有毛細胞白血病

🧠 全体像：有毛細胞白血病 Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia） Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） は「成熟B細胞にBRAF V600E変異が生じる→細胞質に毛髪様の突起を持つ腫瘍細胞が骨髄と脾臓の赤脾髄 red pulp 赤脾髄（red pulp） red pulp（赤脾髄） へ緩徐に浸潤する→汎血球減少 pancytopenia 汎血球減少（pancytopenia） pancytopenia（汎血球減少） と著明な脾腫を来すがリンパ節腫大は目立たない→BRAF V600Eという単一の分子異常が診断（免疫染色）と治療（プリンアナログpurine analogueプリンアナログ（purine analogue）purine analogue（プリンアナログ）、BRAF阻害薬BRAF inhibitorBRAF阻害薬（BRAF inhibitor）BRAF inhibitor（BRAF阻害薬））の双方を貫く」という一本の流れで理解する。かつて慢性リンパ性白血病chronic lymphocytic leukemia, CLL慢性リンパ性白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）chronic lymphocytic leukemia, CLL（慢性リンパ性白血病）の亜型として教えられてきたが、現在は分子的にも臨床経過的にも独立した疾患単位として扱われ、多くの血液悪性腫瘍 hematologic malignancy 血液悪性腫瘍（hematologic malignancy） hematologic malignancy（血液悪性腫瘍） の中でも治療反応性と予後がひときわ良好な点が際立つ。

概要

有毛細胞白血病Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） は成熟B細胞に由来する緩徐進行性 slowly progressive 緩徐進行性（slowly progressive） slowly progressive（緩徐進行性） の腫瘍で、白血病・リンパ腫全体の中では稀な疾患である。中高年男性に多く、名称は腫瘍細胞の細胞質にみられる細い毛髪様の突起に由来する。かつては慢性リンパ性白血病chronic lymphocytic leukemia, CLL慢性リンパ性白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）chronic lymphocytic leukemia, CLL（慢性リンパ性白血病）の一亜型として位置づけられてきたが、後述するBRAF V600E変異という共通の分子基盤が同定されて以降は独立した疾患単位として扱われる。白血病の中でも慢性・リンパ系に属する疾患群 disease group 疾患群（disease group） disease group（疾患群） の一員だが、リンパ節腫大が目立たず脾腫が前面に出る点で他の慢性白血病 chronic leukemia 慢性白血病（chronic leukemia） chronic leukemia（慢性白血病） と一線を画す。

病態・分子的特徴

有毛細胞白血病Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） の病態を理解する軸はただ一つ、BRAF V600E変異である。ほぼ全例でこの変異が腫瘍細胞に存在し、下流のMAPKキナーゼ経路 MAP kinase pathway MAPKキナーゼ経路（MAP kinase pathway） MAP kinase pathway（MAPKキナーゼ経路） を恒常的に活性化することで腫瘍性の増殖・生存シグナルsurvival signal 生存シグナル（survival signal）survival signal（生存シグナル） を維持する。この変異は他の成熟B細胞腫瘍 mature B-cell neoplasm 成熟B細胞腫瘍（mature B-cell neoplasm） mature B-cell neoplasm（成熟B細胞腫瘍） にはまれにしかみられないため疾患特異性が高く、診断のための免疫染色と、治療標的としてのBRAF阻害薬 BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor） BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） の両方に直結する軸になっている。

flowchart TD
    A["成熟B細胞にBRAF V600E変異が生じる"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='MAP kinase pathway'>MAPKキナーゼ経路</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='constitutive activation'>恒常的活性化</span>"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hair-like projections'>毛髪様突起</span>を持つ腫瘍性B細胞の緩徐な増殖"]
    C --> D["骨髄への<span class='jp-term jp-term-diagram' title='interstitial infiltration'>間質性浸潤</span>と脾臓<span class='jp-term jp-term-diagram' title='red pulp'>赤脾髄</span>への浸潤"]
    D --> E["正常造血の圧迫→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pancytopenia'>汎血球減少</span>"]
    D --> F["著明な脾腫"]
    C --> G["単球への選択的な圧迫→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='monocytopenia'>単球減少</span>"]
    G --> H["日和見感染への易感染性"]

⭐ BRAF V600E変異は、有毛細胞白血病Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） を診断するだけでなく治療方針 treatment strategy 治療方針（treatment strategy） treatment strategy（治療方針） そのものを規定する。この一点を軸に、免疫染色による診断と分子標的治療 molecularly targeted therapy 分子標的治療（molecularly targeted therapy） molecularly targeted therapy（分子標的治療） の両方を理解する。

