有毛細胞白血病バリアント

🧠 全体像：有毛細胞白血病バリアント hairy cell leukemia variant 有毛細胞白血病バリアント（hairy cell leukemia variant） hairy cell leukemia variant（有毛細胞白血病バリアント） （HCL-V）は、名前に反して古典的有毛細胞白血病 Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia） Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）とは生物学的に別の疾患である。両者を分ける一本の軸はBRAF V600E変異の有無で、HCL-Vはこの変異を欠くために診断的免疫染色（CD25・アネキシンA1annexin A1 アネキシンA1（annexin A1）annexin A1（アネキシンA1） 陰性）も治療反応性（プリンアナログpurine analogue プリンアナログ（purine analogue）purine analogue（プリンアナログ） 単剤に抵抗性、BRAF阻害薬BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor）BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） が無効）も古典型 classic form 古典型（classic form） classic form（古典型） と対照的になる。臨床像も、古典型classic form 古典型（classic form）classic form（古典型） の汎血球減少pancytopenia汎血球減少（pancytopenia）pancytopenia（汎血球減少）に対してHCL-Vは白血球増加leukocytosis白血球増加（leukocytosis）leukocytosis（白血球増加）を呈し単球減少 monocytopenia 単球減少（monocytopenia） monocytopenia（単球減少） も伴わないという、教科書的なHCL像を裏切る組み合わせで気づかれる。⚠️ 病名は分類体系によって違う——WHOWHO（World Health Organization）分類第5版（2022年）は「著明な核小体を伴う脾B細胞リンパ腫/白血病（SBLPN）」へ改称して独立した病型としたが、同じ2022年の国際コンセンサス分類 International Consensus Classification 国際コンセンサス分類（International Consensus Classification） International Consensus Classification（国際コンセンサス分類） （ICC）は「有毛細胞白血病バリアントhairy cell leukemia variant有毛細胞白血病バリアント（hairy cell leukemia variant）hairy cell leukemia variant（有毛細胞白血病バリアント）」の名を残している。どちらの体系に拠るかを添えて書く。

分類：WHO-HAEM5とICCが並立している

⚠️ 2022年に2つの分類が同時に出て、この疾患の扱いが割れた。 一方だけを「現行」として覚えない。

WHO-HAEM5の脾B細胞リンパ腫・白血病ファミリーは、①有毛細胞白血病Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）（HCL）、②SBLPN、③脾原発赤脾髄 red pulp 赤脾髄（red pulp） red pulp（赤脾髄） びまん性小型B細胞リンパ腫（SDRPL）、④脾辺縁帯リンパ腫splenic marginal zone lymphoma脾辺縁帯リンパ腫（splenic marginal zone lymphoma）splenic marginal zone lymphoma（脾辺縁帯リンパ腫）（SMZL）の4病型からなる。WHO-HAEM4Rでは SBLPN にあたる病型と SDRPL が同じ枠に置かれていたが、第5版で別々に分類された¹。

💡 なぜ改称したのか。 WHO-HAEM5は、この増殖がHCLとは生物学的に異なると認識されたことを改称の理由として明記している。同時にSBLPNは、旧CD5陰性B-PLLの全例と、類似の形態を示すごくまれなSMZL症例も吸収した——つまりSBLPNは「HCL-Vの新しい名前」そのものではなく、HCL-Vを含むより広い受け皿である¹。⚠️ HCL-VとB-PLLをまとめることの是非は今も議論されており、専門の総説はあえてSBLPNではなくHCL-Vの語を使うと断っている³。

⚠️ 脾摘splenectomy 脾摘（splenectomy）splenectomy（脾摘） 標本が無いと各病型の区別が常にできるわけではない、とWHO-HAEM5自身が注意している¹。

疫学

SBLPNはまれで、慢性リンパ系腫瘍の約0.4%を占め、主に高齢者に生じる¹。総説の著者らの登録（1996〜2020年に血液悪性腫瘍 hematologic malignancy 血液悪性腫瘍（hematologic malignancy） hematologic malignancy（血液悪性腫瘍） 21,879例を診断し、うち有毛細胞白血病 Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia） Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） は155例＝血液疾患 blood dyscrasias 血液疾患（blood dyscrasias） blood dyscrasias（血液疾患） 全体の0.71%）では、HCL-Vは有毛細胞白血病Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） 全体の5%未満を占めるにとどまる³。⚠️ 原著はこの登録が単施設のものか地域登録かを述べていない。初発症状として最も多いのは脾腫（85%）で、肝腫大hepatomegaly 肝腫大（hepatomegaly）hepatomegaly（肝腫大） は3分の1未満、末梢リンパ節腫脹や他臓器浸潤 organ infiltration 臓器浸潤（organ infiltration） organ infiltration（臓器浸潤） はまれである³。

