トラメチニブ

🧠 全体像：トラメチニブ trametinib トラメチニブ（trametinib） trametinib（トラメチニブ） はMEK1/2を阻害する経口の分子標的薬で、日常臨床での主な使われ方はダブラフェニブdabrafenib ダブラフェニブ（dabrafenib）dabrafenib（ダブラフェニブ） との併用（別ノートで詳述）だが、この薬自身は同じクラスのビニメチニブ・コビメチニブcobimetinibコビメチニブ（cobimetinib）cobimetinib（コビメチニブ）と違って単剤としての承認も保持している——米国・EUEU（European Union）ではBRAF阻害薬 BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor） BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） 未治療の切除不能 unresectable切除不能（unresectable） unresectable（切除不能）・転移性悪性黒色腫metastatic melanoma 転移性悪性黒色腫（metastatic melanoma）metastatic melanoma（転移性悪性黒色腫） に単剤で使え、日本ではがん化学療法後に増悪した低異型度 low-grade 低異型度（low-grade） low-grade（低異型度） 漿液性卵巣癌がトラメチニブ trametinib トラメチニブ（trametinib） trametinib（トラメチニブ） 単剤の適応になる¹²。「単剤か併用か」は国によっても適応によっても対象がまったく違うので、下の表で整理してから読む。

薬効群の中での位置づけ

MEK阻害薬MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor）MEK inhibitor（MEK阻害薬） 3剤は、承認されているBRAF阻害薬 BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor） BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） との組み合わせが1対1で決まっており、しかも単剤適応の有無が薬ごとに異なる。

⭐ 組み合わせを取り違えない——ビニメチニブがエンコラフェニブと、コビメチニブcobimetinib コビメチニブ（cobimetinib）cobimetinib（コビメチニブ） がベムラフェニブ vemurafenib ベムラフェニブ（vemurafenib） vemurafenib（ベムラフェニブ） と組むのに対し、トラメチニブtrametinib トラメチニブ（trametinib）trametinib（トラメチニブ） が組むのはダブラフェニブ dabrafenibダブラフェニブ（dabrafenib） dabrafenib（ダブラフェニブ）であり、承認された組み合わせ以外での代替は想定されていない。

💡 なぜトラメチニブ trametinib トラメチニブ（trametinib） trametinib（トラメチニブ） だけ単剤適応を持ち続けているのか。 薬理学的な優位性というより経過による——トラメチニブ trametinib トラメチニブ（trametinib） trametinib（トラメチニブ） は2012年のMETRIC試験（BRAF V600E/K変異陽性の転移性悪性黒色腫 metastatic melanoma 転移性悪性黒色腫（metastatic melanoma） metastatic melanoma（転移性悪性黒色腫） 322例、トラメチニブtrametinib トラメチニブ（trametinib）trametinib（トラメチニブ） 対化学療法）で無増悪生存期間 progression-free survival, PFS 無増悪生存期間（progression-free survival, PFS） progression-free survival, PFS（無増悪生存期間） の優越性 superiority 優越性（superiority） superiority（優越性） （中央値4.8か月対1.5か月、ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.45）を示し、BRAF阻害薬BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor）BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） 非併用のまま規制当局regulatory agency 規制当局（regulatory agency）regulatory agency（規制当局） の承認を得た¹。その後ダブラフェニブ dabrafenib ダブラフェニブ（dabrafenib） dabrafenib（ダブラフェニブ） との併用が単剤を上回る成績を示して標準治療の座を奪ったが、最初に得た単剤適応そのものは残っている。⚠️ ただしEUの添付文書は「トラメチニブtrametinib トラメチニブ（trametinib）trametinib（トラメチニブ） 単剤はBRAF阻害薬BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor）BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） による前治療後に増悪した患者では臨床活性が示されていない」と明記しており¹、単剤の対象は実質的にBRAF阻害薬BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor）BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） 未治療例に限られる。

機序

flowchart TD
    A["BRAF V600変異<br>（腫瘍細胞でMAPK経路が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='constitutive activation'>恒常活性化</span>）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mutant'>変異型</span>BRAFがMEK1/2を持続的にリン酸化"]
    B --> C["ERKが持続的に活性化"]
    C --> D["腫瘍細胞の異常増殖"]
    E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='trametinib'>トラメチニブ</span>がMEK1/2を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='allosteric site'>アロステリック部位</span>で可逆的に阻害<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ATP-binding site'>ATP結合部位</span>ではない）"] --> F["MEKの活性化・キナーゼ活性の両方を阻止"]
    F --> D
    G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dabrafenib'>ダブラフェニブ</span>併用時"] -.->|"BRAFとMEKの2箇所を同時遮断"| F