病理形態

末梢血・骨髄塗抹bone marrow smear 骨髄塗抹（bone marrow smear）bone marrow smear（骨髄塗抹） 標本では、細い毛髪様の細胞質突起を持つ小〜中型のリンパ球が特徴的である。骨髄はびまん性の間質性浸潤 interstitial infiltration 間質性浸潤（interstitial infiltration） interstitial infiltration（間質性浸潤） を示し、細網線維reticular fiber 細網線維（reticular fiber）reticular fiber（細網線維） の増生を伴うことが多い。

⭐ この細網線維増生 reticulin fibrosis 細網線維増生（reticulin fibrosis） reticulin fibrosis（細網線維増生） のため、骨髄穿刺bone marrow aspiration 骨髄穿刺（bone marrow aspiration）bone marrow aspiration（骨髄穿刺） では多くの症例で吸引液がほとんど得られず、確定診断には骨髄生検 bone marrow biopsy 骨髄生検（bone marrow biopsy） bone marrow biopsy（骨髄生検） が必須になる。生検では腫瘍細胞の核どうしが均等な間隔で離れて配置される特徴的な構築（目玉焼き様fried-egg appearance目玉焼き様（fried-egg appearance）fried-egg appearance（目玉焼き様））がみられる。

脾臓では、正常なら濾胞を形成する白脾髄 white pulp 白脾髄（white pulp） white pulp（白脾髄） が萎縮する一方、赤脾髄red pulp 赤脾髄（red pulp）red pulp（赤脾髄） に腫瘍細胞がびまん性に浸潤する。この「赤脾髄red pulp 赤脾髄（red pulp）red pulp（赤脾髄） 優位の浸潤」は、白脾髄white pulp 白脾髄（white pulp）white pulp（白脾髄） （リンパ濾胞lymphoid folliclesリンパ濾胞（lymphoid follicles）lymphoid follicles（リンパ濾胞））に浸潤するCLLやリンパ腫との対比軸として重要である。腫瘍細胞の浸潤により正常な脾洞 splenic sinusoids 脾洞（splenic sinusoids） splenic sinusoids（脾洞） の構築が壊れ、赤血球が貯留する偽洞様の血液湖が形成される。

免疫表現型

フローサイトメトリーflow cytometry フローサイトメトリー（flow cytometry）flow cytometry（フローサイトメトリー） では、CD19・CD20を強陽性とする成熟B細胞の表現型に加え、CD11c・CD25・CD103・CD123の4マーカーが陽性になる点が診断的価値を持つ。アネキシンA1annexin A1 アネキシンA1（annexin A1）annexin A1（アネキシンA1） は有毛細胞白血病 Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia） Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） に対する特異性が高いマーカーとして、サイクリンDcyclin D サイクリンD（cyclin D）cyclin D（サイクリンD） 1は弱陽性として検出される。

⚠️ 酒石酸抵抗性酸性ホスファターゼtartrate-resistant acid phosphatase (TRAP) 酒石酸抵抗性酸性ホスファターゼ（tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP)）tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP)（酒石酸抵抗性酸性ホスファターゼ） 染色は歴史的に用いられてきた検査だが、現在の診断はフローサイトメトリー flow cytometry フローサイトメトリー（flow cytometry） flow cytometry（フローサイトメトリー） による免疫表現型 Immunophenotype 免疫表現型（Immunophenotype） Immunophenotype（免疫表現型） と、後述するBRAF V600E変異の確認が中心であり、この染色を第一に頼ることはない。

臨床像

典型像は、著明な脾腫を伴う汎血球減少 pancytopenia 汎血球減少（pancytopenia） pancytopenia（汎血球減少） である。血算では貧血・好中球減少・血小板減少がそろって進行し、脾腫による腹部膨満感 abdominal bloating腹部膨満感（abdominal bloating） abdominal bloating（腹部膨満感）・早期満腹感early satiety 早期満腹感（early satiety）early satiety（早期満腹感） を伴う。CLLなど他の慢性リンパ系腫瘍と異なり、リンパ節腫大は目立たない点が重要な鑑別点になる。

