乾癬の薬物療法

🧠 全体像：乾癬は、IL-23とIL-17を軸にしたT細胞の炎症が角化細胞 keratinocyte 角化細胞（keratinocyte） keratinocyte（角化細胞） の増殖を異常に速める慢性皮膚疾患である。治療は重症度（PASI・BSA・DLQI）で階段 stairs; step (stepwise) 階段（stairs; step (stepwise)） stairs; step (stepwise)（階段） を選ぶ：軽症は外用薬（角質溶解薬keratolytic agent角質溶解薬（keratolytic agent）keratolytic agent（角質溶解薬）・ステロイド・ビタミンD3誘導体vitamin D3 analogueビタミンD3誘導体（vitamin D3 analogue）vitamin D3 analogue（ビタミンD3誘導体））と光線療法 phototherapy光線療法（phototherapy） phototherapy（光線療法）、中等症〜重症は全身療法 systemic therapy 全身療法（systemic therapy） systemic therapy（全身療法） （MTX・シクロスポリンciclosporinシクロスポリン（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリン）・アシトレチンacitretinアシトレチン（acitretin）acitretin（アシトレチン）・アプレミラストapremilastアプレミラスト（apremilast）apremilast（アプレミラスト））と生物学的製剤（TNF・IL-12/23・IL-23・IL-17阻害薬）へ進む。薬の選択は関節症 arthropathy 関節症（arthropathy） arthropathy（関節症） 状・炎症性腸疾患inflammatory bowel disease (IBD)炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease (IBD)）inflammatory bowel disease (IBD)（炎症性腸疾患）・心不全・妊娠希望などの併存状況で大きく変わる。

疾患の特徴

• 境界明瞭な紅斑に銀白色の鱗屑が付着した局面が、全身のどこにでも生じる。爪と関節も侵されうる（乾癬性関節炎psoriatic arthritis, PsA乾癬性関節炎（psoriatic arthritis, PsA）psoriatic arthritis, PsA（乾癬性関節炎））。
• 若年成人に多い。最も多い病型は尋常性乾癬 plaque psoriasis 尋常性乾癬（plaque psoriasis） plaque psoriasis（尋常性乾癬） （局面型乾癬plaque psoriasis局面型乾癬（plaque psoriasis）plaque psoriasis（局面型乾癬））で、頭皮・肘・仙骨部sacrum 仙骨部（sacrum）sacrum（仙骨部） に好発する。
• 他人にうつらず、病変部が感染を起こしているわけでもなく、悪性でもない。患者と周囲の誤解を解くことも治療の一部である。

病態：なぜ鱗屑が厚く積もるのか

flowchart TD
  A["誘因<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='genetic predisposition'>遺伝的素因</span>・ストレス・喫煙・薬剤・感染"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antigen-presenting cell (APC)'>抗原提示細胞</span>の活性化"]
  B --> C["IL-12 → Th1細胞<br>IL-23 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='Th17 cell'>Th17細胞</span>"]
  C --> D["TNF-α・IFN-γ・IL-17の産生"]
  D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='keratinocyte'>角化細胞</span>の過剰増殖<br>表皮の回転が約1か月から約4日へ"]
  E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='parakeratosis'>不全角化</span>・厚い鱗屑<br>紅斑を伴う局面"]
  D --> G["全身の炎症<br>関節炎・心血管疾患・代謝異常"]

