法：グルココルチコイド

NSAIDsで症状を抑えきれないとき、DMARDの効果が出るまでの間をグルココルチコイドでつなぐ。

投与法	適する状況	薬剤と用量
関節内・関節周囲注射	1関節の炎症	トリアムシノロンtriamcinoloneトリアムシノロン（triamcinolone）triamcinolone（トリアムシノロン）を数回まで
短期間の全身投与	多関節の炎症	プレドニゾロンprednisoloneプレドニゾロン（prednisolone）prednisolone（プレドニゾロン）15〜30 mg経口、またはメチルプレドニゾロンmethylprednisoloneメチルプレドニゾロン（methylprednisolone）methylprednisolone（メチルプレドニゾロン）16〜32 mg経口。症状が軽くなれば減量
継続的な全身投与	どうしても中止できない場合	少量（メチルプレドニゾロンmethylprednisolone メチルプレドニゾロン（methylprednisolone）methylprednisolone（メチルプレドニゾロン） 5〜7 mg程度）を最小有効量 effective dose 有効量（effective dose） effective dose（有効量）で
高用量の筋注・静注	重症例	高用量を短期間

💡 朝に1回投与するのは、内因性コルチゾールの日内リズム diurnal rhythm 日内リズム（diurnal rhythm） diurnal rhythm（日内リズム）（朝が頂点）に合わせるためである。夜の投与より視床下部-下垂体-副腎系 hypothalamic-pituitary-adrenal axis 視床下部-下垂体-副腎系（hypothalamic-pituitary-adrenal axis） hypothalamic-pituitary-adrenal axis（視床下部-下垂体-副腎系）の抑制が少ない。

⚠️ ステロイドは骨粗鬆症・感染・糖尿病・心血管リスクを増やす。現行の推奨でもグルココルチコイドは短期間の併用が原則で、できるだけ早く減量・中止を目指す²。

3. csDMARD：診断後すぐ（できれば3か月以内）に始める

薬剤	位置づけ	用法と要点
メトトレキサート	第一選択	週1回経口。少量で始めて数週かけて増量し、25〜30 mg/週まで上げる方式がある（上限用量は国により異なる）。葉酸を併用（例：3〜6 mgを週2回、MTX服用の翌日以降に）
スルファサラジンsulfasalazineスルファサラジン（sulfasalazine）sulfasalazine（スルファサラジン）	ごく軽症例で最初に使うことがまれにある。MTXが無効・不耐のときの代替	消化器症状・皮疹・血球減少に注意
レフルノミドleflunomideレフルノミド（leflunomide）leflunomide（レフルノミド）	MTXが無効・不耐のとき	開始時100 mg/日を3日間（負荷投与）、以後20 mg/日。寛解すれば10 mg/日へ減量可
クロロキンchloroquineクロロキン（chloroquine）chloroquine（クロロキン）、ヒドロキシクロロキンhydroxychloroquine, HCQヒドロキシクロロキン（hydroxychloroquine, HCQ）hydroxychloroquine, HCQ（ヒドロキシクロロキン）	三次tertiary 三次（tertiary）tertiary（三次）選択	網膜症retinopathy 網膜症（retinopathy）retinopathy（網膜症）のため定期的な眼科検査
アザチオプリンazathioprineアザチオプリン（azathioprine）azathioprine（アザチオプリン）	重症・治療抵抗例、血管炎などの関節外病変 extra-articular manifestation関節外病変（extra-articular manifestation） extra-articular manifestation（関節外病変）	骨髄抑制
シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）	腎アミロイドーシスamyloidosisアミロイドーシス（amyloidosis）amyloidosis（アミロイドーシス）など限られた状況	骨髄抑制・出血性膀胱炎hemorrhagic cystitis出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis）hemorrhagic cystitis（出血性膀胱炎）

単剤で効果不十分ならMTXとの併用を試みてもよいが、csDMARDどうしの併用がMTX単剤を上回るとは限らない。

⭐ MTXは「週1回」の薬である。 毎日服用する誤りは骨髄抑制・口内炎Stomatitis口内炎（Stomatitis）Stomatitis（口内炎）・肝障害を起こし、死亡例もある。過量時の解毒には活性型葉酸 reduced (active) folate 活性型葉酸（reduced (active) folate） reduced (active) folate（活性型葉酸）のロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）を用いる。日常の副作用予防に使う葉酸と役割を混同しない。