⚠️ 単球減少monocytopenia 単球減少（monocytopenia）monocytopenia（単球減少） は「見えないこと」がある。 FILO 2024は、単球減少monocytopenia 単球減少（monocytopenia）monocytopenia（単球減少） はHCL類縁疾患と違ってHCLでしばしば認められるとしたうえで、自動血球分析装置automated hematology analyzer 自動血球分析装置（automated hematology analyzer）automated hematology analyzer（自動血球分析装置） が有毛細胞を単球として数えてしまうためにマスクされうると注意している。同じ項はリンパ球増加 lymphocytosis リンパ球増加（lymphocytosis） lymphocytosis（リンパ球増加） がHCLでは稀であることも述べている¹。💡 装置の数値だけで「単球は正常だからHCLらしくない」と外さず、塗抹の目視で確かめる。

⭐ 単球減少monocytopenia単球減少（monocytopenia）monocytopenia（単球減少）は有毛細胞白血病 Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia） Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） に特徴的な所見で、非結核性抗酸菌nontuberculous mycobacteria, NTM 非結核性抗酸菌（nontuberculous mycobacteria, NTM）nontuberculous mycobacteria, NTM（非結核性抗酸菌） （Mycobacterium avium complexなど）を含む日和見感染への易感染性の一因になる。血小板減少による出血傾向、易感染性、倦怠感も高頻度にみられる。

診断

診断は末梢血・骨髄所見とフローサイトメトリー flow cytometry フローサイトメトリー（flow cytometry） flow cytometry（フローサイトメトリー） による免疫表現型 Immunophenotype免疫表現型（Immunophenotype） Immunophenotype（免疫表現型）、そしてBRAF V600E変異の確認を統合して行う。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pancytopenia'>汎血球減少</span>＋著明な脾腫を疑う"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peripheral smear'>末梢血塗抹</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='flow cytometry'>フローサイトメトリー</span>"]
    B --> C{"CD11c・CD25・CD103・CD123陽性か"}
    C -->|"はい"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone marrow biopsy'>骨髄生検</span>（吸引不成功のことが多い）"]
    D --> E["BRAF V600E変異を確認（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='polymerase chain reaction'>PCR</span>または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='VE1 immunostaining'>VE1免疫染色</span>）"]
    E --> F["腹部画像で脾腫の程度を評価"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Hairy cell leukemia'>有毛細胞白血病</span>と確定"]

骨髄穿刺bone marrow aspiration 骨髄穿刺（bone marrow aspiration）bone marrow aspiration（骨髄穿刺） は細網線維増生 reticulin fibrosis 細網線維増生（reticulin fibrosis） reticulin fibrosis（細網線維増生） のために吸引が不成功に終わることが多く、生検による評価が診断の要になる。BRAF V600E変異は、遺伝子検査genetic testing 遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査） （アレル特異的PCRallele-specific PCR アレル特異的PCR（allele-specific PCR）allele-specific PCR（アレル特異的PCR） など）に加え、変異特異的抗体（VE1）を用いた免疫染色でも高い感度・特異度で検出でき、脱灰demineralisation 脱灰（demineralisation）demineralisation（脱灰） 処理を経た検体にも適用しやすいという実務的な利点がある。

鑑別

⚠️ 有毛細胞白血病バリアントhairy cell leukemia variant有毛細胞白血病バリアント（hairy cell leukemia variant）hairy cell leukemia variant（有毛細胞白血病バリアント）は、かつて有毛細胞白血病 Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia） Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） の亜型として扱われてきたが、BRAF V600E変異を欠き、プリンアナログpurine analogue プリンアナログ（purine analogue）purine analogue（プリンアナログ） への反応性も乏しいなど生物学的に異なる疾患であることが明らかになった。造血器腫瘍hematologic malignancy 造血器腫瘍（hematologic malignancy）hematologic malignancy（造血器腫瘍） のWHOWHO（World Health Organization）分類第5版（WHO-HAEM5、2022年）は、この病型を 著明な核小体を伴う脾B細胞リンパ腫/白血病（SBLPN） と改称した。SBLPNという名称は「有毛細胞白血病バリアントhairy cell leukemia variant有毛細胞白血病バリアント（hairy cell leukemia variant）hairy cell leukemia variant（有毛細胞白血病バリアント）」と「CD5陰性B前リンパ球性白血病B-prolymphocytic leukemiaB前リンパ球性白血病（B-prolymphocytic leukemia）B-prolymphocytic leukemia（B前リンパ球性白血病）」の2つを置き換えるもので、改称の理由としてWHO-HAEM5自身が「この増殖はHCLとは生物学的に異なると認識されたため」と述べている。さらに、類似の形態を示すごくまれな脾辺縁帯リンパ腫splenic marginal zone lymphoma脾辺縁帯リンパ腫（splenic marginal zone lymphoma）splenic marginal zone lymphoma（脾辺縁帯リンパ腫）の症例も同じ病型に吸収された²。古典的な有毛細胞白血病 Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia） Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） と同一疾患として扱わない。