💡 この連鎖の上流ほど、生物学的製剤の標的としても重要である。 IL-12とIL-23が共有するp40を抑えるのがウステキヌマブ ustekinumabウステキヌマブ（ustekinumab） ustekinumab（ウステキヌマブ）、IL-23だけ（p19）を抑えるのがグセルクマブ guselkumab グセルクマブ（guselkumab） guselkumab（グセルクマブ） など、実行役のIL-17を抑えるのがセクキヌマブ secukinumabセクキヌマブ（secukinumab） secukinumab（セクキヌマブ）・イキセキズマブixekizumabイキセキズマブ（ixekizumab）ixekizumab（イキセキズマブ）、TNF-αを抑えるのがTNF阻害薬である。ビタミンD3誘導体vitamin D3 analogue ビタミンD3誘導体（vitamin D3 analogue）vitamin D3 analogue（ビタミンD3誘導体） やレチノイド retinoid レチノイド（retinoid） retinoid（レチノイド） は、増えすぎた角化細胞 keratinocyte 角化細胞（keratinocyte） keratinocyte（角化細胞） の増殖と分化の側を正す。

生成模式図（実際の患者画像ではありません）。乾癬では表皮が厚くなり、核の残る鱗屑が表面に積もり、下の真皮に炎症細胞が集まる。

原因と誘因

💡 ASOを測るのは、溶連菌hemolytic streptococcus 溶連菌（hemolytic streptococcus）hemolytic streptococcus（溶連菌） による扁桃炎などが乾癬の悪化や発症の引き金になるためである。歯や副鼻腔の慢性感染 chronic infection 慢性感染（chronic infection） chronic infection（慢性感染） 巣も同じ理由で探す。これは免疫抑制薬 immunosuppressant 免疫抑制薬（immunosuppressant） immunosuppressant（免疫抑制薬） を始める前の感染巣 locus of infection感染巣（locus of infection） locus of infection（感染巣）・腫瘍の除外にもなる。

併存症

乾癬性関節炎psoriatic arthritis, PsA乾癬性関節炎（psoriatic arthritis, PsA）psoriatic arthritis, PsA（乾癬性関節炎）、心血管疾患、肥満、メタボリックシンドロームmetabolic syndromeメタボリックシンドローム（metabolic syndrome）metabolic syndrome（メタボリックシンドローム）（2型糖尿病）、精神疾患（うつ病、不安症）を伴いやすい。乾癬は皮膚だけの病気ではなく、全身性の炎症性疾患として扱う。併存症は薬の選び方にも直結する（後述）。

診断と重症度評価

診断は臨床像で行う。皮膚生検は臨床的に確定できない場合に限る。

PASIと重症度の分類

PASI（面積と、紅斑・浸潤・鱗屑の強さを4部位で採点する指数）、BSA、DLQIの採点法、現行の重症度分類 severity classification 重症度分類（severity classification） severity classification（重症度分類） （軽症／中等症〜重症／特に重症）、治療目標Goals 治療目標（Goals）Goals（治療目標） （導入期induction phase 導入期（induction phase）induction phase（導入期） の終わりにPASI 75、望ましくはPASI 90）は、乾癬に一本化した。薬の選択は重症度、格上げする所見（露出部・頭皮・陰部・爪の病変など）、併存症で決まり、面積だけで重症度を決めない。PASI x は治療前から少なくともx%改善したことを表す。

治療の流れ

flowchart TD
  A["乾癬の診断<br>PASI・BSA・DLQIで<span class='jp-term jp-term-diagram' title='severity grading'>重症度判定</span>"] --> B{"中等症〜重症?<br>または格上げ所見あり?"}
  B -->|"いいえ"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='topical therapy'>外用療法</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='keratolytic agent'>角質溶解薬</span>・ステロイド・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='calcipotriol'>カルシポトリオール</span>"]
  C --> D{"不十分?"}
  D -->|"はい"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phototherapy'>光線療法</span><br>311 nmの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='narrowband UVB'>ナローバンドUVB</span>またはPUVA"]
  B -->|"はい"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='systemic therapy'>全身療法</span><br>MTX・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ciclosporin'>シクロスポリン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acitretin'>アシトレチン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apremilast'>アプレミラスト</span>など"]
  E --> F
  F --> G{"効果不十分・不耐?<br>または特に重症?"}
  G -->|"はい"| H["生物学的製剤<br>TNF・IL-12/23・IL-23・IL-17阻害薬"]
  H --> I{"改善が不十分?"}
  I -->|"はい"| J["MTXを併用<br>または別の生物学的製剤へ変更"]

