抗CCP抗体

🧠 全体像：抗CCP抗体 anti-cyclic citrullinated peptide antibody 抗CCP抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibody） anti-cyclic citrullinated peptide antibody（抗CCP抗体） （ACPA）は、リウマトイド因子rheumatoid factor, RF リウマトイド因子（rheumatoid factor, RF）rheumatoid factor, RF（リウマトイド因子） （RF）と感度がほぼ同等でありながら特異度が明確に高い自己抗体で、関節リウマチの診断ではRFより判断を動かす。加えて臨床症状clinical manifestation 臨床症状（clinical manifestation）clinical manifestation（臨床症状） の発症より何年も前から陽性になりうる——「今のRAを診断するマーカー」であると同時に「将来のRA発症を予測するマーカー」でもあるという二重の性格を持つ。この検査を読むときは、RFの回で扱った内容（由来・偽陽性の広さ・2010年分類基準の骨格）を前提に、抗原側の話（シトルリン化citrullinationシトルリン化（citrullination）citrullination（シトルリン化））と抗CCP抗体 anti-cyclic citrullinated peptide antibody 抗CCP抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibody） anti-cyclic citrullinated peptide antibody（抗CCP抗体） でしか言えないこと（特異度・予後・発症前予測）に絞って押さえるとよい。

何を測っているか

ペプチジルアルギニンデイミナーゼpeptidylarginine deiminase ペプチジルアルギニンデイミナーゼ（peptidylarginine deiminase）peptidylarginine deiminase（ペプチジルアルギニンデイミナーゼ） （PAD）という酵素が、蛋白中のアルギニン arginine (Arg) アルギニン（arginine (Arg)） arginine (Arg)（アルギニン） 残基をシトルリンへ翻訳後修飾 post-translational modification 翻訳後修飾（post-translational modification） post-translational modification（翻訳後修飾） すると、蛋白の立体構造 three-dimensional structure (conformation)立体構造（three-dimensional structure (conformation)） three-dimensional structure (conformation)（立体構造）・電荷が変化し免疫寛容 immune tolerance 免疫寛容（immune tolerance） immune tolerance（免疫寛容） の対象外だった新しいエピトープが生まれる¹。このシトルリン化蛋白citrullinated proteinシトルリン化蛋白（citrullinated protein）citrullinated protein（シトルリン化蛋白）に対する自己抗体群の総称がACPA（抗シトルリン化蛋白抗体anti-citrullinated protein antibody, ACPA抗シトルリン化蛋白抗体（anti-citrullinated protein antibody, ACPA）anti-citrullinated protein antibody, ACPA（抗シトルリン化蛋白抗体））である。測定系では天然のシトルリン化蛋白 citrullinated protein シトルリン化蛋白（citrullinated protein） citrullinated protein（シトルリン化蛋白） の代わりに合成した環状シトルリン化ペプチドcyclic citrullinated peptide 環状シトルリン化ペプチド（cyclic citrullinated peptide）cyclic citrullinated peptide（環状シトルリン化ペプチド） （CCP）を抗原として用いる——現在主流なのは抗原の設計を改良した第2世代（CCP2）で、第3世代（CCP3）も存在するが施設ごとに採用する世代が異なる。つまり「抗CCP抗体anti-cyclic citrullinated peptide antibody抗CCP抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibody）anti-cyclic citrullinated peptide antibody（抗CCP抗体）」は測定系（アッセイ）の名前であり、実体はACPAという抗体群を指す。

ACPA産生には遺伝素因 genetic predisposition 遺伝素因（genetic predisposition） genetic predisposition（遺伝素因） と環境因子が抗原修飾を介してつながる。喫煙とHLA-DRB1共有エピトープ HLA-DRB1 shared epitope HLA-DRB1共有エピトープ（HLA-DRB1 shared epitope） HLA-DRB1 shared epitope（HLA-DRB1共有エピトープ） を併せ持つ症例でACPA陽性との関連が強く、CD4 T細胞を介した機序が示唆されている——喫煙は肺でのPAD発現を増やしシトルリン化 citrullination シトルリン化（citrullination） citrullination（シトルリン化） を促す¹。歯周病periodontal disease 歯周病（periodontal disease）periodontal disease（歯周病） 菌Porphyromonas gingivalisは原核生物として珍しく自前のPADを持ち、独特のパターンで蛋白をシトルリン化 citrullination シトルリン化（citrullination） citrullination（シトルリン化） することから発症関与が議論されているが、この菌のシトルリン化 citrullination シトルリン化（citrullination） citrullination（シトルリン化） ペプチドをヒトの免疫系がどう認識するかはまだ研究が不十分で確証には至っていない¹。

検出されるACPAの免疫グロブリンクラスもリウマトイド因子rheumatoid factor, RFリウマトイド因子（rheumatoid factor, RF）rheumatoid factor, RF（リウマトイド因子）と対照的である。RFの主体はIgM型だが、ACPAはIgG（特にIgG1）とIgAが主体で、発症早期からIgG1サブクラスの頻度・濃度が優位に増える¹。

