有毛細胞白血病

🧠 全体像：有毛細胞白血病Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）は「成熟B細胞にBRAF V600E変異が生じる→細胞質に毛髪様の突起を持つ腫瘍細胞が骨髄と脾臓の赤脾髄red pulp赤脾髄（red pulp）red pulp（赤脾髄）へ緩徐に浸潤する→汎血球減少pancytopenia汎血球減少（pancytopenia）pancytopenia（汎血球減少）と著明な脾腫を来すがリンパ節腫大は目立たない→BRAF V600Eという単一の分子異常が診断（免疫染色）と治療（プリンアナログpurine analogueプリンアナログ（purine analogue）purine analogue（プリンアナログ）、BRAF阻害薬）の双方を貫く」という一本の流れで理解する。かつて慢性リンパ性白血病chronic lymphocytic leukemia, CLL慢性リンパ性白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）chronic lymphocytic leukemia, CLL（慢性リンパ性白血病）の亜型として教えられてきたが、現在は分子的にも臨床経過的にも独立した疾患単位として扱われ、多くの血液悪性腫瘍hematologic malignancy血液悪性腫瘍（hematologic malignancy）hematologic malignancy（血液悪性腫瘍）の中でも治療反応性と予後がひときわ良好な点が際立つ。

概要

有毛細胞白血病Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）は成熟B細胞に由来する緩徐進行性slowly progressive緩徐進行性（slowly progressive）slowly progressive（緩徐進行性）の腫瘍で、白血病・リンパ腫全体の中では稀な疾患である。中高年男性に多く、名称は腫瘍細胞の細胞質にみられる細い毛髪様の突起に由来する。かつては慢性リンパ性白血病chronic lymphocytic leukemia, CLL慢性リンパ性白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）chronic lymphocytic leukemia, CLL（慢性リンパ性白血病）の一亜型として位置づけられてきたが、後述するBRAF V600E変異という共通の分子基盤が同定されて以降は独立した疾患単位として扱われる。白血病の中でも慢性・リンパ系に属する疾患群disease group疾患群（disease group）disease group（疾患群）の一員だが、リンパ節腫大が目立たず脾腫が前面に出る点で他の慢性白血病chronic leukemia慢性白血病（chronic leukemia）chronic leukemia（慢性白血病）と一線を画す。

病態・分子的特徴

有毛細胞白血病Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）の病態を理解する軸はただ一つ、BRAF V600E変異である。ほぼ全例でこの変異が腫瘍細胞に存在し、下流のMAPKキナーゼ経路kinase pathwayキナーゼ経路（kinase pathway）kinase pathway（キナーゼ経路）を恒常的に活性化することで腫瘍性の増殖・生存シグナルsurvival signal生存シグナル（survival signal）survival signal（生存シグナル）を維持する。この変異は他の成熟B細胞腫瘍にはまれにしかみられないため疾患特異性が高く、診断のための免疫染色と、治療標的としてのBRAF阻害薬の両方に直結する軸になっている。

flowchart TD
    A["成熟B細胞にBRAF V600E変異が生じる"] --> B["MAPK<span class='jp-term jp-term-diagram' title='kinase pathway'>キナーゼ経路</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='constitutive activation'>恒常的活性化</span>"]
    B --> C["毛髪様突起を持つ腫瘍性B細胞の緩徐な増殖"]
    C --> D["骨髄への間質性浸潤と脾臓<span class='jp-term jp-term-diagram' title='red pulp'>赤脾髄</span>への浸潤"]
    D --> E["正常造血の圧迫→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pancytopenia'>汎血球減少</span>"]
    D --> F["著明な脾腫"]
    C --> G["単球への選択的な圧迫→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='monocytopenia'>単球減少</span>"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='opportunistic'>日和見</span>感染への易感染性"]

⭐ BRAF V600E変異は、有毛細胞白血病Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）を診断するだけでなく治療方針treatment strategy治療方針（treatment strategy）treatment strategy（治療方針）そのものを規定する。この一点を軸に、免疫染色による診断と分子標的治療molecularly targeted therapy分子標的治療（molecularly targeted therapy）molecularly targeted therapy（分子標的治療）の両方を理解する。

病理形態

末梢血・骨髄塗抹標本smear preparation塗抹標本（smear preparation）smear preparation（塗抹標本）では、細い毛髪様の細胞質突起を持つ小〜中型のリンパ球が特徴的である。骨髄はびまん性の間質性浸潤を示し、細網線維reticular fiber細網線維（reticular fiber）reticular fiber（細網線維）の増生を伴うことが多い。

