Plasmodium malariae

🧠 全体像：P. malariaeは72時間周期の四日熱 quartan fever四日熱（quartan fever） quartan fever（四日熱）という独特の発熱パターンと、ネフローゼ症候群nephrotic syndromeネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群）という他種では目立たない合併症で覚える種である。老いた赤血球senescent red blood cell 老いた赤血球（senescent red blood cell）senescent red blood cell（老いた赤血球） しか狙わないため急性期の寄生虫血症 parasitemia 寄生虫血症（parasitemia） parasitemia（寄生虫血症） は低く抑えられる一方、P. vivax・P. ovaleのような肝内休眠体 hepatic hypnozoite 肝内休眠体（hepatic hypnozoite） hepatic hypnozoite（肝内休眠体） は作らないにもかかわらず、低レベルの寄生虫血症 parasitemia 寄生虫血症（parasitemia） parasitemia（寄生虫血症） が長期に持続し、何年も経ってから再燃 relapse 再燃（relapse） relapse（再燃） しうるという別の慢性化のしかたを持つ点が最大の特徴である。治療上の急所は、クロロキンchloroquine クロロキン（chloroquine）chloroquine（クロロキン） で足りるかどうかが単独感染をPCRで確認できるかにかかっている点にある。

微生物学的な特徴

• 血液塗抹blood smear 血液塗抹（blood smear）blood smear（血液塗抹） での特徴的所見 Characteristic findings 特徴的所見（Characteristic findings） Characteristic findings（特徴的所見） は帯状体band form 帯状体（band form）band form（帯状体） （バンドフォームband formバンドフォーム（band form）band form（バンドフォーム））——栄養型が赤血球を横断する帯状に伸びる。
• 分裂体schizont 分裂体（schizont）schizont（分裂体） はロゼット状rosette-shapedロゼット状（rosette-shaped）rosette-shaped（ロゼット状）（メロゾイトmerozoite メロゾイト（merozoite）merozoite（メロゾイト） が花弁状に配列）を呈する。
• 老いた赤血球senescent red blood cell 老いた赤血球（senescent red blood cell）senescent red blood cell（老いた赤血球） を選択的に狙うため、赤血球あたりの感染機会が限られ、寄生虫血症parasitemia 寄生虫血症（parasitemia）parasitemia（寄生虫血症） の上限は5種の中で最も低い。

生活環

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Anopheles mosquito'>ハマダラカ</span>の刺咬<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='sporozoites'>スポロゾイト</span>注入"] --> B["肝細胞に感染<br>（寄生虫が検出されるまで16〜59日）"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatic schizont'>肝シゾント</span>形成→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='merozoite'>メロゾイト</span>放出<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypnozoite'>休眠体</span>は作らない）"]
  C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='senescent red blood cell'>老いた赤血球</span>に選択的に感染"]
  D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='band form'>帯状体</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='band form'>バンドフォーム</span>）に発育"]
  E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rosette-shaped'>ロゼット状</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='schizont'>分裂体</span>形成"]
  F --> G["赤血球破裂<br>（72時間ごとの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='febrile attack'>発熱発作</span>＝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='quartan fever'>四日熱</span>）"]
  G --> D
  G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gametogenesis'>配偶子形成</span>→蚊へ伝播"]
  D -.->|"低レベルの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='parasitemia'>寄生虫血症</span>が長期に持続し<br>何年も後に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='relapse'>再燃</span>しうる"| D