💡 改称の射程を広げすぎない。 WHO-HAEM5が吸収したのはCD5陰性のB前リンパ球性白血病 B-prolymphocytic leukemia B前リンパ球性白血病（B-prolymphocytic leukemia） B-prolymphocytic leukemia（B前リンパ球性白血病） であって、B前リンパ球性白血病B-prolymphocytic leukemiaB前リンパ球性白血病（B-prolymphocytic leukemia）B-prolymphocytic leukemia（B前リンパ球性白血病）全体ではない。CD5陽性でマントル細胞系でない症例のうち末梢血・骨髄の前リンパ球が15%を超えるものは「CLL/SLLの前リンパ球性進展」という別の枠へ移された²。⚠️ また、この再編はWHO-HAEM5の体系での話であり、同じ2022年の国際コンセンサス分類 International Consensus Classification 国際コンセンサス分類（International Consensus Classification） International Consensus Classification（国際コンセンサス分類） （ICC）は、B前リンパ球性白血病B-prolymphocytic leukemia B前リンパ球性白血病（B-prolymphocytic leukemia）B-prolymphocytic leukemia（B前リンパ球性白血病） を独立した病型として残し、「分類不能の脾B細胞リンパ腫/白血病」の下位 lower 下位（lower） lower（下位） に有毛細胞白血病バリアント hairy cell leukemia variant 有毛細胞白血病バリアント（hairy cell leukemia variant） hairy cell leukemia variant（有毛細胞白血病バリアント） を維持している³。病型名を書くときはどちらの体系に拠るかを添える。

治療

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Hairy cell leukemia'>有毛細胞白血病</span>と診断"] --> B{"治療開始基準を1つ以上満たすか"}
    B -->|"いいえ"| C["無治療で経過観察"]
    B -->|"はい"| D{"全身状態は良好か"}
    D -->|"はい"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cladribine'>クラドリビン</span>＋リツキシマブ（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='concurrent administration'>同時併用</span>）"]
    D -->|"いいえ"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='purine analogue'>プリンアナログ</span>単剤<br>（超高齢者は投与日数を短縮）"]
    E --> G{"再発・難治か"}
    F --> G
    G -->|"いいえ"| H["長期の無病生存を期待して経過観察を継続"]
    G -->|"はい・BRAF V600E陽性"| I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vemurafenib'>ベムラフェニブ</span>＋リツキシマブ"]
    I --> J["3次治療以降：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='BRAF inhibitor'>BRAF阻害薬</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='MEK inhibitor'>MEK阻害薬</span>、<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='BTK inhibitor'>BTK阻害薬</span>、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='venetoclax'>ベネトクラクス</span>など"]

無症候の症例に早期治療の利益はなく、治療開始基準を満たすまで経過観察する。⭐ 他のインドレントB細胞リンパ増殖性疾患 lymphoproliferative diseases リンパ増殖性疾患（lymphoproliferative diseases） lymphoproliferative diseases（リンパ増殖性疾患） と同じく、開始基準は「病期」ではなく「困りごと」で決まる。 FILO（フランス語圏専門家 expert専門家（expert） expert（専門家））の2024年推奨は、①Hb 11 g/dL未満かつ/または血小板10万/µL未満かつ/または好中球1,000/µL未満、②症候性の臓器腫大 organomegaly臓器腫大（organomegaly） organomegaly（臓器腫大）、③全身症状（発熱・体重減少・盗汗night sweats盗汗（night sweats）night sweats（盗汗））、④反復感染 recurrent infection反復感染（recurrent infection） recurrent infection（反復感染）、のいずれか1つ以上を挙げ、どれも無ければ経過観察としている¹。

