クロロキン

🧠 全体像：クロロキン chloroquine クロロキン（chloroquine） chloroquine（クロロキン） を理解する軸は「地理」である。マラリア原虫Plasmodium マラリア原虫（Plasmodium）Plasmodium（マラリア原虫） のクロロキン耐性 chloroquine resistance クロロキン耐性（chloroquine resistance） chloroquine resistance（クロロキン耐性） は世界の地域ごとに大きく異なり、この耐性分布そのものが治療薬選択のロジックを決める——耐性のない地域・菌種（P. vivax・P. ovale・P. malariae、一部地域のP. falciparum）にはいまも第一選択になりうるが、P. falciparumのクロロキン耐性 chloroquine resistance クロロキン耐性（chloroquine resistance） chloroquine resistance（クロロキン耐性） は世界的に広範に拡大しており、そこではACT（アルテメテルartemetherアルテメテル（artemether）artemether（アルテメテル）＋ルメファントリンlumefantrineルメファントリン（lumefantrine）lumefantrine（ルメファントリン））に主役を譲る。もう一つの顔は、マラリアとは無関係 unrelated 無関係（unrelated） unrelated（無関係） な自己免疫疾患の免疫調節薬という二面性で、この文脈では現在は同系統のヒドロキシクロロキン hydroxychloroquine, HCQ ヒドロキシクロロキン（hydroxychloroquine, HCQ） hydroxychloroquine, HCQ（ヒドロキシクロロキン） に置き換わっていることが多い。

薬効群の中での位置づけ

抗マラリア薬antimalarial drug 抗マラリア薬（antimalarial drug）antimalarial drug（抗マラリア薬） のうち、クロロキンchloroquine クロロキン（chloroquine）chloroquine（クロロキン） は最も古典的な血中型ヘム解毒阻害 inhibition of heme detoxification ヘム解毒阻害（inhibition of heme detoxification） inhibition of heme detoxification（ヘム解毒阻害） 薬である。

⭐ 「感受性マラリア(chloroquine-)susceptible malaria 感受性マラリア（(chloroquine-)susceptible malaria）(chloroquine-)susceptible malaria（感受性マラリア） にはクロロキン chloroquineクロロキン（chloroquine） chloroquine（クロロキン）、それ以外はACT」という地理依存の使い分けが、抗マラリア薬antimalarial drug 抗マラリア薬（antimalarial drug）antimalarial drug（抗マラリア薬） 選択の出発点になる。 P. falciparumのクロロキン耐性 chloroquine resistance クロロキン耐性（chloroquine resistance） chloroquine resistance（クロロキン耐性） は東南アジアで最初に確認されて以降、アフリカ・南米を含め世界的に拡大し、現在ではもはや第一選択にならない地域が大半を占める。一方、P. vivax・P. ovale・P. malariaeでは耐性がまだ限定的な地域が多く、クロロキンchloroquine クロロキン（chloroquine）chloroquine（クロロキン） が使われ続ける。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chloroquine'>クロロキン</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='weak bases'>弱塩基</span>として<br>寄生虫の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='digestive vacuole'>消化食胞</span>（酸性）に蓄積"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='food vacuole'>食胞</span>内で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='protonation'>プロトン化</span>され<br>膜を通過できず閉じ込められる（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ion trapping'>イオントラップ</span>）"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='heme polymerase'>ヘムポリメラーゼ</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='heme polymerization'>ヘム重合</span>）反応を阻害"]
    C --> D["ヘモグロビン消化で生じた<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='free heme'>遊離ヘム</span>（毒性）が重合されず蓄積"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxidative stress'>酸化ストレス</span>・膜障害で虫体死滅"]
    F["自己免疫疾患での作用"] --> G["リソソーム内pH上昇により<br>抗原提示・TLR7/9シグナルを抑制"]
    G --> H["自然免疫の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyperactivation'>過剰活性化</span>を鎮める"]