⭐ 古典型classic form 古典型（classic form）classic form（古典型） より高齢に寄り、男性優位は弱い。 HCL-V 52例の年齢中央値は71歳（48〜92歳）で、古典型classic form 古典型（classic form）classic form（古典型） の62歳（33〜97歳）より高い。男性優位も古典型 classic form 古典型（classic form） classic form（古典型） ほど顕著ではない——古典型 classic form 古典型（classic form） classic form（古典型） はスウェーデンのリンパ腫登録で男女の罹患比5.95（95%信頼区間4.89〜7.24）と、リンパ系腫瘍の中でも際立って男性に偏る病型である³。⚠️ この総説が数値で示しているのは古典型classic form 古典型（classic form）classic form（古典型） の側の偏りだけで、HCL-Vの男女比そのものは示していない。

病態・分子的特徴

HCL-Vの病態を理解する軸は、古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）の対極にある——BRAF V600E変異を欠くという一点である³。古典型classic form 古典型（classic form）classic form（古典型） ではこの変異がMAPKキナーゼ経路 MAP kinase pathway MAPKキナーゼ経路（MAP kinase pathway） MAP kinase pathway（MAPKキナーゼ経路） を恒常的に活性化し腫瘍性増殖 neoplastic proliferation 腫瘍性増殖（neoplastic proliferation） neoplastic proliferation（腫瘍性増殖） を駆動するが、HCL-Vではこの経路が同じ形では病態の中心を担わない。

代わりに目立つのがMAP2K1（MEK1をコードする）の活性化変異 activating variant (mutation) 活性化変異（activating variant (mutation)） activating variant (mutation)（活性化変異） で、HCL-Vの約半数に検出される³。原著の内訳ではIGHV4-34陰性HCL-Vの15例中6例（40%）、IGHV4-34陽性HCL-Vの9例中4例（44%）で、変異の多くはMEK1の自己抑制ドメイン（エクソン2・3）に集簇 aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates) 集簇（aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)） aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)（集簇） し、基礎酵素活性と細胞増殖を強く増加させる⁴。💡 BRAFの下流にあるMEK1が直接変異することで、BRAF非依存的に同じMAPK経路が活性化される——だから「BRAF野生型＝MAPK経路が動いていない」ではない。

flowchart TD
    A["成熟B細胞の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transformation'>腫瘍化</span>"] --> B{"BRAF V600E変異があるか"}
    B -->|"あり"| C["古典的<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Hairy cell leukemia'>有毛細胞白血病</span>"]
    B -->|"なし（野生型）"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hairy cell leukemia variant'>有毛細胞白血病バリアント</span>（HCL-V）<br>＝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='World Health Organization'>WHO</span>-HAEM5のSBLPN"]
    C --> E["CD25・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='annexin A1'>アネキシンA1</span>陽性<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='monocytopenia'>単球減少</span>を伴う<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pancytopenia'>汎血球減少</span>"]
    D --> F["CD25・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='annexin A1'>アネキシンA1</span>・TRAP陰性<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='monocytopenia'>単球減少</span>を伴わない<span class='jp-term jp-term-diagram' title='leukocytosis'>白血球増加</span>"]
    D --> I["約半数にMAP2K1<span class='jp-term jp-term-diagram' title='activating variant (mutation)'>活性化変異</span><br>（BRAF非依存的にMAPK経路が活性化）"]
    C --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='purine analogue'>プリンアナログ</span>単剤に高感受性"]
    D --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='purine analogue'>プリンアナログ</span>単剤に抵抗性<br>リツキシマブ併用が必要"]

古典型との対比

⭐ HCL-Vの理解は、古典的有毛細胞白血病 Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia） Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）との対比表そのものである。臨床像・免疫表現型Immunophenotype免疫表現型（Immunophenotype）Immunophenotype（免疫表現型）・分子異常・治療反応性のすべてが逆方向を向く。

臨床像

典型像は、著明な脾腫と末梢血の白血球増加leukocytosis白血球増加（leukocytosis）leukocytosis（白血球増加）である⁵。古典型classic form 古典型（classic form）classic form（古典型） で必発する単球減少 monocytopenia 単球減少（monocytopenia） monocytopenia（単球減少） を伴わない点が、教科書的なHCL像との違いとして診断のきっかけになる⁵³。貧血・血小板減少は約3分の1の症例で検出されうるが、古典型classic form 古典型（classic form）classic form（古典型） のような汎血球減少 pancytopenia 汎血球減少（pancytopenia） pancytopenia（汎血球減少） という組み合わせにはならない³。倦怠感、腹部膨満感abdominal bloating 腹部膨満感（abdominal bloating）abdominal bloating（腹部膨満感） などは古典型 classic form 古典型（classic form） classic form（古典型） と共通する。