外用療法topical therapy 外用療法（topical therapy）topical therapy（外用療法） は全身療法 systemic therapy全身療法（systemic therapy） systemic therapy（全身療法）・生物学的製剤の時期にも併用できる。

外用療法

角質溶解

💡 角質を先に除くと、後から塗るステロイドやビタミンD3誘導体 vitamin D3 analogue ビタミンD3誘導体（vitamin D3 analogue） vitamin D3 analogue（ビタミンD3誘導体） が皮膚に浸透しやすくなる。 これがサリチル酸 salicylic acid サリチル酸（salicylic acid） salicylic acid（サリチル酸） とステロイドの配合剤の理由である。

⚠️ サリチル酸salicylic acid サリチル酸（salicylic acid）salicylic acid（サリチル酸） を広範囲・長期に使うと経皮吸収 percutaneous (transdermal) absorption 経皮吸収（percutaneous (transdermal) absorption） percutaneous (transdermal) absorption（経皮吸収） によるサリチル酸中毒 salicylate poisoning サリチル酸中毒（salicylate poisoning） salicylate poisoning（サリチル酸中毒） が起こりうる。小児では特に注意する。

外用ステロイド

基剤は部位で選ぶ：頭皮には液剤（ローション）、体幹・四肢にはクリーム cream クリーム（cream） cream（クリーム） や軟膏 ointment 軟膏（ointment） ointment（軟膏） を使う。

• サリチル酸salicylic acid サリチル酸（salicylic acid）salicylic acid（サリチル酸） との併用（配合剤）がある。
• 副作用は皮膚萎縮 skin atrophy 皮膚萎縮（skin atrophy） skin atrophy（皮膚萎縮） とステロイドざ瘡 acneざ瘡（acne） acne（ざ瘡）。長期連用では毛細血管拡張 telangiectasia毛細血管拡張（telangiectasia） telangiectasia（毛細血管拡張）・皮膚線条striae 皮膚線条（striae）striae（皮膚線条） も生じる。
• 強さの区分は国や分類体系で異なる（日本は5段階）。同じ成分でもどの群に入るかが体系によって違うことがある。

カルシポトリオール（活性型ビタミンD3誘導体）

• カルシポトリオールcalcipotriolカルシポトリオール（calcipotriol）calcipotriol（カルシポトリオール）はカルシトリオールcalcitriolカルシトリオール（calcitriol）calcitriol（カルシトリオール）（活性型ビタミンD3active vitamin D3活性型ビタミンD3（active vitamin D3）active vitamin D3（活性型ビタミンD3））の類似体である。
• 作用機序：T細胞などの核内ビタミンD受容体 vitamin D receptor (VDR) ビタミンD受容体（vitamin D receptor (VDR)） vitamin D receptor (VDR)（ビタミンD受容体） を活性化して免疫を調整する。角化細胞keratinocyte 角化細胞（keratinocyte）keratinocyte（角化細胞） の増殖を抑え分化を促す作用もある。
• 副作用：そう痒、皮膚の乾燥、刺激感、皮膚炎。
• 外用ステロイドtopical corticosteroid 外用ステロイド（topical corticosteroid）topical corticosteroid（外用ステロイド） との配合剤がある（刺激を和らげ、効果を高める）。

⚠️ 大量に塗ると吸収されて高カルシウム血症 hypercalcemia 高カルシウム血症（hypercalcemia） hypercalcemia（高カルシウム血症） を起こしうる。1週間あたりの使用量の上限を守る。

光線療法

• 作用機序：T細胞の活動に影響し、角化を抑える。
• 禁忌：皮膚腫瘍（皮膚がん）。

💡 PUVAは累積 cumulative 累積（cumulative） cumulative（累積） 照射量に応じて皮膚の有棘細胞がんが増えることも、ナローバンドUVBnarrowband UVB ナローバンドUVB（narrowband UVB）narrowband UVB（ナローバンドUVB） を優先する理由である。