💡 MEKは経路の下流に位置するため、トラメチニブtrametinib トラメチニブ（trametinib）trametinib（トラメチニブ） は単独でもBRAF変異細胞のMAPK経路を止められる。 BRAF阻害薬BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor）BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） （ダブラフェニブdabrafenibダブラフェニブ（dabrafenib）dabrafenib（ダブラフェニブ）・ベムラフェニブvemurafenib ベムラフェニブ（vemurafenib）vemurafenib（ベムラフェニブ） など）を単剤で使うと、BRAF野生型細胞でRAF二量体 RAF dimer RAF二量体（RAF dimer） RAF dimer（RAF二量体） 形成を介したparadoxical activationが問題になる（ダブラフェニブ＋トラメチニブdabrafenib + trametinibダブラフェニブ＋トラメチニブ（dabrafenib + trametinib）dabrafenib + trametinib（ダブラフェニブ＋トラメチニブ）・コビメチニブcobimetinibコビメチニブ（cobimetinib）cobimetinib（コビメチニブ）の各ノートで詳述）が、MEK阻害薬MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor）MEK inhibitor（MEK阻害薬） はより下流を直接叩くため、この種の逆説的 paradoxically 逆説的（paradoxically） paradoxically（逆説的） な経路再活性化を単剤使用時にそもそも起こしにくい。トラメチニブtrametinib トラメチニブ（trametinib）trametinib（トラメチニブ） が単剤承認を持てる理由の一端はここにある——BRAF阻害薬 BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor） BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） の単剤使用が現在ほぼ行われないのとは対照的である。

薬物動態

💡 代謝がCYPCYP（cytochrome P450）依存的でない点は、ダブラフェニブdabrafenib ダブラフェニブ（dabrafenib）dabrafenib（ダブラフェニブ） 側の性質と対照的である。 ダブラフェニブ＋トラメチニブdabrafenib + trametinibダブラフェニブ＋トラメチニブ（dabrafenib + trametinib）dabrafenib + trametinib（ダブラフェニブ＋トラメチニブ）ノートで詳述する通り、ダブラフェニブdabrafenib ダブラフェニブ（dabrafenib）dabrafenib（ダブラフェニブ） はCYP3A4・CYP2C8で代謝されると同時にCYP誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） としても働き経口避妊薬の効果を弱めるが、トラメチニブtrametinib トラメチニブ（trametinib）trametinib（トラメチニブ） 自身はCYP代謝への依存度が低く、この相互作用リスクの主体はダブラフェニブ dabrafenib ダブラフェニブ（dabrafenib） dabrafenib（ダブラフェニブ） 側にある。

適応

⚠️ 単剤としての適応対象は国ごとにまったく別物である。

これ以外の適応（悪性黒色腫の術後補助療法 postoperative adjuvant therapy術後補助療法（postoperative adjuvant therapy） postoperative adjuvant therapy（術後補助療法）、非小細胞肺癌non-small cell lung cancer非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer）non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌）、甲状腺癌thyroid cancer甲状腺癌（thyroid cancer）thyroid cancer（甲状腺癌）、固形腫瘍、低悪性度神経膠腫low-grade glioma低悪性度神経膠腫（low-grade glioma）low-grade glioma（低悪性度神経膠腫）、有毛細胞白血病Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） など）はいずれもダブラフェニブ dabrafenib ダブラフェニブ（dabrafenib） dabrafenib（ダブラフェニブ） との併用が必須で、詳細はダブラフェニブ＋トラメチニブdabrafenib + trametinibダブラフェニブ＋トラメチニブ（dabrafenib + trametinib）dabrafenib + trametinib（ダブラフェニブ＋トラメチニブ）ノートの適応表を参照する。

用法・用量

成人は2mgを1日1回、空腹時（食事の1時間前または2時間後）に経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） する³²。単剤投与monotherapy 単剤投与（monotherapy）monotherapy（単剤投与） でも併用投与でも用量は同じ2mg 1日1回である。小児では体重に応じて減量する。実際の用量・休薬drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬） 基準は施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

⚠️ 禁忌の欄はほとんど空である。 EUのSmPC 4.3は有効成分 active ingredient有効成分（active ingredient） active ingredient（有効成分）・添加剤への過敏症のみ¹。他のMEK阻害薬 MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor） MEK inhibitor（MEK阻害薬） と同様、安全性は禁忌ではなく投与前後のモニタリングと休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）・減量の規定で担保されている。