診断

末梢血・骨髄塗抹bone marrow smear 骨髄塗抹（bone marrow smear）bone marrow smear（骨髄塗抹） で、古典型classic form 古典型（classic form）classic form（古典型） と同様の毛髪様突起 hair-like projections 毛髪様突起（hair-like projections） hair-like projections（毛髪様突起） を持つリンパ球を認めるが、核小体が明瞭という形態学的な違いがある。異型リンパ球atypical lymphocyte 異型リンパ球（atypical lymphocyte）atypical lymphocyte（異型リンパ球） は末梢血の20〜95%を占め、多くの症例で単核球の50%超に達する³。骨髄の細網線維増生 reticulin fibrosis 細網線維増生（reticulin fibrosis） reticulin fibrosis（細網線維増生） は古典型 classic form 古典型（classic form） classic form（古典型） ほど強くなく、吸引が可能なことが多い。

⭐ 免疫スコアで一気に絞れる。 CD11c・CD25・CD103・CD123の4つに、発現していれば各1点を与えるスコアが提案されている。古典型classic form 古典型（classic form）classic form（古典型） は98%が3〜4点であるのに対し、HCL-Vは0点26%・1点45%・2点26%と低い³。HCL-VではCD11cが陽性かつbrightである一方、CD25は診断時に全例陰性、CD103とCD123は通常dimまたは陰性で、アネキシンA1annexin A1 アネキシンA1（annexin A1）annexin A1（アネキシンA1） も全例陰性である。WHO-HAEM5はこれにTRAP陰性も加えて「HCLのマーカーが陰性」とまとめている¹。そのうえでBRAF V600E変異が陰性（野生型）であることを遺伝子検査 genetic testing 遺伝子検査（genetic testing） genetic testing（遺伝子検査） またはVE1免疫染色 VE1 immunostaining VE1免疫染色（VE1 immunostaining） VE1 immunostaining（VE1免疫染色） で確認する。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='leukocytosis'>白血球増加</span>＋脾腫（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='monocytopenia'>単球減少</span>を伴わない）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peripheral smear'>末梢血塗抹</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='flow cytometry'>フローサイトメトリー</span>"]
    B --> C{"免疫スコア（CD11c・CD25・CD103・CD123）が0〜2点か<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='annexin A1'>アネキシンA1</span>・TRAPも陰性か"}
    C -->|"はい"| D["BRAF V600E変異を確認"]
    D --> E{"BRAF野生型か"}
    E -->|"はい"| F["HCL-V（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='World Health Organization'>WHO</span>-HAEM5ではSBLPN）と診断"]
    E -->|"いいえ（変異陽性）"| G["古典的<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Hairy cell leukemia'>有毛細胞白血病</span>を再検討"]
    F --> H["MAP2K1・TP53変異を評価<br>（予後と将来の治療標的）"]

鑑別

古典的有毛細胞白血病 Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia） Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）が最も重要な鑑別対象で、上記の対比表がそのまま鑑別の実務になる。脾辺縁帯リンパ腫splenic marginal zone lymphoma脾辺縁帯リンパ腫（splenic marginal zone lymphoma）splenic marginal zone lymphoma（脾辺縁帯リンパ腫）も脾腫優位でリンパ節腫脹に乏しい緩徐進行性 slowly progressive 緩徐進行性（slowly progressive） slowly progressive（緩徐進行性） B細胞腫瘍として鑑別に挙がるが、いずれもBRAF野生型・CD25陰性という点で古典型 classic form 古典型（classic form） classic form（古典型） からは同じ方向に外れるため、両者の鑑別には免疫表現型 Immunophenotype 免疫表現型（Immunophenotype） Immunophenotype（免疫表現型） の細部（CD103・CD11cの発現パターンなど）と骨髄浸潤 bone marrow infiltration 骨髄浸潤（bone marrow infiltration） bone marrow infiltration（骨髄浸潤） パターンの評価を要する。脾原発赤脾髄 red pulp 赤脾髄（red pulp） red pulp（赤脾髄） びまん性小型B細胞リンパ腫（SDRPL）も同じ枠にあり、核小体が目立たず絨毛が極性を持って不均一に分布する点で区別する³。⚠️ 脾摘splenectomy 脾摘（splenectomy）splenectomy（脾摘） 標本が無いと区別しきれない症例がある¹。

予後

⚠️ HCL-Vの経過は古典型 classic form 古典型（classic form） classic form（古典型） より明らかに悪い。 古典型classic form 古典型（classic form）classic form（古典型） の生存が一般人口に近づくのに対し、HCL-Vの生存期間中央値は9年で、17年を超えて生存するのは15%である³。WHO-HAEM5もSBLPNをHCLより「臨床的に侵襲性が高い」と記載している¹。