⚠️ 一次治療の標準は「プリンアナログpurine analogue プリンアナログ（purine analogue）purine analogue（プリンアナログ） 単剤」から「プリンアナログpurine analogue プリンアナログ（purine analogue）purine analogue（プリンアナログ） ＋リツキシマブ」へ移っている。 FILO 2024は、全身状態の良い未治療例にはクラドリビンcladribineクラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン）＋リツキシマブ（CDAR）を推奨し、結論conclusion 結論（conclusion）conclusion（結論） の節で「クラドリビンcladribine クラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン） ＋リツキシマブの免疫化学療法 immunochemotherapy 免疫化学療法（immunochemotherapy） immunochemotherapy（免疫化学療法） が一次治療のゴールドスタンダード gold standard ゴールドスタンダード（gold standard） gold standard（ゴールドスタンダード） である」と述べている。リツキシマブはクラドリビンcladribine クラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン） 開始日から週1回8回投与する同時併用 concurrent administration 同時併用（concurrent administration） concurrent administration（同時併用） が、6か月後に開始する逐次投与より優れるという根拠に基づく¹。💡 プリンアナログpurine analogue プリンアナログ（purine analogue）purine analogue（プリンアナログ） 単剤は「効かないから捨てられた」のではなく、検出感度以下の微小残存病変 measurable residual disease, MRD 微小残存病変（measurable residual disease, MRD） measurable residual disease, MRD（微小残存病変） （uMRD）に届く割合が併用で上がるというのが置き換えの理由である。単剤でも持続的な奏効 (treatment) response 奏効（(treatment) response） (treatment) response（奏効） は得られるため、CDARに耐えられない全身状態の患者では今もよい選択肢とされる。

⚠️ ただし「全例でCDAR」ではない。 有毛細胞白血病Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） コンソーシアムの2025年の高齢者向け専門家 expert 専門家（expert） expert（専門家） 合意は、75歳以上で診断される症例について「クラドリビンcladribine クラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン） 単剤が一次治療として引き続き好まれる」とし、忍容性tolerability 忍容性（tolerability）tolerability（忍容性） を高めるための減量が広く行われていると述べている⁴。年齢・併存症で一次治療の形が変わる。なおリツキシマブ単剤は、奏効(treatment) response 奏効（(treatment) response）(treatment) response（奏効） が部分的で短いためFILO 2024で推奨されていない¹。

プリンアナログpurine analogue プリンアナログ（purine analogue）purine analogue（プリンアナログ） にはクラドリビンcladribineクラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン）のほかペントスタチンがあり、いずれも単回に近い短期間ないし限られた期間の投与で高い完全奏効率 complete response rate 完全奏効率（complete response rate） complete response rate（完全奏効率） と長期にわたる無病生存が得られる点が、他の多くの血液悪性腫瘍 hematologic malignancy 血液悪性腫瘍（hematologic malignancy） hematologic malignancy（血液悪性腫瘍） と際立って異なる。

再発・難治例relapsed or refractory disease 再発・難治例（relapsed or refractory disease）relapsed or refractory disease（再発・難治例） では、BRAF V600E陽性であればBRAF阻害薬 BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor） BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） であるベムラフェニブvemurafenibベムラフェニブ（vemurafenib）vemurafenib（ベムラフェニブ）とリツキシマブの併用が推奨される。⚠️ BRAF阻害薬BRAF inhibitorBRAF阻害薬（BRAF inhibitor）BRAF inhibitor（BRAF阻害薬）・MEK阻害薬MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor）MEK inhibitor（MEK阻害薬） の単剤は奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） も奏効期間 duration of response (DOR) 奏効期間（duration of response (DOR)） duration of response (DOR)（奏効期間） も併用より劣りuMRDに至らないため、併用を優先する¹。3次治療以降ではプリンアナログ purine analogue プリンアナログ（purine analogue） purine analogue（プリンアナログ） の再使用は推奨されず（免疫抑制による感染症と二次発癌 second malignancy (secondary carcinogenesis) 二次発癌（second malignancy (secondary carcinogenesis)） second malignancy (secondary carcinogenesis)（二次発癌） の累積 cumulative 累積（cumulative） cumulative（累積） 毒性、および治療ライン line of therapy 治療ライン（line of therapy） line of therapy（治療ライン） ごとの反応性低下のため）、イブルチニブibrutinibイブルチニブ（ibrutinib）ibrutinib（イブルチニブ）やベネトクラクスvenetoclaxベネトクラクス（venetoclax）venetoclax（ベネトクラクス）±リツキシマブが選択肢になる¹。