• 視力低下decreased visual acuity視力低下（decreased visual acuity）decreased visual acuity（視力低下）を伴う眼毒性 ocular toxicity眼毒性（ocular toxicity） ocular toxicity（眼毒性）：網膜色素上皮 retinal pigment epithelium 網膜色素上皮（retinal pigment epithelium） retinal pigment epithelium（網膜色素上皮） 剥離（MEK阻害薬MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor）MEK inhibitor（MEK阻害薬） 関連漿液性網膜症 serous retinopathy漿液性網膜症（serous retinopathy） serous retinopathy（漿液性網膜症））・網膜静脈閉塞retinal vein occlusion 網膜静脈閉塞（retinal vein occlusion）retinal vein occlusion（網膜静脈閉塞） は単剤でも併用でも起こりうる。詳しい頻度・対処はダブラフェニブ＋トラメチニブdabrafenib + trametinibダブラフェニブ＋トラメチニブ（dabrafenib + trametinib）dabrafenib + trametinib（ダブラフェニブ＋トラメチニブ）ノートの「眼毒性ocular toxicity眼毒性（ocular toxicity）ocular toxicity（眼毒性）」節を参照
• 横紋筋融解rhabdomyolysis横紋筋融解（rhabdomyolysis）rhabdomyolysis（横紋筋融解）・CPK上昇：単剤でも併用でも報告されている。症状・徴候があれば臨床評価を行う¹
• 心機能低下：投与前後で左室駆出率left ventricular ejection fraction (LVEF)左室駆出率（left ventricular ejection fraction (LVEF)）left ventricular ejection fraction (LVEF)（左室駆出率）を評価する。単剤・併用いずれでも報告される
• ⭐ 皮疹は単剤のほうが高頻度：EUのSmPCは、トラメチニブtrametinib トラメチニブ（trametinib）trametinib（トラメチニブ） 単剤試験で約60%、ダブラフェニブdabrafenib ダブラフェニブ（dabrafenib）dabrafenib（ダブラフェニブ） 併用時は約27%に皮疹を認めたと記載する¹。💡 併用のほうが皮膚有害事象が少ないのは、コビメチニブcobimetinib コビメチニブ（cobimetinib）cobimetinib（コビメチニブ） ＋ベムラフェニブ vemurafenib ベムラフェニブ（vemurafenib） vemurafenib（ベムラフェニブ） でBRAF阻害薬 BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor） BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） 単剤より併用のほうが皮膚有棘細胞癌 cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC皮膚有棘細胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC） cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC（皮膚有棘細胞癌）・角化棘細胞腫keratoacanthoma 角化棘細胞腫（keratoacanthoma）keratoacanthoma（角化棘細胞腫） が少ないのと同じ構図——MAPK経路を2点で遮断する併用のほうが、単剤より皮膚への負荷が小さい場合がある

副作用

まとめ

• トラメチニブtrametinib トラメチニブ（trametinib）trametinib（トラメチニブ） はMEK1/2をアロステリック部位 allosteric site アロステリック部位（allosteric site） allosteric site（アロステリック部位） で可逆的に阻害する経口薬 oral drugs経口薬（oral drugs） oral drugs（経口薬）。日常臨床の主体はダブラフェニブ dabrafenib ダブラフェニブ（dabrafenib） dabrafenib（ダブラフェニブ） との併用（詳細はダブラフェニブ＋トラメチニブdabrafenib + trametinibダブラフェニブ＋トラメチニブ（dabrafenib + trametinib）dabrafenib + trametinib（ダブラフェニブ＋トラメチニブ）ノート）だが、同じMEK阻害薬 MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor） MEK inhibitor（MEK阻害薬） クラスのビニメチニブ・コビメチニブcobimetinibコビメチニブ（cobimetinib）cobimetinib（コビメチニブ）と異なり単剤としての承認も持つ。
• ⚠️ 単剤の適応対象は国でまったく違う。 米国・EUはBRAF阻害薬 BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor） BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） 未治療の悪性黒色腫、日本は低異型度 low-grade 低異型度（low-grade） low-grade（低異型度） 漿液性卵巣癌で、両者に重なりは無い。
• 単剤適応が残っているのは、METRIC試験（2012年、対化学療法で無増悪生存期間 progression-free survival, PFS 無増悪生存期間（progression-free survival, PFS） progression-free survival, PFS（無増悪生存期間） ハザード比 hazard ratio ハザード比（hazard ratio） hazard ratio（ハザード比） 0.45）で先に承認を得た経緯によるところが大きく、EUはBRAF阻害薬 BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor） BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） 前治療後の単剤の臨床活性を否定している。
• 代謝は主に脱アセチル化 deacetylation 脱アセチル化（deacetylation） deacetylation（脱アセチル化） でCYP依存度が低く、この点はCYP3A4で代謝されCYP誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） でもあるダブラフェニブ dabrafenib ダブラフェニブ（dabrafenib） dabrafenib（ダブラフェニブ） と対照的。消失半減期elimination half-life 消失半減期（elimination half-life）elimination half-life（消失半減期） は127時間（5.3日）と長い。
• 空腹時投与が必須（食事の1〜2時間前後を空ける）。
• 皮疹は単剤のほうが併用より高頻度（約60%対約27%）——BRAF+MEK併用が単剤より皮膚有害事象を減らす一般的な傾向と一致する。