⭐ 予後不良因子は3つ。 35例の集団で、貧血（ヘモグロビン10 g/dL未満）・70歳超・TP53変異が予後不良因子として抽出された。1つ以上を持つ高リスク群の5年生存は33%、いずれも持たない低リスク群は100%である。TP53変異例の5年全生存 5-year overall survival 5年全生存（5-year overall survival） 5-year overall survival（5年全生存） は11%で、非変異例の73%と対照的である³。💡 TP53変異はCDAR療法を受けた集団でも無増悪生存・全生存overall survival (OS) 全生存（overall survival (OS)）overall survival (OS)（全生存） の短縮と関連しており⁷、治療法をまたいで一貫した不良因子である。

治療

⚠️ ゴールドスタンダードgold standard ゴールドスタンダード（gold standard）gold standard（ゴールドスタンダード） といえる治療法も、この疾患だけを対象とした診療指針も無い——2024年の総説はそう明記している³。💡 ただし「HCL-V専用の指針が無い」ことは「推奨が無い」ことではない。 同じ2024年のFILO推奨は、有毛細胞白血病Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） の指針の中に「HCL類縁疾患」の節を置き、HCL-Vについて治療開始基準・一次治療・再発難治時の選択肢を明示している⁶。以下はその推奨と、個々の試験・症例報告を並べたものである。

⭐ 治療開始基準は古典型 classic form 古典型（classic form） classic form（古典型） と同一で、どれも満たさなければ経過観察（watch and wait）でよい⁶。すなわち古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）と同じく、①Hb 11 g/dL未満かつ/または血小板10万/µL未満かつ/または好中球1,000/µL未満、②症候性の臓器腫大 organomegaly臓器腫大（organomegaly） organomegaly（臓器腫大）、③全身症状、④反復感染 recurrent infection 反復感染（recurrent infection） recurrent infection（反復感染） のいずれか1つ以上である。💡 予後が古典型 classic form 古典型（classic form） classic form（古典型） より悪いことは「見つけたらすぐ治療する」を意味しない。 開始の判断軸は病型ではなく困りごとのままである。

flowchart TD
    A["HCL-Vと診断"] --> B{"治療開始基準（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='classic form'>古典型</span>と同一）を<br>1つ以上満たすか"}
    B -->|"いいえ"| C["無治療で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='watch and wait'>経過観察</span>"]
    B -->|"はい"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='purine analogue'>プリンアナログ</span>単剤・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='splenectomy'>脾摘</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='interferon (IFN)'>インターフェロン</span>は<br>抵抗性とみなす"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cladribine'>クラドリビン</span>＋リツキシマブ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='concurrent administration'>同時併用</span>（CDAR）"]
    E --> F{"6か月時点で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='measurable residual disease, MRD'>微小残存病変</span>が陰性か"}
    F -->|"はい"| G["無増悪生存・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='overall survival (OS)'>全生存</span>とも良好"]
    F -->|"いいえ・再発"| H["MAP2K1変異があれば<span class='jp-term jp-term-diagram' title='MEK inhibitor'>MEK阻害薬</span>、<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ibrutinib'>イブルチニブ</span>、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bendamustine'>ベンダムスチン</span>＋リツキシマブ、<br>遅延リツキシマブなどを検討"]

⚠️ プリンアナログpurine analogue プリンアナログ（purine analogue）purine analogue（プリンアナログ） 単剤を古典型 classic form 古典型（classic form） classic form（古典型） と同じ第一選択にしない。 HCL-Vはプリンアナログ purine analogue プリンアナログ（purine analogue） purine analogue（プリンアナログ） 単剤への奏効率 response rate奏効率（response rate） response rate（奏効率）・奏効期間duration of response (DOR) 奏効期間（duration of response (DOR)）duration of response (DOR)（奏効期間） が古典型 classic form 古典型（classic form） classic form（古典型） より劣り、脾摘splenectomy脾摘（splenectomy）splenectomy（脾摘）・インターフェロンinterferon (IFN)インターフェロン（interferon (IFN)）interferon (IFN)（インターフェロン）・プリンアナログpurine analogue プリンアナログ（purine analogue）purine analogue（プリンアナログ） のいずれにも抵抗性とみなされている³。WHO-HAEM5も「クラドリビンcladribine クラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン） 単剤に抵抗性」と明記する¹。