⚠️ CD22を標的とした免疫毒素 immunotoxin免疫毒素（immunotoxin） immunotoxin（免疫毒素）モキセツモマブ パスドトクスmoxetumomab pasudotoxモキセツモマブ パスドトクス（moxetumomab pasudotox）moxetumomab pasudotox（モキセツモマブ パスドトクス）について、FILO 2024は「大半の国でもはや入手できない」と述べ、入手できる国では再発・難治例 relapsed or refractory disease 再発・難治例（relapsed or refractory disease） relapsed or refractory disease（再発・難治例） のよい代替選択肢であるとしている¹。効かないから消えたのではない——EUEU（European Union）では2021年7月23日に、販売承認取得者AstraZeneca AB 販売承認取得者（AstraZeneca AB）AstraZeneca AB（販売承認取得者） 自身の申請により欧州委員会が販売承認を撤回している。理由は安全性ではなく商業上の判断で、EUでは結局一度も販売されなかった⁵。💡 EUの承認（2021年2月8日）は「治療歴が2ライン以上ある再発・難治例 relapsed or refractory disease 再発・難治例（relapsed or refractory disease） relapsed or refractory disease（再発・難治例） の成人」に対するもので、承認からわずか5か月で撤回された⁵。⚠️ この記述はEUについてのものである。国ごとに供給状況は違うので、使える国かどうかはその国の規制当局 regulatory agency 規制当局（regulatory agency） regulatory agency（規制当局） で確かめる。なお有毛細胞白血病バリアント hairy cell leukemia variant 有毛細胞白血病バリアント（hairy cell leukemia variant） hairy cell leukemia variant（有毛細胞白血病バリアント） （SBLPN）については、主要な承認試験に組み入れられたのが3例のみで完全奏効 complete response, CR 完全奏効（complete response, CR） complete response, CR（完全奏効） が0例だったため、現時点のデータでは推奨できないとされる¹。

⭐ 日本では、BRAF遺伝子変異を有する再発・難治例 relapsed or refractory disease 再発・難治例（relapsed or refractory disease） relapsed or refractory disease（再発・難治例） に対してダブラフェニブ＋トラメチニブdabrafenib + trametinibダブラフェニブ＋トラメチニブ（dabrafenib + trametinib）dabrafenib + trametinib（ダブラフェニブ＋トラメチニブ）併用が承認されている。 メキニスト（トラメチニブtrametinibトラメチニブ（trametinib）trametinib（トラメチニブ））の電子添文は効能・効果として「BRAF遺伝子変異を有する再発又は難治性の有毛細胞白血病 Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia） Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）」を掲げる⁶。💡 BRAF阻害薬BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor）BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） 単剤（ベムラフェニブvemurafenibベムラフェニブ（vemurafenib）vemurafenib（ベムラフェニブ））に下流のMEK阻害薬 MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor） MEK inhibitor（MEK阻害薬） を足す構図で、悪性黒色腫で確立した併用の考え方——BRAF阻害だけではMAPK経路が再活性化しうるので2点で止める——を同じ経路の疾患へ広げたものである。⚠️ この適応は国によって異なるので、承認状況は処方する国の添付文書で確かめる。

治療関連・疾患関連の血球減少がある期間は、日和見感染への対策が要る。FILO 2024は、有毛細胞白血病Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） およびその類縁疾患の治療を受けた全例に、ST合剤によるPneumocystis jiroveciiの予防と、バラシクロビルvalacyclovirバラシクロビル（valacyclovir）valacyclovir（バラシクロビル）またはアシクロビルによる帯状疱疹の予防を推奨している（⚠️ 原文は zona and herpes zoster viruses で単純ヘルペス herpes simplex (HSV) 単純ヘルペス（herpes simplex (HSV)） herpes simplex (HSV)（単純ヘルペス） には触れていない）¹。💡 プリンアナログpurine analogue プリンアナログ（purine analogue）purine analogue（プリンアナログ） を使うときは、この予防投与の開始を2週間ずらす（皮膚有害事象が起こりうるため）。予防投与は少なくとも6か月、かつCD4陽性T細胞数が200/µLを超えるまで続ける。インフルエンザ・SARS-CoV-2・肺炎球菌のワクチンは、可能であれば治療開始前に済ませておくことが望ましい¹。