💡 葉酸をMTXの翌日以降にずらすのは、MTXの抗炎症作用を損なわずに、葉酸欠乏による副作用（口内炎Stomatitis口内炎（Stomatitis）Stomatitis（口内炎）・肝障害・大球性貧血macrocytic anemia大球性貧血（macrocytic anemia）macrocytic anemia（大球性貧血））だけを減らすためである。

MTXで監視するもの	理由
血球数	骨髄抑制
肝酵素liver enzymes肝酵素（liver enzymes）liver enzymes（肝酵素）	肝障害・肝線維化liver fibrosis 肝線維化（liver fibrosis）liver fibrosis（肝線維化）（飲酒で増悪）
腎機能	腎排泄renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄）性。腎機能低下で血中濃度が上がる
呼吸器症状（乾性咳・呼吸困難）	間質性肺炎interstitial pneumonia間質性肺炎（interstitial pneumonia）interstitial pneumonia（間質性肺炎）
妊娠の予定	催奇形性のため、妊娠前に中止する

💡 レフルノミドleflunomide レフルノミド（leflunomide）leflunomide（レフルノミド）は腸肝循環 Enterohepatic circulation 腸肝循環（Enterohepatic circulation） Enterohepatic circulation（腸肝循環）のため半減期が非常に長く、中止後も長く体内に残る。妊娠を希望するときや重い副作用が出たときは、コレスチラミンcholestyramineコレスチラミン（cholestyramine）cholestyramine（コレスチラミン）で排出を早める。

4. bDMARDとJAK阻害薬

従来の段階的方式では、MTX・レフルノミドleflunomideレフルノミド（leflunomide）leflunomide（レフルノミド）・その併用で3か月治療しても効果が無いときに生物学的製剤へ進む。

分類	薬剤	作用機序と用法の要点
TNF阻害薬（旧プロトコールの第一群）	エタネルセプトetanerceptエタネルセプト（etanercept）etanercept（エタネルセプト）	可溶性TNF受容体とFcの融合タンパク
	インフリキシマブinfliximabインフリキシマブ（infliximab）infliximab（インフリキシマブ）	キメラchimeric キメラ（chimeric）chimeric（キメラ）型抗TNF-α抗体の点滴静注 intravenous drip infusion点滴静注（intravenous drip infusion） intravenous drip infusion（点滴静注）。MTX併用が必須
	アダリムマブadalimumabアダリムマブ（adalimumab）adalimumab（アダリムマブ）	ヒト型抗TNF-α抗体の皮下注
TNF阻害薬（旧プロトコールの第二群）	ゴリムマブ	ヒト型抗TNF-α抗体。MTX併用が必須
	セルトリズマブペゴル	PEG化PEGylation PEG化（PEGylation）PEGylation（PEG化）したFab断片 Fab fragmentFab断片（Fab fragment） Fab fragment（Fab断片）。Fc部分Fc region Fc部分（Fc region）Fc region（Fc部分）を持たない
抗CD20抗体anti-CD20 antibody抗CD20抗体（anti-CD20 antibody）anti-CD20 antibody（抗CD20抗体）	リツキシマブ	CD20陽性B細胞を除去。1000 mgを2週間隔で2回点滴 intravenous drip infusion (IV infusion)点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)） intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴）。投与前にプレドニゾロン prednisolone プレドニゾロン（prednisolone） prednisolone（プレドニゾロン） 100 mg・抗ヒスタミン薬・パラセタモールparacetamolパラセタモール（paracetamol）paracetamol（パラセタモール）で投与時反応を予防する（米国添付文書の前投薬 premedication 前投薬（premedication） premedication（前投薬）はメチルプレドニゾロン methylprednisolone メチルプレドニゾロン（methylprednisolone） methylprednisolone（メチルプレドニゾロン） 100 mg静注）
T細胞共刺激 costimulation 共刺激（costimulation） costimulation（共刺激）阻害薬	アバタセプトabataceptアバタセプト（abatacept）abatacept（アバタセプト）	抗原提示細胞antigen-presenting cell (APC) 抗原提示細胞（antigen-presenting cell (APC)）antigen-presenting cell (APC)（抗原提示細胞）のCD80/86に結合し、T細胞のCD28を介した活性化を妨げる
IL-6受容体阻害薬IL-6 receptor inhibitorIL-6受容体阻害薬（IL-6 receptor inhibitor）IL-6 receptor inhibitor（IL-6受容体阻害薬）	トシリズマブtocilizumabトシリズマブ（tocilizumab）tocilizumab（トシリズマブ）、サリルマブsarilumabサリルマブ（sarilumab）sarilumab（サリルマブ）	IL-6受容体IL-6 receptor, IL-6R IL-6受容体（IL-6 receptor, IL-6R）IL-6 receptor, IL-6R（IL-6受容体）を遮断
JAK阻害薬（合成）	トファシチニブtofacitinibトファシチニブ（tofacitinib）tofacitinib（トファシチニブ）、バリシチニブbaricitinibバリシチニブ（baricitinib）baricitinib（バリシチニブ）、ウパダシチニブupadacitinibウパダシチニブ（upadacitinib）upadacitinib（ウパダシチニブ）、フィルゴチニブ	サイトカイン受容体cytokine receptor サイトカイン受容体（cytokine receptor）cytokine receptor（サイトカイン受容体）の細胞内シグナルを阻害する経口薬 oral drugs経口薬（oral drugs） oral drugs（経口薬）