⭐ 軸になるのはクラドリビンcladribineクラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン）＋リツキシマブの同時併用 concurrent administration 同時併用（concurrent administration） concurrent administration（同時併用） （CDAR）である。 HCL-V 20例（うち8例は未治療）を対象とした第2相試験の最終報告では、クラドリビンcladribine クラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン） 0.15 mg/kgを1〜5日目、リツキシマブ375 mg/m²を1日目から週1回8回投与し、完全寛解率complete remission rate 完全寛解率（complete remission rate）complete remission rate（完全寛解率） 95%（95%信頼区間75〜100）、6か月時点で骨髄の微小残存病変 measurable residual disease, MRD 微小残存病変（measurable residual disease, MRD） measurable residual disease, MRD（微小残存病変） が陰性となったのは20例中16例（80%）だった。微小残存病変measurable residual disease, MRD 微小残存病変（measurable residual disease, MRD）measurable residual disease, MRD（微小残存病変） 陰性の完全寛解 complete remission 完全寛解（complete remission） complete remission（完全寛解） の持続期間中央値 median duration 期間中央値（median duration） median duration（期間中央値） は70.1か月、5年無増悪生存63.3%・5年全生存5-year overall survival 5年全生存（5-year overall survival）5-year overall survival（5年全生存） 73.9%である⁷。FILO 2024も、HCL-Vは「プリンアナログpurine analogue プリンアナログ（purine analogue）purine analogue（プリンアナログ） 単剤に抵抗性であることが多いので一次治療にはリツキシマブ＋クラドリビン cladribine クラドリビン（cladribine） cladribine（クラドリビン） を推奨する」とし、古典型classic form 古典型（classic form）classic form（古典型） と同じこの同時併用 concurrent administration 同時併用（concurrent administration） concurrent administration（同時併用） スケジュールを採用している⁶。💡 「同時併用concurrent administration同時併用（concurrent administration）concurrent administration（同時併用）」が要点——リツキシマブを1か月後に追加する逐次投与ではなく、クラドリビンcladribine クラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン） と同じ日から始めるレジメンである。

⚠️ リンパ球増加lymphocytosis リンパ球増加（lymphocytosis）lymphocytosis（リンパ球増加） があるときだけは、リツキシマブの開始を遅らせる。 FILO 2024は、リンパ球増加lymphocytosis リンパ球増加（lymphocytosis）lymphocytosis（リンパ球増加） がある症例では点滴反応 infusion reaction 点滴反応（infusion reaction） infusion reaction（点滴反応） の発生を減らすため、クラドリビンcladribine クラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン） 投与後にリンパ球数 lymphocyte count リンパ球数（lymphocyte count） lymphocyte count（リンパ球数） が正常範囲へ戻ってからリツキシマブを始めるよう述べている⁶。💡 HCL-Vは白血球増加 leukocytosis 白血球増加（leukocytosis） leukocytosis（白血球増加） が典型像なので、この但し書きに当たる症例が古典型 classic form 古典型（classic form） classic form（古典型） より多い——「1日目から」を機械的に当てはめない。

💡 6か月時点の微小残存病変 measurable residual disease, MRD 微小残存病変（measurable residual disease, MRD） measurable residual disease, MRD（微小残存病変） が転帰を分ける。 6か月時点で微小残存病変 measurable residual disease, MRD 微小残存病変（measurable residual disease, MRD） measurable residual disease, MRD（微小残存病変） 陰性の完全寛解 complete remission 完全寛解（complete remission） complete remission（完全寛解） に到達した患者は、そうでない患者より無増悪生存・全生存overall survival (OS) 全生存（overall survival (OS)）overall survival (OS)（全生存） が有意に長かった（無増悪生存は未到達対17.4か月）。増悪してしまった後の全生存期間 overall survival, OS 全生存期間（overall survival, OS） overall survival, OS（全生存期間） 中央値は29.7か月と短い⁷。寛解の深さを測ることが、そのまま次の一手の判断材料になる。

⚠️ BRAF阻害薬BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor）BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） は適応にならない。 HCL-VはBRAF野生型であるため、古典型classic form 古典型（classic form）classic form（古典型） の再発・難治例 relapsed or refractory disease 再発・難治例（relapsed or refractory disease） relapsed or refractory disease（再発・難治例） で用いるベムラフェニブ vemurafenib ベムラフェニブ（vemurafenib） vemurafenib（ベムラフェニブ） などBRAF阻害薬 BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor） BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） の位置づけをそのまま当てはめられない。