💡 「弱塩基weak bases 弱塩基（weak bases）weak bases（弱塩基） が酸性区画に閉じ込められる」というイオントラップ ion trapping イオントラップ（ion trapping） ion trapping（イオントラップ） の原理は、抗マラリアantimalarial 抗マラリア（antimalarial）antimalarial（抗マラリア） 作用と免疫調節作用 immunomodulatory effect 免疫調節作用（immunomodulatory effect） immunomodulatory effect（免疫調節作用） の両方に共通する土台。 マラリア原虫Plasmodium マラリア原虫（Plasmodium）Plasmodium（マラリア原虫） では食胞 food vacuole 食胞（food vacuole） food vacuole（食胞） という酸性小器官に蓄積してヘム重合 heme polymerization ヘム重合（heme polymerization） heme polymerization（ヘム重合） を止め、自己免疫疾患ではリソソーム・エンドソームendosome エンドソーム（endosome）endosome（エンドソーム） のpHを上げてTLR7/9を介した自然免疫シグナルを鈍らせる——標的は違うが「酸性区画に潜り込んでpHを乱す」という物理化学的な性質は共通している。

薬物動態

⭐ 半減期が極端に長いため、マラリア予防malaria prophylaxis マラリア予防（malaria prophylaxis）malaria prophylaxis（マラリア予防） では週1回投与で足り、網膜への蓄積も長期投与例で問題になる。 組織への強い親和性（特にメラニンを含む網膜色素上皮 retinal pigment epithelium網膜色素上皮（retinal pigment epithelium） retinal pigment epithelium（網膜色素上皮））が、有効性の持続と網膜症 retinopathy 網膜症（retinopathy） retinopathy（網膜症） リスクの両方を生む二面性の根拠になる。

適応

用法・用量

マラリア：米国の添付文書では、治療は成人で初回1 g（塩。塩基として600 mg）、6〜8時間後に500 mg、以後500 mgを1日1回2日間。予防（感受性地域）は500 mg（塩基300 mg）を週1回。小児は予防で塩基5 mg/kgを週1回、治療で塩基10 mg/kg に続き6・24・36時間後に5 mg/kg。腸管外アメーバ症extraintestinal amebiasis腸管外アメーバ症（extraintestinal amebiasis）extraintestinal amebiasis（腸管外アメーバ症）：成人で1 g（塩）を1日1回2日間、続けて500 mgを1日1回、少なくとも2〜3週間¹。自己免疫疾患：低用量を長期にわたり継続投与し、定期的な眼科フォローを組み込む。用量は製剤の塩・塩基の表記や国で異なり、体重・腎機能でも変わるため、実際の投与では最新の添付文書を確認する。