⭐ この細網線維増生reticulin fibrosis細網線維増生（reticulin fibrosis）reticulin fibrosis（細網線維増生）のため、骨髄穿刺bone marrow aspiration骨髄穿刺（bone marrow aspiration）bone marrow aspiration（骨髄穿刺）では多くの症例で吸引液がほとんど得られず、確定診断には骨髄生検bone marrow biopsy骨髄生検（bone marrow biopsy）bone marrow biopsy（骨髄生検）が必須になる。生検では腫瘍細胞の核どうしが均等な間隔で離れて配置される特徴的な構築（目玉焼き様fried-egg appearance目玉焼き様（fried-egg appearance）fried-egg appearance（目玉焼き様））がみられる。

脾臓では、正常なら濾胞を形成する白脾髄white pulp白脾髄（white pulp）white pulp（白脾髄）が萎縮する一方、赤脾髄red pulp赤脾髄（red pulp）red pulp（赤脾髄）に腫瘍細胞がびまん性に浸潤する。この「赤脾髄red pulp赤脾髄（red pulp）red pulp（赤脾髄）優位の浸潤」は、白脾髄white pulp白脾髄（white pulp）white pulp（白脾髄）（リンパ濾胞lymphoid folliclesリンパ濾胞（lymphoid follicles）lymphoid follicles（リンパ濾胞））に浸潤するCLLやリンパ腫との対比軸として重要である。腫瘍細胞の浸潤により正常な脾洞splenic sinusoids脾洞（splenic sinusoids）splenic sinusoids（脾洞）の構築が壊れ、赤血球が貯留する偽洞様の血液湖が形成される。

免疫表現型

フローサイトメトリーflow cytometryフローサイトメトリー（flow cytometry）flow cytometry（フローサイトメトリー）では、CD19・CD20を強陽性とする成熟B細胞の表現型に加え、CD11c・CD25・CD103・CD123の4マーカーが陽性になる点が診断的価値を持つ。アネキシンA1annexin A1アネキシンA1（annexin A1）annexin A1（アネキシンA1）は有毛細胞白血病Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）に対する特異性が高いマーカーとして、サイクリンDcyclin DサイクリンD（cyclin D）cyclin D（サイクリンD）1は弱陽性として検出される。

⚠️ 酒石酸抵抗性酸性ホスファターゼtartrate-resistant acid phosphatase (TRAP)酒石酸抵抗性酸性ホスファターゼ（tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP)）tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP)（酒石酸抵抗性酸性ホスファターゼ）染色は歴史的に用いられてきた検査だが、現在の診断はフローサイトメトリーflow cytometryフローサイトメトリー（flow cytometry）flow cytometry（フローサイトメトリー）による免疫表現型Immunophenotype免疫表現型（Immunophenotype）Immunophenotype（免疫表現型）と、後述するBRAF V600E変異の確認が中心であり、この染色を第一に頼ることはない。

臨床像

典型像は、著明な脾腫を伴う汎血球減少pancytopenia汎血球減少（pancytopenia）pancytopenia（汎血球減少）である。血算では貧血・好中球減少・血小板減少がそろって進行し、脾腫による腹部膨満感abdominal bloating腹部膨満感（abdominal bloating）abdominal bloating（腹部膨満感）・早期満腹感early satiety早期満腹感（early satiety）early satiety（早期満腹感）を伴う。CLLなど他の慢性リンパ系腫瘍と異なり、リンパ節腫大は目立たない点が重要な鑑別点になる。

⭐ 単球減少monocytopenia単球減少（monocytopenia）monocytopenia（単球減少）は有毛細胞白血病Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）に特徴的な所見で、非結核性抗酸菌nontuberculous mycobacteria, NTM非結核性抗酸菌（nontuberculous mycobacteria, NTM）nontuberculous mycobacteria, NTM（非結核性抗酸菌）（Mycobacterium avium complexなど）を含む日和見opportunistic日和見（opportunistic）opportunistic（日和見）感染への易感染性の一因になる。血小板減少による出血傾向、易感染性、倦怠Malaise倦怠（Malaise）Malaise（倦怠）感も高頻度にみられる。