MEK阻害薬MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor）MEK inhibitor（MEK阻害薬） は「使ってよい場面が限定的に示された段階」である。 HCL-Vの約半数にMAP2K1の活性化変異 activating variant (mutation) 活性化変異（activating variant (mutation)） activating variant (mutation)（活性化変異） が同定されており、この経路がBRAF非依存的にMAPKシグナルを活性化しうる⁴。⚠️ 同じ2024年の2つの資料が違う書き方をしているので、両方を押さえる。 FILO 2024は再発・難治のHCL-Vに限って「MAP2K1変異があればトラメチニブtrametinibトラメチニブ（trametinib）trametinib（トラメチニブ）などのMEK阻害薬 MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor） MEK inhibitor（MEK阻害薬） を用いてよい（may be used）」と述べる⁶。一方、原著は「現行のMEK阻害薬 MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor） MEK inhibitor（MEK阻害薬） レパートリーが全患者に臨床的有益性をもたらすとは限らない」と留保しており⁴、2024年の総説もMEK阻害薬MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor）MEK inhibitor（MEK阻害薬） のHCL・HCL-V治療における位置づけは今後明確にされるべき課題であるとして結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） を保留している³。💡 「変異があれば一次治療から使える」ではない——限定は〈再発・難治〉かつ〈MAP2K1変異あり〉の2つで、しかも助動詞は “may” である。⚠️ ダブラフェニブ＋トラメチニブdabrafenib + trametinibダブラフェニブ＋トラメチニブ（dabrafenib + trametinib）dabrafenib + trametinib（ダブラフェニブ＋トラメチニブ）の日本の効能・効果に含まれるのは「BRAF遺伝子変異を有する再発又は難治性の有毛細胞白血病 Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia） Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）」＝古典型 classic form 古典型（classic form） classic form（古典型） であって、BRAF野生型のHCL-Vではない。 電子添文は同じ効能に対する注意として、病理医または検査施設の検査でBRAF遺伝子変異が確認された患者に投与するよう求めている⁸。名前が似ているために取り違えやすい。

再発・難治例relapsed or refractory disease 再発・難治例（relapsed or refractory disease）relapsed or refractory disease（再発・難治例） の選択肢。 ベンダムスチンbendamustineベンダムスチン（bendamustine）bendamustine（ベンダムスチン）＋リツキシマブ、リツキシマブ単剤、オビヌツズマブobinutuzumabオビヌツズマブ（obinutuzumab）obinutuzumab（オビヌツズマブ）については症例報告レベルの有効性が報告されている³。WHO-HAEM5も、クラドリビンcladribine クラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン） への感受性がリツキシマブまたはベンダムスチン bendamustine ベンダムスチン（bendamustine） bendamustine（ベンダムスチン） との併用で改善することに触れている¹。イブルチニブibrutinibイブルチニブ（ibrutinib）ibrutinib（イブルチニブ）は、再発した古典型 classic form 古典型（classic form） classic form（古典型） またはバリアント型を対象とした多施設第2相試験（37例）で32週奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） 24%・48週36%・最良奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） 54%、36か月無増悪生存73%・全生存overall survival (OS) 全生存（overall survival (OS)）overall survival (OS)（全生存） 85%であった。当初の主要評価項目 primary endpoint 主要評価項目（primary endpoint） primary endpoint（主要評価項目） は達成されなかったが、著者らは前治療の多い患者での客観的 objective 客観的（objective） objective（客観的） 奏効 (treatment) response 奏効（(treatment) response） (treatment) response（奏効） と良好な無増悪生存から有益でありうると述べている⁹。総説はこの試験について、奏効率response rate 奏効率（response rate）response rate（奏効率） が古典型 classic form 古典型（classic form） classic form（古典型） とHCL-Vで統計学的な差が無かったと報告している³。FILO 2024も再発・難治のHCL-VにBTK阻害薬 BTK inhibitor BTK阻害薬（BTK inhibitor） BTK inhibitor（BTK阻害薬） （イブルチニブibrutinibイブルチニブ（ibrutinib）ibrutinib（イブルチニブ））を選択肢として挙げ、「有効性はHCLとHCL-Vで同程度に見える」ことを理由にしている。また上に挙げた分子標的薬が入手できない国では、リツキシマブ＋ベンダムスチン bendamustine ベンダムスチン（bendamustine） bendamustine（ベンダムスチン） を考慮してよいとしている⁶。

⚠️ モキセツモマブ パスドトクスmoxetumomab pasudotoxモキセツモマブ パスドトクス（moxetumomab pasudotox）moxetumomab pasudotox（モキセツモマブ パスドトクス）はHCL-Vには推奨されない。 FILO 2024は、この抗CD22免疫毒素 immunotoxin 免疫毒素（immunotoxin） immunotoxin（免疫毒素） の主要な承認試験に組み入れられたHCL-V症例が3例のみで、そのいずれも完全奏効 complete response, CR 完全奏効（complete response, CR） complete response, CR（完全奏効） に至らなかったため「現時点のデータでは推奨できない」と述べている⁶。💡 古典型classic form 古典型（classic form）classic form（古典型） で有効な薬が、この病型では検証されていないという型の代表例である（そもそも本剤はEUEU（European Union）では2021年に販売承認が撤回されている——古典型classic form 古典型（classic form）classic form（古典型） のノートを参照）。