禁忌・注意

• 禁忌（国で異なる）：米国の添付文書は、急性マラリア以外の目的（予防・アメーバ症amebiasis アメーバ症（amebiasis）amebiasis（アメーバ症） など）での使用を、原因を問わない網膜または視野の変化がある場合は禁忌とし、さらに4-アミノキノリン系 4-aminoquinoline class 4-アミノキノリン系（4-aminoquinoline class） 4-aminoquinoline class（4-アミノキノリン系） への過敏症も禁忌とする。英国の添付文書の禁忌はクロロキン chloroquine クロロキン（chloroquine） chloroquine（クロロキン） などへの過敏症とアミオダロン amiodarone アミオダロン（amiodarone） amiodarone（アミオダロン） の併用¹²
• ⚠️ 尋常性乾癬plaque psoriasis尋常性乾癬（plaque psoriasis）plaque psoriasis（尋常性乾癬）は米国・英国の添付文書では禁忌でなく警告 warnings警告（warnings） warnings（警告）（重篤な発作を誘発しうる）¹²。投与は利益とリスクを比べて慎重に決める
• 重症筋無力症：英国の添付文書は症状の悪化とネオスチグミン neostigmineネオスチグミン（neostigmine） neostigmine（ネオスチグミン）・ピリドスチグミンpyridostigmine ピリドスチグミン（pyridostigmine）pyridostigmine（ピリドスチグミン） の効果減弱を警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） する
• ポルフィリン症porphyriaポルフィリン症（porphyria）porphyria（ポルフィリン症）：米国の添付文書は避けるよう警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） する
• ⚠️ 長期投与では定期的な眼科検査が必須。 網膜色素上皮retinal pigment epithelium 網膜色素上皮（retinal pigment epithelium）retinal pigment epithelium（網膜色素上皮） への蓄積により不可逆的な網膜症 retinopathy 網膜症（retinopathy） retinopathy（網膜症） （ブルズアイ黄斑症bull's eye maculopathyブルズアイ黄斑症（bull's eye maculopathy）bull's eye maculopathy（ブルズアイ黄斑症））を来しうる。米国の添付文書は、1日2.3 mg/kg（実体重actual body weight実体重（actual body weight）actual body weight（実体重））を超える用量、5年を超える使用、糸球体濾過量glomerular filtration rate, GFR 糸球体濾過量（glomerular filtration rate, GFR）glomerular filtration rate, GFR（糸球体濾過量） の低下、タモキシフェンtamoxifen タモキシフェン（tamoxifen）tamoxifen（タモキシフェン） 併用をリスク因子に挙げ、開始時の眼科検査を求める¹。英国の添付文書は、長期連続の高用量、週1回投与で3年超、累積cumulative 累積（cumulative）cumulative（累積） 100 g超などで3〜6か月ごとの眼科検査を求める²
• G6PD欠損：溶血のリスクがあるため注意（米国・英国の添付文書では警告 warnings警告（warnings） warnings（警告））¹²
• QT延長を来す薬剤との併用に注意（心伝導異常cardiac conduction abnormality 心伝導異常（cardiac conduction abnormality）cardiac conduction abnormality（心伝導異常） の既往でも慎重投与）

副作用

まとめ

• 弱塩基weak bases 弱塩基（weak bases）weak bases（弱塩基） として寄生虫の消化食胞 digestive vacuole 消化食胞（digestive vacuole） digestive vacuole（消化食胞） に蓄積し（イオントラップion trappingイオントラップ（ion trapping）ion trapping（イオントラップ））、ヘム重合heme polymerization ヘム重合（heme polymerization）heme polymerization（ヘム重合） を阻害して虫体を殺す血中型抗マラリア薬 antimalarial drug抗マラリア薬（antimalarial drug） antimalarial drug（抗マラリア薬）。
• クロロキン耐性chloroquine resistance クロロキン耐性（chloroquine resistance）chloroquine resistance（クロロキン耐性） の地域差が治療選択 therapeutic options 治療選択（therapeutic options） therapeutic options（治療選択） を決める：感受性地域・菌種では第一選択になりうるが、P. falciparumの世界的な耐性拡大によりACTに主役を譲る場面が多い。
• 消化器領域ではアメーバ肝膿瘍 amebic liver abscess アメーバ肝膿瘍（amebic liver abscess） amebic liver abscess（アメーバ肝膿瘍） の追加治療、免疫領域では関節リウマチ・SLEの免疫調節薬としても使われるが、後者は現在ヒドロキシクロロキン hydroxychloroquine, HCQ ヒドロキシクロロキン（hydroxychloroquine, HCQ） hydroxychloroquine, HCQ（ヒドロキシクロロキン） に置き換わりつつある。
• 半減期が数週間と非常に長く、組織（特に網膜色素上皮 retinal pigment epithelium網膜色素上皮（retinal pigment epithelium） retinal pigment epithelium（網膜色素上皮））への蓄積が長期投与での網膜症 retinopathy 網膜症（retinopathy） retinopathy（網膜症） リスクを生む——定期眼科フォローが必須。
• 禁忌は国で異なる（米国は網膜・視野変化と4-アミノキノリン系 4-aminoquinoline class 4-アミノキノリン系（4-aminoquinoline class） 4-aminoquinoline class（4-アミノキノリン系） への過敏症）。尋常性乾癬plaque psoriasis 尋常性乾癬（plaque psoriasis）plaque psoriasis（尋常性乾癬） は重篤な増悪を誘発しうる警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） 対象で、G6PD欠損での溶血、QT延長、重症筋無力症の悪化にも注意する。