病原性の仕組み

• 老いた赤血球senescent red blood cell 老いた赤血球（senescent red blood cell）senescent red blood cell（老いた赤血球） のみに感染するため急性期の寄生虫血症 parasitemia 寄生虫血症（parasitemia） parasitemia（寄生虫血症） は低く抑えられ、臨床経過は良性であることが多い。
• 一方で、慢性的chronic 慢性的（chronic）chronic（慢性的） な抗原刺激により免疫複合体が糸球体基底膜 glomerular basement membrane 糸球体基底膜（glomerular basement membrane） glomerular basement membrane（糸球体基底膜） に沈着し、四日熱マラリア腎症quartan malarial nephropathy 四日熱マラリア腎症（quartan malarial nephropathy）quartan malarial nephropathy（四日熱マラリア腎症） を来す。CDCも「ネフローゼ症候群nephrotic syndrome ネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群） はP. malariaeの慢性または反復感染 recurrent infection 反復感染（recurrent infection） recurrent infection（反復感染） から生じうる」と述べており¹、腎症を本菌の合併症として覚える価値は高い。ただし他のマラリア種で腎障害が一切起きないという意味ではなく、この形の慢性糸球体病変が本菌で特に目立つという読み方をする。
• 腎症の本質的な病理所見は糸球体基底膜glomerular basement membrane 糸球体基底膜（glomerular basement membrane）glomerular basement membrane（糸球体基底膜） の肥厚と毛細血管内 Endocapillary 毛細血管内（Endocapillary） Endocapillary（毛細血管内） の細胞増殖である²。
• ⚠️ 治療で戻るかどうかは、腎症の進み具合で決まる。 病変を示す糸球体が30%までの患者は治療に反応したが、それを超える患者は反応しなかったと報告されている²——「寄生虫を消せば腎症も治る」とは限らず、早く見つけることに意味がある。
• 休眠体hypnozoite 休眠体（hypnozoite）hypnozoite（休眠体） は作らない——「P. vivax・P. ovale感染にみられるような静止期 quiescent (resting) phase 静止期（quiescent (resting) phase） quiescent (resting) phase（静止期） の肝内 intrahepatic 肝内（intrahepatic） intrahepatic（肝内） 型の証拠は無い」²。それにもかかわらず血中の寄生虫が極めて長期に持続し、何年も経ってから再び症状を出す例がある²。
• ⭐ ここで押さえるのは「どこから虫が出てくるか」の違いである。 P. vivax・P. ovaleでは肝の休眠体 hypnozoite 休眠体（hypnozoite） hypnozoite（休眠体） が目覚めて再び血中に出る（再発）。P. malariaeには休眠体 hypnozoite 休眠体（hypnozoite） hypnozoite（休眠体） が無く、消えきらずに血中に残っていた虫が増えて症状を出す（再燃relapse再燃（relapse）relapse（再燃））。輸血や無症候の慢性保菌者 chronic carrier 慢性保菌者（chronic carrier） chronic carrier（慢性保菌者） からの感染経路として問題になるのは後者である。

感染経路と疫学

• 媒介動物・終宿主はハマダラカ Anopheles mosquito ハマダラカ（Anopheles mosquito） Anopheles mosquito（ハマダラカ） （Anopheles属）。
• 熱帯アフリカ、極東・インドなど、他種と重なる地域により低頻度・散発sporadic 散発（sporadic）sporadic（散発） 的に分布する。
• 潜伏期は種の中で最も長い側に位置する。CDCは「潜伏期はほとんどの場合7〜30日で、短い側はP. falciparum、長い側はP. malariaeに最も多い」とする¹。蚊による感染実験を集めた総説は、寄生虫が最初に検出されるまでの期間 prepatent period 期間（prepatent period） prepatent period（期間） が株ごとの報告を通して16〜59日という広い幅を持つとまとめている。症状が出るまでの期間は報告数が少なく、ルーマニアVS株の18〜19日、別の2例の23日・29日という個別の記録が挙げられている²。
• ⭐ 臨床的には「帰国から1か月以上経ってからの発熱でもマラリアを外せない」という形で効いてくる。