脾摘splenectomy 脾摘（splenectomy）splenectomy（脾摘） は、HCL-Vが抵抗性とみなされる治療の一つに挙げられており³、薬物治療に反応しない症候性脾腫など限られた場面での選択肢にとどまる。

支持療法は古典型と同じ枠で行う

⚠️ 感染予防を治療計画に組み込む。 FILO 2024の支持療法の項は「有毛細胞白血病Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）または類縁疾患の治療を受けた患者」を対象に書かれており、HCL-Vもその対象に入る⁶。

• ST合剤によるPneumocystis jiroveciiの予防と、バラシクロビルvalacyclovirバラシクロビル（valacyclovir）valacyclovir（バラシクロビル）またはアシクロビルによる水痘・帯状疱疹ウイルス varicella-zoster virus 水痘・帯状疱疹ウイルス（varicella-zoster virus） varicella-zoster virus（水痘・帯状疱疹ウイルス） の予防を行う。⚠️ プリンアナログpurine analogue プリンアナログ（purine analogue）purine analogue（プリンアナログ） を使う場合は、皮膚有害事象が起こりうるため予防投与の開始をプリンアナログ purine analogue プリンアナログ（purine analogue） purine analogue（プリンアナログ） 開始の2週間後にする。 予防は少なくとも6か月間、かつCD4陽性T細胞数が0.2 G/Lを超えるまで続ける⁶。
• 発熱性好中球減少症febrile neutropenia, FN 発熱性好中球減少症（febrile neutropenia, FN）febrile neutropenia, FN（発熱性好中球減少症） では広域抗菌薬 broad-spectrum antibiotics 広域抗菌薬（broad-spectrum antibiotics） broad-spectrum antibiotics（広域抗菌薬） とともにG-CSFを用いる。プリンアナログpurine analogue プリンアナログ（purine analogue）purine analogue（プリンアナログ） を受けた患者への輸血では血液製剤 blood components 血液製剤（blood components） blood components（血液製剤） の放射線照射を検討してよい（原文は “could be discussed” で必須要件としては書かれていない）⁶。
• インフルエンザ・SARS-CoV-2・肺炎球菌のワクチンは、可能なら治療開始前に済ませることが望ましい（とくに併存症のある高齢者）⁶。💡 HCL-Vは年齢中央値71歳と古典型 classic form 古典型（classic form） classic form（古典型） より高齢に寄るので、この但し書きが当たる患者の割合も大きい。
• 二次発癌second malignancy (secondary carcinogenesis)二次発癌（second malignancy (secondary carcinogenesis)）second malignancy (secondary carcinogenesis)（二次発癌）、とくに皮膚癌 skin cancer 皮膚癌（skin cancer） skin cancer（皮膚癌） の予防を行い、少なくとも年1回は皮膚科 dermatologic 皮膚科（dermatologic） dermatologic（皮膚科） 医による全身の診察を受ける。FILO 2024は、受けた治療の種類によらず二次癌 secondary malignancy 二次癌（secondary malignancy） secondary malignancy（二次癌） のリスクが高いことを理由に挙げている⁶。⚠️ この項目だけは原文の対象の書き方が違う。 節の冒頭は「有毛細胞白血病Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）または類縁疾患（HCL or HCL-like disorder）の治療を受けた患者」だが、この一文の逐語は because of the high risk of second cancers in HCL patients, regardless of the treatment received で、対象が in HCL patients と書かれており、根拠として挙げられているのは古典型 classic form 古典型（classic form） classic form（古典型） の集団である。HCL-Vへ無条件に広げず、「古典型classic form 古典型（classic form）classic form（古典型） で示されたリスクを踏まえた勧め」として扱う⁶。

