有毛細胞白血病バリアント

🧠 全体像：有毛細胞白血病バリアントHCL-V有毛細胞白血病バリアント（HCL-V）HCL-V（有毛細胞白血病バリアント）は、名前に反して古典的有毛細胞白血病Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）とは生物学的に別の疾患である。両者を分ける一本の軸はBRAF V600E変異の有無で、HCL-Vはこの変異を欠くために診断的免疫染色（CD25・アネキシンA1annexin A1アネキシンA1（annexin A1）annexin A1（アネキシンA1）陰性）も治療反応性（プリンアナログpurine analogueプリンアナログ（purine analogue）purine analogue（プリンアナログ）単剤に抵抗性、BRAF阻害薬が無効）も古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）と対照的になる。臨床像も、古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）の汎血球減少pancytopenia汎血球減少（pancytopenia）pancytopenia（汎血球減少）に対してHCL-Vは白血球増加を呈し単球減少monocytopenia単球減少（monocytopenia）monocytopenia（単球減少）も伴わないという、教科書的なHCL像を裏切る組み合わせで気づかれる。WHO分類第5版（2022年）では「著明な核小体を伴う脾リンパ腫（SLPN）」として独立した病型に再編され、古典的有毛細胞白血病Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）の亜型という位置づけはすでに過去のものである。

病態・分子的特徴

HCL-Vの病態を理解する軸は、古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）の対極にある——BRAF V600E変異を欠くという一点である¹。古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）ではこの変異がMAPKキナーゼ経路kinase pathwayキナーゼ経路（kinase pathway）kinase pathway（キナーゼ経路）を恒常的に活性化し腫瘍性増殖を駆動するが、HCL-Vではこの経路が病態の中心を担わない。分子基盤が未確立であること自体が、古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）と異なる治療反応性（後述）の背景になっている。

WHO造血器腫瘍分類第5版（WHO-HAEM5、2022年）は、脾原発のリンパ腫・白血病を①有毛細胞白血病Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）、②脾辺縁帯リンパ腫splenic marginal zone lymphoma脾辺縁帯リンパ腫（splenic marginal zone lymphoma）splenic marginal zone lymphoma（脾辺縁帯リンパ腫）、③著明な核小体を伴う脾リンパ腫（SLPN、旧称HCL-V）、④脾原発赤脾髄red pulp赤脾髄（red pulp）red pulp（赤脾髄）びまん性リンパ腫の4病型に再編した¹。HCL-Vは「有毛細胞白血病Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）の亜型」ではなく独立した病型として扱われる点が、古典的な教育内容との最大の違いである。

flowchart TD
    A["成熟B細胞の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transformation'>腫瘍化</span>"] --> B{"BRAF V600E変異があるか"}
    B -->|"あり"| C["古典的<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Hairy cell leukemia'>有毛細胞白血病</span>"]
    B -->|"なし（野生型）"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='HCL-V'>有毛細胞白血病バリアント</span><br>＝著明な核小体を伴う脾リンパ腫（SLPN）"]
    C --> E["CD25・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='annexin A1'>アネキシンA1</span>陽性<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='monocytopenia'>単球減少</span>を伴う<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pancytopenia'>汎血球減少</span>"]
    D --> F["CD25・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='annexin A1'>アネキシンA1</span>陰性<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='monocytopenia'>単球減少</span>を伴わない白血球増加"]
    C --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='purine analogue'>プリンアナログ</span>単剤に高感受性"]
    D --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='purine analogue'>プリンアナログ</span>単剤に抵抗性<br>リツキシマブ併用が必要"]

古典型との対比

⭐ HCL-Vの理解は、古典的有毛細胞白血病Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）との対比表そのものである。臨床像・免疫表現型Immunophenotype免疫表現型（Immunophenotype）Immunophenotype（免疫表現型）・分子異常・治療反応性のすべてが逆方向を向く。

