メトキサレン

🧠 全体像：メトキサレンは、光を当てなければただの分子という点が理解の出発点になる薬である。ソラレンpsoralen ソラレン（psoralen）psoralen（ソラレン） 系の光増感 sensitization 増感（sensitization） sensitization（増感） 薬そのものには目立った薬理作用 pharmacological action 薬理作用（pharmacological action） pharmacological action（薬理作用） がなく、長波長紫外線（UVAUVA（ultraviolet A）、320〜400nm）を照射して初めてDNADNA（deoxyribonucleic acid）に共有結合し細胞増殖を止める。この「光依存性」ゆえに、同じ成分・同じPUVA（Psoralen + UVA）という原理でも、剤形と国によって承認適応 authorized indications 承認適応（authorized indications） authorized indications（承認適応） がまったく違う——米国の経口カプセル（8-MOP）は乾癬専用、日本の経口錠（オクソラレン psoralenソラレン（psoralen） psoralen（ソラレン））は尋常性白斑 vitiligo 尋常性白斑（vitiligo） vitiligo（尋常性白斑） 専用、米国の注射液（UVADEX）は体外循環光化学療法 extracorporeal photopheresis 体外循環光化学療法（extracorporeal photopheresis） extracorporeal photopheresis（体外循環光化学療法） （ECP）による皮膚T細胞リンパ腫 cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) 皮膚T細胞リンパ腫（cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)） cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)（皮膚T細胞リンパ腫） の緩和治療 palliative therapy 緩和治療（palliative therapy） palliative therapy（緩和治療） 専用であり、3剤形が3つの別の病気に使われる¹²³。

位置づけ：ソラレン系の光増感薬

Ammi majus（アミミグサ）などの植物に含まれる天然由来のフロクマリン系 coumarins クマリン系（coumarins） coumarins（クマリン系） 化合物であるソラレン psoralen ソラレン（psoralen） psoralen（ソラレン） の一つ。単独では光毒性 phototoxicity 光毒性（phototoxicity） phototoxicity（光毒性） を持たず、UVA照射と組み合わせて初めて治療的 therapeutic 治療的（therapeutic） therapeutic（治療的） に働く「光化学療法photochemotherapy光化学療法（photochemotherapy）photochemotherapy（光化学療法）」薬の代表であり、この併用療法そのものがPUVA（Psoralen + UVA）と呼ばれる。

機序：DNAへの共有結合とT細胞のアポトーシス

UVA照射により光活性化されたメトキサレンは、DNAのピリミジン塩基pyrimidine base ピリミジン塩基（pyrimidine base）pyrimidine base（ピリミジン塩基） （主にチミン thymine, Tチミン（thymine, T） thymine, T（チミン））と共有結合し、単官能性付加体 adduct 付加体（adduct） adduct（付加体） （モノアダクト）を形成したのち、二本鎖間の架橋（クロスリンク）を作る二官能性付加体 adduct 付加体（adduct） adduct（付加体） へと進む。この光化学的なDNA損傷がDNA複製・転写を阻害し、細胞周期をG1/S期で停止させ、最終的にアポトーシスを誘導する¹。

💡 皮膚T細胞リンパ腫cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) 皮膚T細胞リンパ腫（cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)）cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)（皮膚T細胞リンパ腫） で効くのは、悪性T細胞がこの損傷に弱いからである。 リンパ球・抗原提示細胞antigen-presenting cell (APC) 抗原提示細胞（antigen-presenting cell (APC)）antigen-presenting cell (APC)（抗原提示細胞） は、正常な表皮のケラチノサイト keratinocyte ケラチノサイト（keratinocyte） keratinocyte（ケラチノサイト） よりもPUVA誘導性 inducibility 誘導性（inducibility） inducibility（誘導性） アポトーシスに対する感受性が高いとされ、これが皮膚T細胞リンパ腫 cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) 皮膚T細胞リンパ腫（cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)） cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)（皮膚T細胞リンパ腫） や乾癬（活発に増殖する表皮細胞・浸潤リンパ球を標的とする）で治療域になる根拠である。