まとめ

• HCL-Vは名称に反し古典的有毛細胞白血病 Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia） Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） とは別疾患で、WHO分類第5版では「著明な核小体を伴う脾B細胞リンパ腫/白血病（SBLPN）」へ改称され、CD5陰性B-PLLも吸収した独立病型になった。一方ICC 2022はB-PLLもHCL-Vの名称も維持しており、2つの体系が並立している。
• BRAF V600E変異を欠くことが病態・診断・治療反応性を規定する軸で、CD25・アネキシンA1annexin A1アネキシンA1（annexin A1）annexin A1（アネキシンA1）・TRAP陰性、CD123 dim〜陰性、CD11cはbright、核小体明瞭という免疫染色・形態が古典型 classic form 古典型（classic form） classic form（古典型） と対照的である。免疫スコア0〜2点（古典型classic form 古典型（classic form）classic form（古典型） は98%が3〜4点）が実務的な目印になる。
• 臨床像は古典型 classic form 古典型（classic form） classic form（古典型） の「汎血球減少pancytopenia 汎血球減少（pancytopenia）pancytopenia（汎血球減少） ＋単球減少 monocytopenia単球減少（monocytopenia） monocytopenia（単球減少）」に対し「単球減少monocytopenia 単球減少（monocytopenia）monocytopenia（単球減少） を伴わない白血球増加 leukocytosis白血球増加（leukocytosis） leukocytosis（白血球増加）」という逆方向の血算パターンで気づかれる。貧血・血小板減少は約3分の1で認める。
• 予後は古典型 classic form 古典型（classic form） classic form（古典型） より不良で生存期間中央値9年。貧血・70歳超・TP53変異が予後不良因子で、1つ以上あると5年生存33%まで落ちる。
• ゴールドスタンダードgold standard ゴールドスタンダード（gold standard）gold standard（ゴールドスタンダード） の治療法もHCL-V専用の指針も無いが、FILO 2024が有毛細胞白血病 Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia） Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） の指針の中で推奨を示している——治療開始基準は古典型 classic form 古典型（classic form） classic form（古典型） と同一で、満たさなければ経過観察。
• プリンアナログpurine analogue プリンアナログ（purine analogue）purine analogue（プリンアナログ） 単剤・脾摘splenectomy脾摘（splenectomy）splenectomy（脾摘）・インターフェロンinterferon (IFN) インターフェロン（interferon (IFN)）interferon (IFN)（インターフェロン） には抵抗性で、クラドリビンcladribine クラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン） ＋リツキシマブ同時併用 concurrent administration 同時併用（concurrent administration） concurrent administration（同時併用） （CDAR）が軸（完全寛解率complete remission rate 完全寛解率（complete remission rate）complete remission rate（完全寛解率） 95%、5年無増悪生存63.3%）。⚠️ リンパ球増加lymphocytosis リンパ球増加（lymphocytosis）lymphocytosis（リンパ球増加） があるときは、点滴intravenous drip infusion (IV infusion) 点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)）intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴） 反応を避けるためリツキシマブをリンパ球数 lymphocyte count リンパ球数（lymphocyte count） lymphocyte count（リンパ球数） が正常化してから始める。
• BRAF阻害薬BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor）BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） は無効。MEK阻害薬MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor）MEK inhibitor（MEK阻害薬） は再発・難治かつMAP2K1変異ありなら用いてよいとFILO 2024が述べるが、原著と総説は位置づけを保留している。イブルチニブibrutinib イブルチニブ（ibrutinib）ibrutinib（イブルチニブ） は第2相の主要評価項目 primary endpoint 主要評価項目（primary endpoint） primary endpoint（主要評価項目） を達成していない。モキセツモマブ パスドトクスmoxetumomab pasudotox モキセツモマブ パスドトクス（moxetumomab pasudotox）moxetumomab pasudotox（モキセツモマブ パスドトクス） はHCL-Vでは3例中0例完全奏効 complete response, CR 完全奏効（complete response, CR） complete response, CR（完全奏効） で推奨されない。
• 支持療法はFILO 2024が古典型classic form 古典型（classic form）classic form（古典型） と類縁疾患をまとめて規定している——ST合剤（Pneumocystis jirovecii予防）とバラシクロビル valacyclovirバラシクロビル（valacyclovir） valacyclovir（バラシクロビル）／アシクロビル（帯状疱疹の予防。⚠️ 原文は zona and herpes zoster viruses で単純ヘルペス herpes simplex (HSV) 単純ヘルペス（herpes simplex (HSV)） herpes simplex (HSV)（単純ヘルペス） には触れていない）の予防投与（プリンアナログpurine analogue プリンアナログ（purine analogue）purine analogue（プリンアナログ） 使用時は2週間後から開始し、6か月間かつCD4陽性T細胞数0.2 G/L超まで継続）、発熱性好中球減少症febrile neutropenia, FN 発熱性好中球減少症（febrile neutropenia, FN）febrile neutropenia, FN（発熱性好中球減少症） でのG-CSFG-CSF（granulocyte colony-stimulating factor）、可能なら治療開始前のワクチン接種、そして二次発癌second malignancy (secondary carcinogenesis) 二次発癌（second malignancy (secondary carcinogenesis)）second malignancy (secondary carcinogenesis)（二次発癌） （とくに皮膚癌 skin cancer皮膚癌（skin cancer） skin cancer（皮膚癌））の予防と少なくとも年1回の皮膚科 dermatologic 皮膚科（dermatologic） dermatologic（皮膚科） 医による全身診察。⚠️ 最後の項目だけは原文が対象を「HCL患者」と書いており、節冒頭の「HCLまたは類縁疾患」とスコープの語が違う。年齢中央値71歳という集団像とあわせて押さえる。