⚠️ 関節炎の「追加の薬」としてしばしば並べられるウステキヌマブustekinumabウステキヌマブ（ustekinumab）ustekinumab（ウステキヌマブ）（IL-12/23）とセクキヌマブsecukinumabセクキヌマブ（secukinumab）secukinumab（セクキヌマブ）（IL-17A）は、関節リウマチの薬ではない。乾癬・乾癬性関節炎psoriatic arthritis, PsA乾癬性関節炎（psoriatic arthritis, PsA）psoriatic arthritis, PsA（乾癬性関節炎）・脊椎関節炎spondyloarthritis, SpA 脊椎関節炎（spondyloarthritis, SpA）spondyloarthritis, SpA（脊椎関節炎）で使う薬で、現行EULAR推奨の関節リウマチ用bDMARDbDMARD（biologic disease-modifying antirheumatic drug）にも含まれない²。

⚠️ JAK阻害薬の安全性。 心血管危険因子cardiovascular risk factor 心血管危険因子（cardiovascular risk factor）cardiovascular risk factor（心血管危険因子）をもつ関節リウマチ患者でトファシチニブ tofacitinib トファシチニブ（tofacitinib） tofacitinib（トファシチニブ）とTNF阻害薬を比べた大規模試験 large trials 大規模試験（large trials） large trials（大規模試験）で、重篤な心血管イベント・がん・血栓・死亡の増加が示され、米国では同クラス全体に警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告）が付いた³。このため現行推奨では、JAK阻害薬はこれらのリスクを十分に検討したうえで考慮する位置づけである²。

生物学的製剤・JAK阻害薬を始める前の確認

確認項目	理由
潜在性latent潜在性（latent）latent（潜在性）結核（IGRAIGRA（interferon-gamma release assay）・胸部X線）	TNF阻害薬などで再燃 relapse 再燃（relapse） relapse（再燃）する
B型・C型肝炎	再活性化
活動性感染active infection 活動性感染（active infection）active infection（活動性感染）症・手術予定	感染リスクの上昇
生ワクチン	投与中は禁忌。必要なワクチンは開始前に
心不全	TNF阻害薬は重い心不全（NYHA III/IV度）で禁忌