基準値と単位

RFと同様、基準値上限（カットオフcut-offカットオフ（cut-off）cut-off（カットオフ））は測定系・施設ごとに異なる。CCP2とCCP3では値が直接比較できず、施設を跨いで力価を並べるときは測定系の版を確認する。「高力価」は各アッセイの基準値上限に対する相対値で決まる点もRFと共通する。

陽性の意味

抗CCP抗体anti-cyclic citrullinated peptide antibody 抗CCP抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibody）anti-cyclic citrullinated peptide antibody（抗CCP抗体） 陽性の意味は、機序で以下のように整理できる。

💡 ACPAは診断バイオマーカー biomarker バイオマーカー（biomarker） biomarker（バイオマーカー） であるだけでなく、関節破壊joint destruction 関節破壊（joint destruction）joint destruction（関節破壊） に直接関与すると考えられている。 ACPAはFab領域 Fab region Fab領域（Fab region） Fab region（Fab領域） を介して破骨細胞・滑膜線維芽細胞synovial fibroblast 滑膜線維芽細胞（synovial fibroblast）synovial fibroblast（滑膜線維芽細胞） に結合し破骨細胞への分化を促進するほか、Ⅱ型コラーゲンと交差反応 cross-reactivity 交差反応（cross-reactivity） cross-reactivity（交差反応） して軟骨のプロテオグリカン proteoglycan プロテオグリカン（proteoglycan） proteoglycan（プロテオグリカン） を傷害する経路が報告されている¹。RFが「炎症の結果として作られる免疫複合体の部品」であるのに対し、ACPAはそれ自体が組織破壊の実行役になりうるという違いがあり、これが上記の予後との関連を裏づける機序になっている。

2010年ACR/EULAR分類基準ACR/EULAR classification criteriaACR/EULAR分類基準（ACR/EULAR classification criteria）ACR/EULAR classification criteria（ACR/EULAR分類基準）では、RFと抗CCP抗体 anti-cyclic citrullinated peptide antibody 抗CCP抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibody） anti-cyclic citrullinated peptide antibody（抗CCP抗体） は「血清学」という同じ領域に置かれ、いずれも陰性なら0点・いずれかが低力価陽性 low-positive titer 低力価陽性（low-positive titer） low-positive titer（低力価陽性） なら2点・いずれかが高力価陽性 high-positive titer 高力価陽性（high-positive titer） high-positive titer（高力価陽性） なら3点を加点する（配点構造そのものはリウマトイド因子rheumatoid factor, RFリウマトイド因子（rheumatoid factor, RF）rheumatoid factor, RF（リウマトイド因子）で扱った）³。この低力価 low-potency低力価（low-potency） low-potency（低力価）・高力価の境界は、RF・抗CCP抗体anti-cyclic citrullinated peptide antibody 抗CCP抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibody）anti-cyclic citrullinated peptide antibody（抗CCP抗体） とも基準値上限（ULN）の3倍で区切られている——ULN以下は陰性、ULN超〜ULNの3倍以下は低力価陽性 low-positive titer低力価陽性（low-positive titer） low-positive titer（低力価陽性）、ULNの3倍を超えるものが高力価陽性 high-positive titer 高力価陽性（high-positive titer） high-positive titer（高力価陽性） である⁴。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arthropathy'>関節症</span>状があり<span class='jp-term jp-term-diagram' title='clinical synovitis'>臨床的滑膜炎</span>を疑う"] --> B{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anti-cyclic citrullinated peptide antibody'>抗CCP抗体</span>は陽性か"}
    B -->|"陽性"| C{"RFも陽性か"}
    C -->|"陽性"| D["特異度が高く関節リウマチを強く支持<br>ACPA陽性は骨びらんの進行が速い"]
    C -->|"陰性"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='seronegative rheumatoid arthritis'>血清反応陰性RA</span>の可能性を含め<br>抗CCP陽性だけでRAを支持"]
    B -->|"陰性"| F["RAを除外しない<br>臨床像・RF・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Acute phase reaction, APR'>急性期反応</span>・画像で総合判断"]

陰性の意味

抗CCP抗体anti-cyclic citrullinated peptide antibody 抗CCP抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibody）anti-cyclic citrullinated peptide antibody（抗CCP抗体） 陰性は関節リウマチを除外しない——感度は67%にとどまり、約3分の1のRA患者は陰性となる²。臨床的な滑膜炎 synovitis 滑膜炎（synovitis） synovitis（滑膜炎） 所見があるのに抗CCP陰性だけを理由にRAを否定してはならない点はRFと同じで、診断は血清学単独ではなく臨床像・急性期反応Acute phase reaction, APR急性期反応（Acute phase reaction, APR）Acute phase reaction, APR（急性期反応）・画像を統合して行う（血清反応陰性RAseronegative rheumatoid arthritis 血清反応陰性RA（seronegative rheumatoid arthritis）seronegative rheumatoid arthritis（血清反応陰性RA） 全体の位置づけはリウマトイド因子rheumatoid factor, RFリウマトイド因子（rheumatoid factor, RF）rheumatoid factor, RF（リウマトイド因子）で扱った）。