体外循環光化学療法（ECP）は経口PUVAと仕組みが違う

UVADEX（メトキサレン注射液）を用いるECPは、全身にUVAを浴びせる経口PUVAとは手順が異なる。採血した血液を遠心分離 centrifugation 遠心分離（centrifugation） centrifugation（遠心分離） して赤血球とバフィーコート（白血球層）に分離し、赤血球は患者へ戻したうえで、バフィーコートにUVADEXを混合してUVA照射し、再び体内へ戻す³。

⭐ ECPで曝露される悪性細胞は10%未満なのに、なぜ効くのか。 直接の細胞傷害だけでなく、UVA照射で損傷したリンパ球がアポトーシスへ向かう過程で腫瘍クローンに対する免疫応答を惹起するという免疫調節的な機序が想定されている³。曝露量drug exposure 曝露量（drug exposure）drug exposure（曝露量） が経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） の約200分の1にとどまることも、後述する発癌リスクの違いに関わる。

薬物動態

経口カプセル（軟カプセル剤、8-MOP）は投与後0.5〜4時間（平均1.8時間）で最大血中濃度に達する。光感受性heat/light-sensitive 光感受性（heat/light-sensitive）heat/light-sensitive（光感受性） のピーク自体はやや早く、軟カプセル剤で1.5〜2.1時間（硬カプセル剤の旧製剤は3.9〜4.25時間）とされ、光感受性heat/light-sensitive 光感受性（heat/light-sensitive）heat/light-sensitive（光感受性） は最大8時間持続しうる。投与量の約95%が代謝物として24時間以内に尿中排泄 urinary excretion 尿中排泄（urinary excretion） urinary excretion（尿中排泄） される¹。日本の添付文書は、内服後6〜8時間は紫外線感受性が持続するとし、経口投与oral 経口投与（oral）oral（経口投与） 2時間後に日光浴または人工紫外線の照射を行うという服用〜照射のタイミングを規定している²。

適応：剤形・国でまったく違う

⚠️ 「PUVA＝皮膚T細胞リンパ腫 cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)皮膚T細胞リンパ腫（cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)） cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)（皮膚T細胞リンパ腫）・乾癬・白斑vitiligo 白斑（vitiligo）vitiligo（白斑） すべてに適応」という理解は不正確。 一次資料で確認できた各国・各剤形の承認適応は次のとおりで、互いに重ならない。

つまり、皮膚T細胞リンパ腫cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)皮膚T細胞リンパ腫（cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)）cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)（皮膚T細胞リンパ腫）の臨床で広く使われる経口PUVA（ソラレンpsoralen ソラレン（psoralen）psoralen（ソラレン） 内服＋UVA照射）は、少なくとも確認できた米国・日本の添付文書上は皮膚T細胞リンパ腫cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) 皮膚T細胞リンパ腫（cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)）cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)（皮膚T細胞リンパ腫） を適応症として明記した経口製剤の承認を持たない——本症に対する承認されたメトキサレン製剤はECP用の注射液（UVADEX）である点を区別する。