EULAR 2016年版アルゴリズム（3段階）

EULAR 2016年版の治療アルゴリズムは、3つの段階を上から下へたどる。現行版で変わった点はこの後の表にまとめる。

flowchart TD
  A["関節リウマチの臨床診断"] --> B{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methotrexate'>MTX</span>の禁忌は?"}
  B -->|"なし"| C["第1段階：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methotrexate'>MTX</span>開始<br>＋短期間のグルココルチコイド"]
  B -->|"あり"| D["第1段階：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='leflunomide'>レフルノミド</span>または<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='sulfasalazine'>スルファサラジン</span>開始<br>＋短期間のグルココルチコイド"]
  C --> E{"3か月で改善し<br>6か月で目標達成?"}
  D --> E
  E -->|"はい"| F["継続<br>持続的寛解なら減量"]
  E -->|"いいえ"| G["第2段階：効果不十分または毒性"]
  G --> H{"予後不良因子は?<br>RF・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anti-citrullinated protein antibody'>ACPA</span>高値、高疾患活動性<br>早期の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='joint destruction'>関節破壊</span>、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drug'>csDMARD</span> 2剤以上無効"}
  H -->|"あり"| I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='biologic disease-modifying antirheumatic drug'>bDMARD</span>を追加<br>（当時の標準）<br>または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Janus kinase'>JAK</span>阻害薬"]
  H -->|"なし"| J["別の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drug'>csDMARD</span>へ変更・追加<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='leflunomide'>レフルノミド</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sulfasalazine'>スルファサラジン</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='methotrexate'>MTX</span>単剤または併用<br>（できればステロイド併用）"]
  J --> K{"3か月で改善し<br>6か月で目標達成?"}
  K -->|"はい"| F2["継続<br>持続的寛解なら減量・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dosing interval'>投与間隔</span>延長"]
  K -->|"いいえ"| I
  I --> L{"3か月で改善し<br>6か月で目標達成?"}
  L -->|"はい"| F2
  L -->|"いいえ"| M["第3段階：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='biologic disease-modifying antirheumatic drug'>bDMARD</span>を変更<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='abatacept'>アバタセプト</span>・IL-6阻害薬・リツキシマブ<br>2剤目の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumour necrosis factor'>TNF</span>阻害薬、または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Janus kinase'>JAK</span>阻害薬"]
  M --> N{"3か月で改善し<br>6か月で目標達成?"}
  N -->|"はい"| F2
  N -->|"いいえ"| M

2016年版と現行（2025年版）の違い

論点	2016年版（旧）	2025年版（現行）
初期治療	MTX＋短期間ステロイド（MTXが禁忌ならレフルノミド leflunomide レフルノミド（leflunomide） leflunomide（レフルノミド）かスルファサラジン sulfasalazineスルファサラジン（sulfasalazine） sulfasalazine（スルファサラジン））	同じ枠組み。MTXを理想的には短期間のグルココルチコイドと併用
csDMARD無効時	予後不良因子があればbDMARDかJAK阻害薬、なければ別のcsDMARD	3〜6か月で反応不十分ならbDMARDを追加する（要約された推奨には予後不良因子による振り分けが示されていない）
JAK阻害薬	bDMARDと並ぶ選択肢	心血管イベント・悪性腫瘍・血栓塞栓症のリスクを十分検討したうえで考慮
最初のb/tsDMARDが無効	別の作用機序のbDMARD、2剤目のTNF阻害薬、JAK阻害薬	同クラス・別クラスを問わず別のbDMARD、またはリスクを考慮してJAK阻害薬
持続的寛解	減量・投与間隔dosing interval 投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔）の延長	減量してよいが、中止すると再燃 relapse 再燃（relapse） relapse（再燃）しやすく慎重に

出典：EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biologic disease-modifying antirheumatic drugs: 2025 update²

💡 「インフリキシマブinfliximabインフリキシマブ（infliximab）infliximab（インフリキシマブ）・アダリムマブadalimumabアダリムマブ（adalimumab）adalimumab（アダリムマブ）・エタネルセプトetanercept エタネルセプト（etanercept）etanercept（エタネルセプト）が第一群、ゴリムマブ・セルトリズマブが第二群」という順位づけは、当時の地域プロトコールによるものである。現行推奨はTNF阻害薬5剤を同列に扱い、薬剤費も選択の要素に入れている²。