支持療法として、FILO 2024はほかに次を挙げている¹。

• 発熱性好中球減少症febrile neutropenia, FN 発熱性好中球減少症（febrile neutropenia, FN）febrile neutropenia, FN（発熱性好中球減少症） には広域抗菌薬 broad-spectrum antibiotics 広域抗菌薬（broad-spectrum antibiotics） broad-spectrum antibiotics（広域抗菌薬） とともにG-CSFを用いる。⚠️ これは一般の発熱性好中球減少症 febrile neutropenia, FN 発熱性好中球減少症（febrile neutropenia, FN） febrile neutropenia, FN（発熱性好中球減少症） の扱いとは向きが違う。一般のがん救急の指針では、発症後のG-CSFG-CSF（granulocyte colony-stimulating factor）をルーチンに全例へ投与することは推奨されず、重症化リスク因子がある例で個別に検討する位置づけである。💡 有毛細胞白血病Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） では単球減少 monocytopenia 単球減少（monocytopenia） monocytopenia（単球減少） を含む血球減少が疾患そのものに由来し、プリンアナログpurine analogue プリンアナログ（purine analogue）purine analogue（プリンアナログ） で遷延するため、FILO 2024は疾患特異的 disease-specific 疾患特異的（disease-specific） disease-specific（疾患特異的） な推奨としてG-CSFを併用する側に振っている。
• プリンアナログpurine analogue プリンアナログ（purine analogue）purine analogue（プリンアナログ） を受けた患者に輸血をするときは、血液製剤blood components 血液製剤（blood components）blood components（血液製剤） の放射線照射を検討してよい（原文は「could be discussed」で、必須の要件としては書かれていない）。💡 プリンアナログpurine analogue プリンアナログ（purine analogue）purine analogue（プリンアナログ） によるT細胞の枯渇が長く続くため、輸血後移植片対宿主病 graft-versus-host disease, GVHD移植片対宿主病（graft-versus-host disease, GVHD） graft-versus-host disease, GVHD（移植片対宿主病）を避ける発想である（予防の要は血液製剤 blood components 血液製剤（blood components） blood components（血液製剤） への放射線照射である）。
• ⚠️ 二次発癌second malignancy (secondary carcinogenesis)二次発癌（second malignancy (secondary carcinogenesis)）second malignancy (secondary carcinogenesis)（二次発癌）、とくに皮膚癌 skin cancer 皮膚癌（skin cancer） skin cancer（皮膚癌） の予防。 有毛細胞白血病Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） では受けた治療の種類にかかわらず二次癌secondary malignancy 二次癌（secondary malignancy）secondary malignancy（二次癌） のリスクが高いため、少なくとも年1回、皮膚科dermatologic 皮膚科（dermatologic）dermatologic（皮膚科） 医による全身の診察を受けることが推奨される。💡 「プリンアナログpurine analogue プリンアナログ（purine analogue）purine analogue（プリンアナログ） の副作用だから、使わなければ気にしなくてよい」ではない——リスクは疾患そのものに伴う。

⚠️ 妊娠中に有毛細胞白血病 Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia） Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） が見つかった場合、FILO 2024は出産後まで治療を遅らせることを推奨する。 遅らせられない場合はインターフェロンαinterferon alfaインターフェロンα（interferon alfa）interferon alfa（インターフェロンα）が望ましいとされる。BRAF阻害薬BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor）BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） の妊娠中の使用についてはデータが無い（悪性黒色腫での症例報告があるのみ）¹。

脾摘splenectomy脾摘（splenectomy）splenectomy（脾摘）は、プリンアナログpurine analogue プリンアナログ（purine analogue）purine analogue（プリンアナログ） が普及する以前は有毛細胞白血病 Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia） Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） の標準治療であった。しかし循環血液中の腫瘍細胞や骨髄浸潤 bone marrow infiltration 骨髄浸潤（bone marrow infiltration） bone marrow infiltration（骨髄浸潤） そのものには無効であるため、現在は第一選択とされず、薬物治療に抵抗性の症例や血小板減少に伴う出血を来す例など、限られた場面での選択肢にとどまる。

予後

有毛細胞白血病Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） は、プリンアナログpurine analogue プリンアナログ（purine analogue）purine analogue（プリンアナログ） による治療後、多くの血液悪性腫瘍 hematologic malignancy 血液悪性腫瘍（hematologic malignancy） hematologic malignancy（血液悪性腫瘍） と比べて極めて良好な予後を示し、生命予後が一般人口に近づく症例も少なくない。⚠️ ただし「治れば終わり」ではない。 二次癌secondary malignancy 二次癌（secondary malignancy）secondary malignancy（二次癌） （とくに皮膚癌 skin cancer皮膚癌（skin cancer） skin cancer（皮膚癌））のリスクが高く、しかもそれは受けた治療の種類によらないため、長期の経過観察では年1回以上の皮膚科 dermatologic 皮膚科（dermatologic） dermatologic（皮膚科） 診察を含む二次発癌 second malignancy (secondary carcinogenesis) 二次発癌（second malignancy (secondary carcinogenesis)） second malignancy (secondary carcinogenesis)（二次発癌） の監視が要る¹。また3次治療以降でプリンアナログ purine analogue プリンアナログ（purine analogue） purine analogue（プリンアナログ） を繰り返さない理由の一つが、免疫抑制に伴う感染症と二次発癌 second malignancy (secondary carcinogenesis) 二次発癌（second malignancy (secondary carcinogenesis)） second malignancy (secondary carcinogenesis)（二次発癌） の累積cumulative累積（cumulative）cumulative（累積）毒性である¹。一方、有毛細胞白血病バリアントhairy cell leukemia variant 有毛細胞白血病バリアント（hairy cell leukemia variant）hairy cell leukemia variant（有毛細胞白血病バリアント） はプリンアナログ purine analogue プリンアナログ（purine analogue） purine analogue（プリンアナログ） への反応性に乏しく、経過も古典型 classic form 古典型（classic form） classic form（古典型） ほど良好ではないため、両者を混同しないことが臨床的に重要である。