臨床像

典型像は、著明な脾腫と末梢血の白血球増加である²。古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）で必発する単球減少monocytopenia単球減少（monocytopenia）monocytopenia（単球減少）を伴わない点が、教科書的なHCL像との違いとして診断のきっかけになる²¹。貧血・血小板減少は約1/3の症例で検出されうるが、古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）のような汎血球減少pancytopenia汎血球減少（pancytopenia）pancytopenia（汎血球減少）という組み合わせにはならない¹。倦怠Malaise倦怠（Malaise）Malaise（倦怠）感、腹部膨満感abdominal bloating腹部膨満感（abdominal bloating）abdominal bloating（腹部膨満感）などは古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）と共通する。

診断

末梢血・骨髄塗抹で、古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）と同様の毛髪様突起を持つリンパ球を認めるが、核小体が明瞭という形態学的な違いがある¹。骨髄の細網線維増生reticulin fibrosis細網線維増生（reticulin fibrosis）reticulin fibrosis（細網線維増生）は古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）ほど強くなく、吸引が可能なことが多い。フローサイトメトリーflow cytometryフローサイトメトリー（flow cytometry）flow cytometry（フローサイトメトリー）でCD25・CD123・アネキシンA1annexin A1アネキシンA1（annexin A1）annexin A1（アネキシンA1）がいずれも陰性〜dimであることを確認し、BRAF V600E変異が陰性（野生型）であることを遺伝子検査genetic testing遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査）またはVE1免疫染色で確認して初めて診断が確定する。BRAF陰性の確認そのものが診断の要であり、古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）を除外する決め手になる。

flowchart TD
    A["白血球増加＋脾腫（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='monocytopenia'>単球減少</span>を伴わない）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peripheral smear'>末梢血塗抹</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='flow cytometry'>フローサイトメトリー</span>"]
    B --> C{"CD25・CD123・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='annexin A1'>アネキシンA1</span>は陰性〜dimか"}
    C -->|"はい"| D["BRAF V600E変異を確認"]
    D --> E{"BRAF野生型か"}
    E -->|"はい"| F["HCL-V（著明な核小体を伴う脾リンパ腫）と確定"]
    E -->|"いいえ（変異陽性）"| G["古典的<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Hairy cell leukemia'>有毛細胞白血病</span>を再検討"]

鑑別

古典的有毛細胞白血病Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）が最も重要な鑑別対象で、上記の対比表がそのまま鑑別の実務になる。脾辺縁帯リンパ腫splenic marginal zone lymphoma脾辺縁帯リンパ腫（splenic marginal zone lymphoma）splenic marginal zone lymphoma（脾辺縁帯リンパ腫）も脾腫優位でリンパ節腫脹に乏しい緩徐進行性slowly progressive緩徐進行性（slowly progressive）slowly progressive（緩徐進行性）B細胞腫瘍として鑑別に挙がるが、いずれもBRAF野生型・CD25陰性という点で古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）からは同じ方向に外れるため、両者の鑑別には免疫表現型Immunophenotype免疫表現型（Immunophenotype）Immunophenotype（免疫表現型）の細部（CD103・CD11cの発現パターンなど）と骨髄浸潤bone marrow infiltration骨髄浸潤（bone marrow infiltration）bone marrow infiltration（骨髄浸潤）パターンの評価を要する。

治療

flowchart TD
    A["HCL-Vと診断・症候性"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='purine analogue'>プリンアナログ</span>単剤は<br>反応不良・抵抗性と想定"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cladribin'>クラドリビン</span>＋リツキシマブ併用を選択"]
    C --> D{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='(treatment) response'>奏効</span>するか"}
    D -->|"はい（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='complete remission rate'>完全寛解率</span>90%程度）"| E["経過観察"]
    D -->|"難治"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='splenectomy'>脾摘</span>・他レジメンを検討"]