外用カルシニューリン阻害薬

タクロリムスtacrolimusタクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス）とピメクロリムスpimecrolimusピメクロリムス（pimecrolimus）pimecrolimus（ピメクロリムス）の正式な適応はアトピー性皮膚炎atopic dermatitis, ADアトピー性皮膚炎（atopic dermatitis, AD）atopic dermatitis, AD（アトピー性皮膚炎）で、乾癬には適応外で外用される。T細胞の炎症性サイトカイン inflammatory cytokine 炎症性サイトカイン（inflammatory cytokine） inflammatory cytokine（炎症性サイトカイン） 合成を抑える。皮膚萎縮skin atrophy 皮膚萎縮（skin atrophy）skin atrophy（皮膚萎縮） を起こさないので、顔や間擦部 intertriginous (area) 間擦部（intertriginous (area)） intertriginous (area)（間擦部） など外用ステロイド topical corticosteroid 外用ステロイド（topical corticosteroid） topical corticosteroid（外用ステロイド） を長く使いにくい部位で役立つ。

全身療法（従来型と低分子薬）

アシトレチン

• 副作用：高コレステロール血症 hypercholesterolemia高コレステロール血症（hypercholesterolemia） hypercholesterolemia（高コレステロール血症）、肝酵素上昇elevated liver enzymes肝酵素上昇（elevated liver enzymes）elevated liver enzymes（肝酵素上昇）、口と眼の乾燥、脱毛、手掌・足底の落屑 desquamation落屑（desquamation） desquamation（落屑）、光線過敏photosensitivity光線過敏（photosensitivity）photosensitivity（光線過敏）。
• ⚠️ 強い催奇形性がある。 終末半減期terminal half-life 終末半減期（terminal half-life）terminal half-life（終末半減期） が1か月を超え、体内に長く残る。女性は治療中と終了後も長期間妊娠を避ける必要がある。避妊期間を「終了後2〜3年」とする記載もあるが、米国の添付文書は終了後少なくとも3年としており、こちらに従う。飲酒で半減期のさらに長いエトレチナート etretinate エトレチナート（etretinate） etretinate（エトレチナート） に変わりうるため、妊娠可能な女性は治療中と終了後2か月は飲酒しない¹。
• 男性はアシトレチン acitretin アシトレチン（acitretin） acitretin（アシトレチン） 服用中でも子どもをもつことができる。

メトトレキサート

⭐ 週1回投与であることを必ず確認する。 毎日服用する誤りによる過量投与 overdose 過量投与（overdose） overdose（過量投与） が起こる。

• 皮膚と関節の両方に効く。
• 用量は週15〜20 mgが目安。現行ガイドラインでは通常の開始・維持量maintenance dose 維持量（maintenance dose）maintenance dose（維持量） を週1回15 mgとし、不十分なら20 mgへ、25 mgまでの増量が役立つのは一部の患者に限るとする。15 mgを超える場合や過量服用の危険を避けたい場合は皮下注を優先する²。
• 葉酸を併用する。MTXの翌日に葉酸錠を1錠ずつ2回飲む方法のほか、現行ガイドラインはMTXの24時間後に葉酸5 mgを週1回としている²。

⚠️ 相互作用：NSAIDs・サリチル酸salicylic acidサリチル酸（salicylic acid）salicylic acid（サリチル酸）・スルホンアミドsulfonamideスルホンアミド（sulfonamide）sulfonamide（スルホンアミド）・ペニシリン・プロベネシドprobenecidプロベネシド（probenecid）probenecid（プロベネシド）・シクロスポリンciclosporin シクロスポリン（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリン） はMTXの腎排泄 renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)） renal excretion (renal elimination)（腎排泄） を減らす。ST合剤などは骨髄毒性 bone marrow toxicity 骨髄毒性（bone marrow toxicity） bone marrow toxicity（骨髄毒性） を強める²。