まとめ

関節リウマチは「初期誘因 → 滑膜炎synovitis滑膜炎（synovitis）synovitis（滑膜炎） → 軟骨・骨破壊bone erosion骨破壊（bone erosion）bone erosion（骨破壊）」と進み、破壊は戻らないので、滑膜炎synovitis 滑膜炎（synovitis）synovitis（滑膜炎）の段階で抑える。
分類は2010年ACR/EULAR基準（4領域・10点満点で6点以上）。1987年基準は旧基準で、進行期progressive stage 進行期（progressive stage）progressive stage（進行期）の所見を含むため早期例に弱い。
活動性はDAS28で評価する。2.6未満が寛解、3.2以下が低、5.1以下が中等度、5.1超が高疾患活動性。
治療目標達成戦略treat-to-target strategy 治療目標達成戦略（treat-to-target strategy）treat-to-target strategy（治療目標達成戦略）：活動期 active phase 活動期（active phase） active phase（活動期）は1〜3か月ごとに評価し、3か月で改善なし・6か月で目標未達なら治療を変える。
NSAIDsは対症療法のみ（最小用量・最短期間、PPIPPI（proton pump inhibitor）で胃を保護）。ステロイドはDMARDが効くまでの短期間の橋渡しとし、朝に投与する。
第一選択はMTXの週1回投与と葉酸の併用。無効・不耐ならレフルノミド leflunomide レフルノミド（leflunomide） leflunomide（レフルノミド）やスルファサラジン sulfasalazineスルファサラジン（sulfasalazine） sulfasalazine（スルファサラジン）。
不十分ならbDMARD（TNF阻害薬・アバタセプトabataceptアバタセプト（abatacept）abatacept（アバタセプト）・リツキシマブ・IL-6受容体阻害薬IL-6 receptor inhibitorIL-6受容体阻害薬（IL-6 receptor inhibitor）IL-6 receptor inhibitor（IL-6受容体阻害薬））を追加する。インフリキシマブinfliximab インフリキシマブ（infliximab）infliximab（インフリキシマブ）とゴリムマブはMTX併用が必須。JAK阻害薬は心血管・悪性腫瘍・血栓リスクthrombotic risk 血栓リスク（thrombotic risk）thrombotic risk（血栓リスク）を検討してから。
ウステキヌマブustekinumab ウステキヌマブ（ustekinumab）ustekinumab（ウステキヌマブ）とセクキヌマブ secukinumab セクキヌマブ（secukinumab） secukinumab（セクキヌマブ）は関節リウマチの薬ではない。
生物学的製剤の前に結核・肝炎・感染症・生ワクチン・重い心不全を確認する。
臨床面の詳細は関節リウマチの診断と治療を参照。

出典

1.2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative（Arthritis and Rheumatism・2010）抄録で、1987年ACR基準が早期例で感度不足と批判されたことを受けた新基準であり、少なくとも1関節の滑膜炎が確認され他の診断で説明できないことを前提に、罹患関節の数と部位（0〜5点）・血清学的異常（0〜3点）・急性期反応（0〜1点）・症状持続期間（2段階、0〜1点）の4領域を合計10点満点で採点し、6点以上を確定的関節リウマチと分類することを確認した。閲覧 2026-09-26
2.EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biologic disease-modifying antirheumatic drugs: 2025 update（European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR)・2026）抄録（Europe PMC、PMID 41826212）で、推奨が5つの基本原則と9項目に整理されたこと、初期治療はMTXを理想的には短期間のグルココルチコイドと併用し、3〜6か月で反応不十分ならbDMARDを追加し、JAK阻害薬はMACE・悪性腫瘍・血栓塞栓症などのリスクを十分に検討したうえで考慮すること、最初のbDMARD（またはJAK阻害薬）が無効なら別のbDMARD（同クラスでも別クラスでもよい）またはJAK阻害薬へ切り替えること、持続的寛解では減量してよいが中止は再燃につながりやすいことを確認した。対象薬として挙がるbDMARDはTNF阻害薬5剤・アバタセプト・リツキシマブ・トシリズマブ・サリルマブで、ウステキヌマブやセクキヌマブは含まれない。閲覧 2026-09-26
3.FDA requires warnings about increased risk of serious heart-related events, cancer, blood clots, and death for JAK inhibitors that treat certain chronic inflammatory conditions（U.S. Food and Drug Administration・2021）2021年9月1日の安全性情報で、関節リウマチ患者を対象にトファシチニブとTNF阻害薬を比較した大規模安全性試験の結果、心筋梗塞・脳卒中などの重篤な心血管イベント、がん、血栓、死亡の増加が示され、同クラスのバリシチニブ・ウパダシチニブにも警告の追加を求めたことを確認した。閲覧 2026-09-26