診断

診断は末梢血・骨髄所見とフローサイトメトリーflow cytometryフローサイトメトリー（flow cytometry）flow cytometry（フローサイトメトリー）による免疫表現型Immunophenotype免疫表現型（Immunophenotype）Immunophenotype（免疫表現型）、そしてBRAF V600E変異の確認を統合して行う。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pancytopenia'>汎血球減少</span>＋著明な脾腫を疑う"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peripheral smear'>末梢血塗抹</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='flow cytometry'>フローサイトメトリー</span>"]
    B --> C{"CD11c・CD25・CD103・CD123陽性か"}
    C -->|"はい"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone marrow biopsy'>骨髄生検</span>（吸引不成功のことが多い）"]
    D --> E["BRAF V600E変異を確認（PCRまたはVE1免疫染色）"]
    E --> F["腹部画像で脾腫の程度を評価"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Hairy cell leukemia'>有毛細胞白血病</span>と確定"]

骨髄穿刺bone marrow aspiration骨髄穿刺（bone marrow aspiration）bone marrow aspiration（骨髄穿刺）は細網線維増生reticulin fibrosis細網線維増生（reticulin fibrosis）reticulin fibrosis（細網線維増生）のために吸引が不成功に終わることが多く、生検による評価が診断の要になる。BRAF V600E変異は、遺伝子検査genetic testing遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査）（アレル特異的PCRなど）に加え、変異特異的抗体（VE1）を用いた免疫染色でも高い感度・特異度で検出でき、脱灰demineralisation脱灰（demineralisation）demineralisation（脱灰）処理を経た検体にも適用しやすいという実務的な利点がある。

鑑別

⚠️ 有毛細胞白血病バリアントhairy cell leukemia variant有毛細胞白血病バリアント（hairy cell leukemia variant）hairy cell leukemia variant（有毛細胞白血病バリアント）は、かつて有毛細胞白血病Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）の亜型として扱われてきたが、BRAF V600E変異を欠き、プリンアナログpurine analogueプリンアナログ（purine analogue）purine analogue（プリンアナログ）への反応性も乏しいなど生物学的に異なる疾患であることが明らかになった。造血器腫瘍のWHO分類第5版（2022年）では、前リンパ球性B細胞白血病B-cell prolymphocytic leukemia前リンパ球性B細胞白血病（B-cell prolymphocytic leukemia）B-cell prolymphocytic leukemia（前リンパ球性B細胞白血病）とともに再編され、「著明な核小体を伴う脾原発B細胞リンパ腫・白血病」という独立した病型として位置づけられている。古典的な有毛細胞白血病Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）と同一疾患として扱わない。

治療

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Hairy cell leukemia'>有毛細胞白血病</span>と診断"] --> B{"血球減少・症候性脾腫・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='recurrent infection'>反復感染</span>があるか"}
    B -->|"いいえ"| C["無治療で経過観察"]
    B -->|"はい"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='purine analogue'>プリンアナログ</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cladribin'>クラドリビン</span>など）を第一選択とする"]
    D --> E{"再発・難治か"}
    E -->|"いいえ"| F["長期の無病生存を期待して経過観察を継続"]
    E -->|"はい"| G["BRAF阻害薬＋抗CD20抗体などを検討"]

無症候の症例に早期治療の利益はなく、貧血・血小板減少・好中球減少などの血球減少、症候性の脾腫、反復する感染を治療開始の目安として経過観察する。

治療開始基準を満たせば、プリンアナログpurine analogueプリンアナログ（purine analogue）purine analogue（プリンアナログ）であるクラドリビンcladribinクラドリビン（cladribin）cladribin（クラドリビン）またはペントスタチンを第一選択とする。単回に近い短期間の投与で高い完全奏効率complete response rate完全奏効率（complete response rate）complete response rate（完全奏効率）と長期にわたる無病生存が得られる点が、他の多くの血液悪性腫瘍hematologic malignancy血液悪性腫瘍（hematologic malignancy）hematologic malignancy（血液悪性腫瘍）と際立って異なる。微小残存病変measurable residual disease, MRD微小残存病変（measurable residual disease, MRD）measurable residual disease, MRD（微小残存病変）が残る例や再発例では、リツキシマブをプリンアナログpurine analogueプリンアナログ（purine analogue）purine analogue（プリンアナログ）に併用し奏効(treatment) response奏効（(treatment) response）(treatment) response（奏効）の深さを高める試みがなされている。

再発・難治例relapsed or refractory disease再発・難治例（relapsed or refractory disease）relapsed or refractory disease（再発・難治例）では、BRAF阻害薬であるベムラフェニブvemurafenibベムラフェニブ（vemurafenib）vemurafenib（ベムラフェニブ）をリツキシマブと併用する治療が、化学療法を用いない選択肢として実地診療で位置づけを広げている。⚠️ CD22を標的とした免疫毒素immunotoxin免疫毒素（immunotoxin）immunotoxin（免疫毒素）モキセツモマブ パスドトクスmoxetumomab pasudotoxモキセツモマブ パスドトクス（moxetumomab pasudotox）moxetumomab pasudotox（モキセツモマブ パスドトクス）は、再発・難治例relapsed or refractory disease再発・難治例（relapsed or refractory disease）relapsed or refractory disease（再発・難治例）の選択肢として承認されていた時期があったが、2023年に販売中止となっており、現在の治療選択therapeutic options治療選択（therapeutic options）therapeutic options（治療選択）肢としては扱わない。