起こす疾患

臨床像・重症化基準・治療の全体像はマラリアを参照。本菌に特異的な臨床像は次のとおり。

診断

• 血液塗抹blood smear 血液塗抹（blood smear）blood smear（血液塗抹） （ギムザ染色Giemsa stainギムザ染色（Giemsa stain）Giemsa stain（ギムザ染色））：帯状体band form帯状体（band form）band form（帯状体）・ロゼット状分裂体rosette-shaped schizontロゼット状分裂体（rosette-shaped schizont）rosette-shaped schizont（ロゼット状分裂体）が特徴的所見 Characteristic findings特徴的所見（Characteristic findings） Characteristic findings（特徴的所見）。
• ⚠️ 紛らわしいのはP. knowlesiの「後期栄養型late trophozoite後期栄養型（late trophozoite）late trophozoite（後期栄養型）」であって初期像ではない。 WHOはP. knowlesiが顕微鏡下でしばしば誤同定されるとし、その理由を「若い輪状体 ring form 輪状体（ring form） ring form（輪状体） はP. falciparumのものに似、後期栄養型late trophozoite 後期栄養型（late trophozoite）late trophozoite（後期栄養型） はP. malariaeのものに似、原虫の発育が同調 entrainment 同調（entrainment） entrainment（同調） しない」と説明している³。つまりP. knowlesiの早期像 early image 早期像（early image） early image（早期像） が似るのは熱帯熱マラリアのほうで、本菌の帯状体 band form 帯状体（band form） band form（帯状体） と紛れるのは後期像 delayed image 後期像（delayed image） delayed image（後期像） である。発育が同調 entrainment 同調（entrainment） entrainment（同調） しないため1枚の塗抹に両方の像が混在しうる点も、種の確定を難しくする。
• 東南アジア渡航歴がある例ではPCRでの鑑別が重要——P. knowlesiは赤血球内の無性周期 asexual cycle 無性周期（asexual cycle） asexual cycle（無性周期） が約24時間（本菌は72時間）と短く増殖が速いため高原虫血症 hyperparasitemia 高原虫血症（hyperparasitemia） hyperparasitemia（高原虫血症） に至りやすく、昏睡を除いて重症熱帯熱マラリア severe falciparum malaria 重症熱帯熱マラリア（severe falciparum malaria） severe falciparum malaria（重症熱帯熱マラリア） に似た劇症経過を取りうる³。誤って「軽症の四日熱 quartan fever四日熱（quartan fever） quartan fever（四日熱）」と判断すると危険である。CDCはP. knowlesiでは速やかな治療開始と、臨床的改善と寄生虫密度の低下を確認するための入院を求めている（P. malariaeには入院の要件は書かれていない）⁴。
• ⚠️ PCRが要るのはP. knowlesiとの鑑別のためだけではない。 治療方針treatment strategy 治療方針（treatment strategy）treatment strategy（治療方針） そのものがPCRによる単独感染の確認にかかっている（次節）。

治療と予防

• ⚠️ クロロキンchloroquineクロロキン（chloroquine）chloroquine（クロロキン）を選べる条件は「単独感染だと確認できたとき」である。 CDCは「P. malariaeの単独感染が、できればPCRで確認された場合には、クロロキンchloroquine クロロキン（chloroquine）chloroquine（クロロキン） （またはヒドロキシクロロキン hydroxychloroquine, HCQヒドロキシクロロキン（hydroxychloroquine, HCQ） hydroxychloroquine, HCQ（ヒドロキシクロロキン））を用いることができる」と書いている⁴。
• 加えてCDCは「クロロキン耐性chloroquine resistance クロロキン耐性（chloroquine resistance）chloroquine resistance（クロロキン耐性） 熱帯熱マラリアに挙げたどのレジメンもP. malariae感染の治療に用いてよい」としている（単独感染が確認できたかどうかで場合分けした書き方はしていない）⁴。したがって確認が取れないときも治療を待つ必要はなく、耐性型の熱帯熱マラリアに準じたレジメンを選べばよい。
• 💡 なぜ単独感染の確認が条件になるのか。 顕微鏡で「四日熱quartan fever四日熱（quartan fever）quartan fever（四日熱）」と読めても、P. falciparumとの混合感染 mixed infection (polymicrobial infection) 混合感染（mixed infection (polymicrobial infection)） mixed infection (polymicrobial infection)（混合感染） が隠れていれば、クロロキンchloroquine クロロキン（chloroquine）chloroquine（クロロキン） だけでは致死的な種を取りこぼす。CDC自身、P. malariae・P. knowlesi・P. falciparumは血液塗抹 blood smear 血液塗抹（blood smear） blood smear（血液塗抹） での区別が難しく混合感染 mixed infection (polymicrobial infection) 混合感染（mixed infection (polymicrobial infection)） mixed infection (polymicrobial infection)（混合感染） は分子検査なしに確認しがたいとしたうえで、「種に不確かさがあるときはP. falciparumがいるものとして扱う」という一般原則 general principles 一般原則（general principles） general principles（一般原則） を置いている⁴。つまり条件が付いているのは、P. malariae自身のクロロキン耐性 chloroquine resistance クロロキン耐性（chloroquine resistance） chloroquine resistance（クロロキン耐性） への備えというより混合感染 mixed infection (polymicrobial infection) 混合感染（mixed infection (polymicrobial infection)） mixed infection (polymicrobial infection)（混合感染） の見落としへの備えと読める。
• 肝内休眠体hepatic hypnozoite 肝内休眠体（hepatic hypnozoite）hepatic hypnozoite（肝内休眠体） を作らないため、プリマキンprimaquine プリマキン（primaquine）primaquine（プリマキン） による根治療法（休眠体hypnozoite 休眠体（hypnozoite）hypnozoite（休眠体） の除去）は不要——P. vivax・P. ovaleとの治療上の重要な違い。CDCの治療指針もP. malariaeには休眠体 hypnozoite 休眠体（hypnozoite） hypnozoite（休眠体） 対策の記載を置いていない⁴。
• ネフローゼ症候群nephrotic syndrome ネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群） を発症した場合は、寄生虫の駆除に加えて腎症自体への対症療法を要する。病変を示す糸球体が30%を超えると治療に反応しなくなると報告されており²、寄生虫消失後も蛋白尿が残存しうることを念頭に経過を追う。