シクロスポリンA

• 関節と皮膚の両方に効く。
• 半年を超えて使うことは勧められず、主に橋渡し療法として使う。
• 副作用：高血圧、腎障害（血清クレアチニンserum creatinine 血清クレアチニン（serum creatinine）serum creatinine（血清クレアチニン） が基礎値から30%上昇したら減量）、免疫抑制。

💡 効果の発現が速いので、他の薬が効くまでの短期間に炎症を抑える役割に向く。一方で腎毒性と高血圧が用量と期間に比例するため、長期の維持には向かない。

アプレミラスト

• 経口薬oral drugs 経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬） で、乾癬性関節炎psoriatic arthritis, PsA 乾癬性関節炎（psoriatic arthritis, PsA）psoriatic arthritis, PsA（乾癬性関節炎） と重い乾癬に用いる。
• 副作用：下痢、嘔吐、体重減少、うつ病の悪化。

⚠️ うつ病や自殺念慮 suicidal ideation 自殺念慮（suicidal ideation） suicidal ideation（自殺念慮） の既往がある患者では、使用の可否を慎重に判断する。

生物学的製剤

最も効果が高いもの

グセルクマブguselkumab グセルクマブ（guselkumab）guselkumab（グセルクマブ） （IL-23阻害薬）とイキセキズマブ ixekizumabイキセキズマブ（ixekizumab） ixekizumab（イキセキズマブ）・セクキヌマブsecukinumab セクキヌマブ（secukinumab）secukinumab（セクキヌマブ） （IL-17阻害薬）は、PASI 90の達成率が最も高い群として知られてきた。現行ガイドラインが根拠とするCochraneネットワークメタ解析 network meta-analysis ネットワークメタ解析（network meta-analysis） network meta-analysis（ネットワークメタ解析） では、IL-17阻害薬のクラスがPASI 90達成率で他のすべての介入を上回り、生物学的製剤の各クラス IgA/D/E/G/M 各クラス（IgA/D/E/G/M） IgA/D/E/G/M（各クラス） は非生物学的な全身薬を上回った。個々の薬では、インフリキシマブinfliximabインフリキシマブ（infliximab）infliximab（インフリキシマブ）、ビメキズマブbimekizumabビメキズマブ（bimekizumab）bimekizumab（ビメキズマブ）、イキセキズマブixekizumabイキセキズマブ（ixekizumab）ixekizumab（イキセキズマブ）、リサンキズマブrisankizumab リサンキズマブ（risankizumab）risankizumab（リサンキズマブ） が上位 upper 上位（upper） upper（上位） に並ぶ²。

適応：いつ生物学的製剤を使うか

従来は「従来の全身療法 systemic therapy 全身療法（systemic therapy） systemic therapy（全身療法） が効果不十分または不耐のとき」に使う位置づけだったが、現行の欧州推奨は、全身療法systemic therapy 全身療法（systemic therapy）systemic therapy（全身療法） を初めて始める患者（とくに特に重症の乾癬）にも第一選択の生物学的製剤を提案する。日本の承認上の条件は欧州の区分と異なり、PASIの数値によらない。基準の比較、日本の条件、悪性腫瘍の既往の扱いは乾癬にまとめた。

⭐ 開始前に感染症と悪性腫瘍を除外する。

禁忌

副作用

💡 IL-17阻害薬で炎症性腸疾患 inflammatory bowel disease (IBD) 炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease (IBD)） inflammatory bowel disease (IBD)（炎症性腸疾患） が悪化するのは、腸ではIL-17が粘膜バリア mucosal barrier 粘膜バリア（mucosal barrier） mucosal barrier（粘膜バリア） を守る側にも働いているためである。 同じIL-23経路でも、上流のIL-23を抑える薬はクローン病 Crohn disease, CDクローン病（Crohn disease, CD） Crohn disease, CD（クローン病）・潰瘍性大腸炎ulcerative colitis, UC 潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis, UC）ulcerative colitis, UC（潰瘍性大腸炎） にも効く。