⚠️ 測定上の注意

• ⚠️ 特異度が高いといっても偽陽性は起こる。 メタ解析Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis）Meta-analysis（メタ解析） の統合特異度 pooled specificity 統合特異度（pooled specificity） pooled specificity（統合特異度） 95%は、RA以外でも約5%が陽性になることを意味する²。RAの臨床像を欠く陽性は、他の自己免疫疾患・慢性感染chronic infection 慢性感染（chronic infection）chronic infection（慢性感染） 症などの背景を確認してから解釈する。
• 測定系（CCP2・CCP3）と施設ごとの基準値 baseline / reference value 基準値（baseline / reference value） baseline / reference value（基準値） 差により、値を施設間・世代間で直接比較できない。 推移を追うときは同一施設・同一測定系での値を用いる。
• ⚠️ 治療で力価は下がりうるが、疾患活動性のモニタリングには使わない。 抗CCP抗体anti-cyclic citrullinated peptide antibody 抗CCP抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibody）anti-cyclic citrullinated peptide antibody（抗CCP抗体） は病初期からほぼ一定で推移し疾患活動性と相関しないため、活動性はDAS28などの複合指標 composite index 複合指標（composite index） composite index（複合指標） で測る。

経時変化とモニタリング

抗CCP抗体anti-cyclic citrullinated peptide antibody 抗CCP抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibody）anti-cyclic citrullinated peptide antibody（抗CCP抗体） は、RFと同様に臨床的な関節炎発症より何年も前から陽性化しうることが報告されている¹。ただし陽性だけで将来の関節リウマチ発症を確定するものではなく、関節症arthropathy 関節症（arthropathy）arthropathy（関節症） 状のない陽性者は経過観察の対象にとどまる。

抗CCP抗体anti-cyclic citrullinated peptide antibody 抗CCP抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibody）anti-cyclic citrullinated peptide antibody（抗CCP抗体） は診断・予後予測prognostic 予後予測（prognostic）prognostic（予後予測） に優れる一方、疾患活動性とはほとんど相関しないため、治療効果判定には用いない。活動性のモニタリングはDAS28とCRP・赤沈erythrocyte sedimentation rate, ESR赤沈（erythrocyte sedimentation rate, ESR）erythrocyte sedimentation rate, ESR（赤沈）で行う——RFが「活動性と相関するが特異度が低い」指標であるのに対し、抗CCP抗体anti-cyclic citrullinated peptide antibody 抗CCP抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibody）anti-cyclic citrullinated peptide antibody（抗CCP抗体） は「診断・予後には優れるが活動性は映さない」指標という対比になる。

まとめ

• 抗CCP抗体anti-cyclic citrullinated peptide antibody 抗CCP抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibody）anti-cyclic citrullinated peptide antibody（抗CCP抗体） （ACPA）は、PADによるアルギニン arginine (Arg) アルギニン（arginine (Arg)） arginine (Arg)（アルギニン） 残基のシトルリン化 citrullination シトルリン化（citrullination） citrullination（シトルリン化） で生じる新規エピトープに対する自己抗体群で、測定系には合成CCP（主に第2世代CCP2）を用いる。
• 喫煙とHLA-DRB1共有エピトープ HLA-DRB1 shared epitope HLA-DRB1共有エピトープ（HLA-DRB1 shared epitope） HLA-DRB1 shared epitope（HLA-DRB1共有エピトープ） の併存がACPA産生と強く関連し、歯周病periodontal disease 歯周病（periodontal disease）periodontal disease（歯周病） 菌P. gingivalisのPADとの関連も議論されている。
• 感度はRFとほぼ同等（67% vs 69%）だが特異度が明確に高く（95% vs 85%）、2010年ACR/EULAR分類基準 ACR/EULAR classification criteria ACR/EULAR分類基準（ACR/EULAR classification criteria） ACR/EULAR classification criteria（ACR/EULAR分類基準） ではRF・抗CCP抗体anti-cyclic citrullinated peptide antibody 抗CCP抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibody）anti-cyclic citrullinated peptide antibody（抗CCP抗体） を「血清学」領域として合算し、低力価陽性low-positive titer 低力価陽性（low-positive titer）low-positive titer（低力価陽性） （ULN超〜ULNの3倍以下）2点・高力価陽性high-positive titer 高力価陽性（high-positive titer）high-positive titer（高力価陽性） （ULNの3倍超）3点を加点する。
• RF陰性でも抗CCP陽性ならRAを強く支持し、血清反応陰性RAseronegative rheumatoid arthritis 血清反応陰性RA（seronegative rheumatoid arthritis）seronegative rheumatoid arthritis（血清反応陰性RA） の一部を拾う。ACPA陽性は骨びらんが速く進む予後不良のマーカーでもある。
• 症状発症の何年も前から陽性になりうる発症前予測マーカー predictive marker 予測マーカー（predictive marker） predictive marker（予測マーカー） だが、陽性者全例が発症するわけではない。
• 特異度95%は裏を返せばRA以外の約5%が陽性になることを意味し、臨床像を欠く陽性は背景を確認してから解釈する。測定系・施設差で値を直接比較できず、疾患活動性のモニタリングにはDAS28などを用いる。