⚠️ プリンアナログpurine analogueプリンアナログ（purine analogue）purine analogue（プリンアナログ）単剤を古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）と同じ第一選択にしない。 HCL-Vはプリンアナログpurine analogueプリンアナログ（purine analogue）purine analogue（プリンアナログ）単剤への奏効率objective response rate, ORR奏効率（objective response rate, ORR）objective response rate, ORR（奏効率）・奏効(treatment) response奏効（(treatment) response）(treatment) response（奏効）期間が古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）より劣り、抵抗性とみなされる¹。症候性例ではクラドリビンcladribinクラドリビン（cladribin）cladribin（クラドリビン）にリツキシマブを併用するレジメンが導入され、単剤より高い転帰（完全寛解率complete remission rate完全寛解率（complete remission rate）complete remission rate（完全寛解率）90%程度）が報告されている¹。

⚠️ BRAF阻害薬は適応にならない。 HCL-VはBRAF野生型であるため、古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）の再発・難治例relapsed or refractory disease再発・難治例（relapsed or refractory disease）relapsed or refractory disease（再発・難治例）で用いるベムラフェニブvemurafenibベムラフェニブ（vemurafenib）vemurafenib（ベムラフェニブ）など古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）でのBRAF阻害薬の位置づけをそのまま当てはめられない。

一方、MEK阻害薬は一律に無効とは言えない。 HCL-Vの約4割（IGHV4-34陰性例で15例中6例＝40%、IGHV4-34陽性例で9例中4例＝44%）にMAP2K1（MEK1をコードする）の活性化変異activating variant (mutation)活性化変異（activating variant (mutation)）activating variant (mutation)（活性化変異）が同定されており、この経路がBRAF非依存的にMAPKシグナルを活性化しうる³。MEK1・下流のERKはこの変異を持つ症例における治療標的として着目されているが、原著論文自身が「現行のMEK阻害薬レパートリーが全患者に臨床的有益性をもたらすとは限らない」と留保しているとおり、MEK阻害薬（トラメチニブtrametinibトラメチニブ（trametinib）trametinib（トラメチニブ）など）の臨床的位置づけは未確立であり、古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）に対するBRAF阻害薬のような確立した標準治療ではない³。

脾摘splenectomy脾摘（splenectomy）splenectomy（脾摘）は、循環血中の腫瘍細胞や骨髄浸潤bone marrow infiltration骨髄浸潤（bone marrow infiltration）bone marrow infiltration（骨髄浸潤）そのものには無効という点で古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）と共通し、薬物治療に抵抗性の症候性脾腫など限られた場面での選択肢にとどまる。

まとめ

• HCL-Vは名称に反し古典的有毛細胞白血病Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）とは別疾患で、WHO分類第5版では「著明な核小体を伴う脾リンパ腫（SLPN）」として独立した病型に位置づけられる。
• BRAF V600E変異を欠くことが病態・診断・治療反応性のすべてを規定する軸で、CD25・アネキシンA1annexin A1アネキシンA1（annexin A1）annexin A1（アネキシンA1）陰性、CD123 dim〜陰性、核小体明瞭という免疫染色・形態が古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）と対照的である。
• 臨床像は古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）の「汎血球減少pancytopenia汎血球減少（pancytopenia）pancytopenia（汎血球減少）＋単球減少monocytopenia単球減少（monocytopenia）monocytopenia（単球減少）」に対し「単球減少monocytopenia単球減少（monocytopenia）monocytopenia（単球減少）を伴わない白血球増加」という逆方向の血算パターンで気づかれる。
• プリンアナログpurine analogueプリンアナログ（purine analogue）purine analogue（プリンアナログ）単剤には反応不良で、クラドリビンcladribinクラドリビン（cladribin）cladribin（クラドリビン）＋リツキシマブ併用が症候性例の治療の軸になる。BRAF野生型のためBRAF阻害薬は無効だが、約4割にみられるMAP2K1活性化変異activating variant (mutation)活性化変異（activating variant (mutation)）activating variant (mutation)（活性化変異）を持つ症例ではMEK阻害薬が治療標的になりうる（ただし臨床的位置づけは未確立）。