治療関連・疾患関連の血球減少がある期間は、日和見opportunistic日和見（opportunistic）opportunistic（日和見）感染への対策として抗菌薬・抗ウイルス薬の予防投与や、必要に応じたワクチン接種を検討する。

脾摘splenectomy脾摘（splenectomy）splenectomy（脾摘）は、プリンアナログpurine analogueプリンアナログ（purine analogue）purine analogue（プリンアナログ）が普及する以前は有毛細胞白血病Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）の標準治療であった。しかし循環血液中の腫瘍細胞や骨髄浸潤bone marrow infiltration骨髄浸潤（bone marrow infiltration）bone marrow infiltration（骨髄浸潤）そのものには無効であるため、現在は第一選択とされず、薬物治療に抵抗性の症例や血小板減少に伴う出血を来す例など、限られた場面での選択肢にとどまる。

予後

有毛細胞白血病Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）は、プリンアナログpurine analogueプリンアナログ（purine analogue）purine analogue（プリンアナログ）による治療後、多くの血液悪性腫瘍hematologic malignancy血液悪性腫瘍（hematologic malignancy）hematologic malignancy（血液悪性腫瘍）と比べて極めて良好な予後を示し、生命予後が一般人口に近づく症例も少なくない。一方、有毛細胞白血病バリアントhairy cell leukemia variant有毛細胞白血病バリアント（hairy cell leukemia variant）hairy cell leukemia variant（有毛細胞白血病バリアント）はプリンアナログpurine analogueプリンアナログ（purine analogue）purine analogue（プリンアナログ）への反応性に乏しく、経過も古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）ほど良好ではないため、両者を混同しないことが臨床的に重要である。

まとめ

• 有毛細胞白血病Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）はほぼ全例にBRAF V600E変異を伴う成熟B細胞腫瘍で、この変異が診断と治療の両方を貫く軸になる。
• 骨髄は細網線維増生reticulin fibrosis細網線維増生（reticulin fibrosis）reticulin fibrosis（細網線維増生）のため吸引が不成功に終わることが多く生検が必要で、脾臓は白脾髄white pulp白脾髄（white pulp）white pulp（白脾髄）でなく赤脾髄red pulp赤脾髄（red pulp）red pulp（赤脾髄）に浸潤する点がCLLとの対比軸である。
• CD11c・CD25・CD103・CD123陽性、アネキシンA1annexin A1アネキシンA1（annexin A1）annexin A1（アネキシンA1）陽性という免疫表現型Immunophenotype免疫表現型（Immunophenotype）Immunophenotype（免疫表現型）が特徴で、酒石酸抵抗性酸性ホスファターゼtartrate-resistant acid phosphatase (TRAP)酒石酸抵抗性酸性ホスファターゼ（tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP)）tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP)（酒石酸抵抗性酸性ホスファターゼ）染色は歴史的検査に位置づけられる。
• 著明な脾腫を伴う汎血球減少pancytopenia汎血球減少（pancytopenia）pancytopenia（汎血球減少）とリンパ節腫大の乏しさ、単球減少monocytopenia単球減少（monocytopenia）monocytopenia（単球減少）による日和見opportunistic日和見（opportunistic）opportunistic（日和見）感染への易感染性が臨床像の中心である。
• 無症候例は経過観察し、治療開始基準を満たせばプリンアナログpurine analogueプリンアナログ（purine analogue）purine analogue（プリンアナログ）（クラドリビンcladribinクラドリビン（cladribin）cladribin（クラドリビン））を第一選択とし、再発・難治例relapsed or refractory disease再発・難治例（relapsed or refractory disease）relapsed or refractory disease（再発・難治例）ではBRAF阻害薬とリツキシマブの併用を検討する。
• 有毛細胞白血病バリアントhairy cell leukemia variant有毛細胞白血病バリアント（hairy cell leukemia variant）hairy cell leukemia variant（有毛細胞白血病バリアント）はBRAF V600E変異を欠く生物学的に異なる疾患としてWHO分類上も区別され、プリンアナログpurine analogueプリンアナログ（purine analogue）purine analogue（プリンアナログ）への反応性・予後が劣る。