まとめ

• 有毛細胞白血病Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） はほぼ全例にBRAF V600E変異を伴う成熟B細胞腫瘍 mature B-cell neoplasm 成熟B細胞腫瘍（mature B-cell neoplasm） mature B-cell neoplasm（成熟B細胞腫瘍） で、この変異が診断と治療の両方を貫く軸になる。
• 骨髄は細網線維増生 reticulin fibrosis 細網線維増生（reticulin fibrosis） reticulin fibrosis（細網線維増生） のため吸引が不成功に終わることが多く生検が必要で、脾臓は白脾髄 white pulp 白脾髄（white pulp） white pulp（白脾髄） でなく赤脾髄 red pulp 赤脾髄（red pulp） red pulp（赤脾髄） に浸潤する点がCLLとの対比軸である。
• CD11c・CD25・CD103・CD123陽性、アネキシンA1annexin A1 アネキシンA1（annexin A1）annexin A1（アネキシンA1） 陽性という免疫表現型 Immunophenotype 免疫表現型（Immunophenotype） Immunophenotype（免疫表現型） が特徴で、酒石酸抵抗性酸性ホスファターゼtartrate-resistant acid phosphatase (TRAP) 酒石酸抵抗性酸性ホスファターゼ（tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP)）tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP)（酒石酸抵抗性酸性ホスファターゼ） 染色は歴史的検査に位置づけられる。
• 著明な脾腫を伴う汎血球減少 pancytopenia 汎血球減少（pancytopenia） pancytopenia（汎血球減少） とリンパ節腫大の乏しさ、単球減少monocytopenia 単球減少（monocytopenia）monocytopenia（単球減少） による日和見感染への易感染性が臨床像の中心である。
• 治療開始基準は血球減少（Hb 11 g/dL未満・血小板10万/µL未満・好中球1,000/µL未満のいずれか）・症候性の臓器腫大 organomegaly臓器腫大（organomegaly） organomegaly（臓器腫大）・全身症状・反復感染recurrent infection 反復感染（recurrent infection）recurrent infection（反復感染） のいずれか1つ以上で、どれも無ければ経過観察とする。
• 全身状態の良い未治療例の一次治療はクラドリビン cladribine クラドリビン（cladribine） cladribine（クラドリビン） ＋リツキシマブの同時併用 concurrent administration 同時併用（concurrent administration） concurrent administration（同時併用） （CDAR）で、プリンアナログpurine analogue プリンアナログ（purine analogue）purine analogue（プリンアナログ） 単剤は不適格 ineligible 不適格（ineligible） ineligible（不適格） 例や75歳以上の高齢者で今も好まれる。再発・難治のBRAF V600E陽性例ではベムラフェニブ vemurafenib ベムラフェニブ（vemurafenib） vemurafenib（ベムラフェニブ） ＋リツキシマブを用いる。
• 治療を受けた全例にST合剤とバラシクロビル valacyclovirバラシクロビル（valacyclovir） valacyclovir（バラシクロビル）／アシクロビルの予防投与を行い、治療の種類によらず二次癌 secondary malignancy 二次癌（secondary malignancy） secondary malignancy（二次癌） （とくに皮膚癌 skin cancer皮膚癌（skin cancer） skin cancer（皮膚癌））のリスクが高いため年1回以上の皮膚科 dermatologic 皮膚科（dermatologic） dermatologic（皮膚科） 診察を続ける。
• 有毛細胞白血病バリアントhairy cell leukemia variant 有毛細胞白血病バリアント（hairy cell leukemia variant）hairy cell leukemia variant（有毛細胞白血病バリアント） はBRAF V600E変異を欠く生物学的に異なる疾患で、WHO-HAEM5では著明な核小体を伴う脾B細胞リンパ腫/白血病（SBLPN）へ改称された（ICCは旧名を維持）。プリンアナログpurine analogue プリンアナログ（purine analogue）purine analogue（プリンアナログ） への反応性・予後が劣る。