結核の検査間隔（旧方式と現行）

出典：³

効果不十分のとき・妊娠

• 改善が不十分なら、MTXを併用するか、別の生物学的製剤に変える。
• ウステキヌマブustekinumab ウステキヌマブ（ustekinumab）ustekinumab（ウステキヌマブ） は第3三半期 third trimester 第3三半期（third trimester） third trimester（第3三半期） を除けば妊娠中にも使えるとされてきた。IgG抗体は主に妊娠後期 third trimester 妊娠後期（third trimester） third trimester（妊娠後期） に胎盤を通過するため、妊娠中の生物学的製剤は時期と必要性を個別に判断する。妊娠16週以降に母親が生物学的製剤を使った場合、生後6か月までの乳児には生ワクチンを避ける³。

併用の原則

併存症に合わせた薬の選び方

まとめ

• 乾癬はIL-23/Th17軸の炎症で表皮の回転が約1か月から約4日に速まり、不全角化parakeratosis 不全角化（parakeratosis）parakeratosis（不全角化） を伴う鱗屑局面ができる。感染性でも悪性でもない。
• 誘因にはストレス・喫煙・β遮断薬・リチウムlithiumリチウム（lithium）lithium（リチウム）・抗マラリア薬antimalarial drug抗マラリア薬（antimalarial drug）antimalarial drug（抗マラリア薬）・潜在感染latent infection 潜在感染（latent infection）latent infection（潜在感染） 巣（溶連菌hemolytic streptococcus 溶連菌（hemolytic streptococcus）hemolytic streptococcus（溶連菌） など）がある。
• 重症度はPASI、BSA、DLQIで評価する。基準と目標は乾癬に一本化している。
• 外用：サリチル酸 salicylic acid サリチル酸（salicylic acid） salicylic acid（サリチル酸） で角質を除き、ステロイド（部位で基剤と強さを選ぶ）とカルシポトリオールcalcipotriolカルシポトリオール（calcipotriol）calcipotriol（カルシポトリオール）を使う。次にナローバンドUVB narrowband UVBナローバンドUVB（narrowband UVB） narrowband UVB（ナローバンドUVB）。
• 全身療法systemic therapy 全身療法（systemic therapy）systemic therapy（全身療法） ：MTX（週1回、葉酸併用、肝・血球・肺を監視）、シクロスポリンciclosporin シクロスポリン（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリン） （短期の橋渡し、腎と血圧）、アシトレチンacitretin アシトレチン（acitretin）acitretin（アシトレチン） （関節に効かない、強い催奇形性で終了後3年は妊娠を避ける）、アプレミラストapremilast アプレミラスト（apremilast）apremilast（アプレミラスト） （下痢・体重減少・うつ）。
• 生物学的製剤：TNF・IL-12/23・IL-23・IL-17阻害薬。PASI 90の達成率はIL-17・IL-23阻害薬が高い。現行では特に重症なら最初の全身療法 systemic therapy 全身療法（systemic therapy） systemic therapy（全身療法） として使うことも提案されている。
• TNF阻害薬は重い心不全、IL-17阻害薬は炎症性腸疾患 inflammatory bowel disease (IBD) 炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease (IBD)） inflammatory bowel disease (IBD)（炎症性腸疾患） とカンジダ症に注意。開始前にIGRAで潜在性結核 latent tuberculosis infection (LTBI) 潜在性結核（latent tuberculosis infection (LTBI)） latent tuberculosis infection (LTBI)（潜在性結核） を除外し、生ワクチンを避ける。
• 生物学的製剤どうしは併用しない。MTXとの併用、外用薬の併用はよい。