まとめ

• P. malariaeは老いた赤血球 senescent red blood cell 老いた赤血球（senescent red blood cell） senescent red blood cell（老いた赤血球） のみに感染し、72時間周期の四日熱 quartan fever四日熱（quartan fever） quartan fever（四日熱）を呈する。
• 免疫複合体の糸球体沈着によるネフローゼ症候群nephrotic syndromeネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群）が本菌でとくに目立つ合併症で、病変を示す糸球体が30%を超えると治療に反応しなくなる。
• 肝内休眠体hepatic hypnozoite 肝内休眠体（hepatic hypnozoite）hepatic hypnozoite（肝内休眠体） は作らないが、低レベルの寄生虫血症 parasitemia 寄生虫血症（parasitemia） parasitemia（寄生虫血症） が持続して何年も後に再燃relapse再燃（relapse）relapse（再燃）しうる——P. vivax・P. ovaleの「休眠体hypnozoite 休眠体（hypnozoite）hypnozoite（休眠体） から出てくる再発」とは別の慢性化のしかた。
• 潜伏期は種の中で最も長い側で、寄生虫が検出されるまで16〜59日という広い幅がある。帰国から1か月以上経った発熱でも除外できない。
• 血液塗抹blood smear 血液塗抹（blood smear）blood smear（血液塗抹） の帯状体 band form帯状体（band form） band form（帯状体）・ロゼット状分裂体rosette-shaped schizont ロゼット状分裂体（rosette-shaped schizont）rosette-shaped schizont（ロゼット状分裂体） はP. knowlesiの後期栄養型late trophozoite後期栄養型（late trophozoite）late trophozoite（後期栄養型）と紛らわしい（P. knowlesiの若い輪状体 ring form 輪状体（ring form） ring form（輪状体） が似るのはP. falciparumのほう）³。渡航歴によってはPCRでの鑑別が重要で、P. knowlesiはCDCが入院を求める種である。
• 治療は単独感染をPCRで確認できればクロロキン chloroquineクロロキン（chloroquine） chloroquine（クロロキン）。クロロキン耐性chloroquine resistance クロロキン耐性（chloroquine resistance）chloroquine resistance（クロロキン耐性） 熱帯熱マラリア用のレジメンも本種に使ってよいので、確認が取れないときはそちらを選ぶ。プリマキンprimaquine プリマキン（primaquine）primaquine（プリマキン） による根治療法は不要。