禁忌・注意

• 光線過敏性疾患photosensitivity disorder光線過敏性疾患（photosensitivity disorder）photosensitivity disorder（光線過敏性疾患）（全身性エリテマトーデスsystemic lupus erythematosus, SLE全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus, SLE）systemic lupus erythematosus, SLE（全身性エリテマトーデス）・ポルフィリン症porphyriaポルフィリン症（porphyria）porphyria（ポルフィリン症）・色素性乾皮症xeroderma pigmentosum色素性乾皮症（xeroderma pigmentosum）xeroderma pigmentosum（色素性乾皮症）・多形日光皮膚炎等）は日米とも禁忌¹²
• 悪性黒色腫の既往、浸潤性の有棘細胞癌squamous cell carcinoma有棘細胞癌（squamous cell carcinoma）squamous cell carcinoma（有棘細胞癌）、皮膚癌skin cancer 皮膚癌（skin cancer）skin cancer（皮膚癌） の既往は禁忌¹²
• 無水晶体眼aphakic eye 無水晶体眼（aphakic eye）aphakic eye（無水晶体眼） （レンズが無くUVAが直接網膜に達するため）は禁忌¹³
• 日本の添付文書は肝疾患のある患者を禁忌に含め、長期投与時は月1回程度の肝機能検査を推奨する²
• ⚠️ 長期使用で皮膚癌 skin cancer 皮膚癌（skin cancer） skin cancer（皮膚癌） リスクが明確に上がる。 米国添付文書は、有棘細胞癌squamous cell carcinoma 有棘細胞癌（squamous cell carcinoma）squamous cell carcinoma（有棘細胞癌） のリスクが高用量群で低用量群の約12.8倍、悪性黒色腫の相対危険度 relative risk 相対危険度（relative risk） relative risk（相対危険度） が2.3（250回超または15年超の治療でリスク上昇）と報告している¹。日本の添付文書も警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） として「PUVA療法により皮膚癌 skin cancer 皮膚癌（skin cancer） skin cancer（皮膚癌） が発生したとの報告がある」と明記し、「長期にわたり漫然と治療しないこと」を求める²
• UVA曝露中はメトキサレンが水晶体 lens 水晶体（lens） lens（水晶体） 蛋白に結合しうるため、遮光light protection (shielding) 遮光（light protection (shielding)）light protection (shielding)（遮光） 眼鏡 spectacles 眼鏡（spectacles） spectacles（眼鏡） による眼保護を怠ると白内障 cataract 白内障（cataract） cataract（白内障） のリスクが生じる。適切な保護をすればこのリスクは回避できる¹
• UVADEXは経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） よりも曝露用量が約200分の1にとどまり、発癌リスクを低下させうるとされるが、UVA照射中の白内障 cataract 白内障（cataract） cataract（白内障） リスクは同様に存在する³

副作用

まとめ

• ソラレンpsoralen ソラレン（psoralen）psoralen（ソラレン） 系の光増感 sensitization 増感（sensitization） sensitization（増感） 薬で、単独では作用せずUVA照射と組み合わせて初めてDNAに共有結合し（モノアダクト→クロスリンク）、G1/S停止とアポトーシスを誘導する（＝PUVA）。
• 承認適応authorized indications 承認適応（authorized indications）authorized indications（承認適応） は剤形・国で別々：米国経口カプセル（8-MOP）＝乾癬のみ、日本経口錠（オクソラレン psoralenソラレン（psoralen） psoralen（ソラレン））＝尋常性白斑 vitiligo 尋常性白斑（vitiligo） vitiligo（尋常性白斑） のみ、米国注射液（UVADEX）＝ECPによる皮膚T細胞リンパ腫 cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) 皮膚T細胞リンパ腫（cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)） cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)（皮膚T細胞リンパ腫） の緩和治療 palliative therapy 緩和治療（palliative therapy） palliative therapy（緩和治療） のみ。3つとも重ならない。
• 皮膚T細胞リンパ腫cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) 皮膚T細胞リンパ腫（cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)）cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)（皮膚T細胞リンパ腫） の臨床で用いられる経口PUVAは、少なくとも確認できた添付文書上は本症を適応症として明記していない点に注意する。
• ECPは全身照射 total body irradiation 全身照射（total body irradiation） total body irradiation（全身照射） ではなく、採取した白血球層にUVADEXを混合してUVA照射し戻す手技で、曝露される悪性細胞は10%未満でも免疫学的な抗腫瘍効果 antitumor effect 抗腫瘍効果（antitumor effect） antitumor effect（抗腫瘍効果） が期待される。
• 長期使用で有棘細胞癌 squamous cell carcinoma有棘細胞癌（squamous cell carcinoma） squamous cell carcinoma（有棘細胞癌）・悪性黒色腫のリスクが明確に上昇する（日米とも警告 warnings警告（warnings） warnings（警告））。光線過敏性疾患photosensitivity disorder光線過敏性疾患（photosensitivity disorder）photosensitivity disorder（光線過敏性疾患）・皮膚癌skin cancer 皮膚癌（skin cancer）skin cancer（皮膚癌） 既往・無水晶体眼aphakic eye 無水晶体眼（aphakic eye）aphakic eye（無水晶体眼） は禁忌。眼保護を怠ると白内障 cataract 白内障（cataract） cataract（白内障） のリスクがある。