エンコラフェニブ

🧠 全体像：エンコラフェニブはBRAF V600E/K変異を選択的に阻害する経口薬 oral drugs 経口薬（oral drugs） oral drugs（経口薬） で、ビニメチニブ・ダブラフェニブ＋トラメチニブdabrafenib + trametinibダブラフェニブ＋トラメチニブ（dabrafenib + trametinib）dabrafenib + trametinib（ダブラフェニブ＋トラメチニブ）と同じく単剤での承認は無い——ただし、その組む相手が疾患によって根本的に違う点がこの薬の最大の特徴である。悪性黒色腫・非小細胞肺癌non-small cell lung cancer 非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer）non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌） ではMEK阻害薬 MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor） MEK inhibitor（MEK阻害薬） ビニメチニブと組むが、BRAF V600E変異陽性の大腸癌では抗EGFR抗体 anti-EGFR antibody 抗EGFR抗体（anti-EGFR antibody） anti-EGFR antibody（抗EGFR抗体） セツキシマブ cetuximab セツキシマブ（cetuximab） cetuximab（セツキシマブ） と組み、ビニメチニブは（併用しても）主要な有効性の上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） に乏しい¹²。同じBRAF阻害薬 BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor） BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） なのに大腸癌でだけ組み合わせの設計思想 design principle 設計思想（design principle） design principle（設計思想） が変わるのは、BRAF阻害への抵抗機序が組織によって異なる——黒色腫・NSCLCNSCLC（non-small cell lung cancer）ではMEKの再活性化が、大腸癌ではEGFRのフィードバック活性化が主因になる——という薬理学的な理由がある³。

薬効群の中での位置づけ

エンコラフェニブは「1つのBRAF阻害薬 BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor） BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） に1つの相棒」という他のBRAF+MEK併用薬の設計原則から外れ、適応ごとに組む薬のクラスそのものが変わる唯一の例である。

⭐ 他のBRAF阻害薬 BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor） BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） （ベムラフェニブvemurafenibベムラフェニブ（vemurafenib）vemurafenib（ベムラフェニブ）・ダブラフェニブdabrafenibダブラフェニブ（dabrafenib）dabrafenib（ダブラフェニブ））も大腸癌ではMEK阻害薬 MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor） MEK inhibitor（MEK阻害薬） ではなく抗EGFR抗体 anti-EGFR antibody 抗EGFR抗体（anti-EGFR antibody） anti-EGFR antibody（抗EGFR抗体） と組むのが標準——エンコラフェニブに限った特徴ではなく、大腸癌というがん種そのものの薬理学的な性質である。⚠️ 黒色腫・NSCLCの併用パターン（BRAF阻害薬BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor）BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） ＋MEK阻害薬 MEK inhibitorMEK阻害薬（MEK inhibitor） MEK inhibitor（MEK阻害薬））をそのまま大腸癌に当てはめないこと。

機序

flowchart TD
    A["BRAF V600E/K変異細胞<br>（MAPK経路が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='constitutive activation'>恒常活性化</span>）"] --> B["エンコラフェニブが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mutant'>変異型</span>BRAFを選択的に阻害"]
    B --> C["MAPK経路（RAF→MEK→ERK）の一次遮断"]
    C --> D{"組織による<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='resistance mechanism'>耐性機序</span>の違い"}
    D -->|"黒色腫・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-small cell lung cancer'>NSCLC</span>"| E["MEKが別経路から再活性化<br>（paradoxical activationを含む）"]
    E -.->|"下流のMEKも直接阻害する必要"| F["ビニメチニブ併用でMEKを追加遮断"]
    D -->|"大腸癌"| G["EGFRが急速にフィードバック活性化し<br>MAPK経路の遮断を回避する"]
    G -.->|"黒色腫細胞はEGFR発現が低く<br>この経路を持たない"| H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cetuximab'>セツキシマブ</span>併用でEGFRを遮断し<br>フィードバックを断つ"]

💡 なぜ大腸癌だけEGFRを狙うのか。 BRAF V600E変異陽性の大腸癌細胞をBRAF阻害薬 BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor） BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） 単独で処理すると、EGFRが急速にフィードバック活性化し、MAPK経路の遮断を回避して増殖を続ける。黒色腫細胞はEGFRの発現が低くこの経路をそもそも持たないため、黒色腫ではMEK阻害薬 MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor） MEK inhibitor（MEK阻害薬） の追加が理にかなうのに対し、大腸癌ではMEK阻害薬 MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor） MEK inhibitor（MEK阻害薬） を足すよりEGFR自体を塞ぐほうが合理的——大腸癌細胞へEGFRを人為的に発現させると黒色腫由来の細胞株 cell line 細胞株（cell line） cell line（細胞株） もBRAF阻害薬 BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor） BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） への抵抗性を獲得することが、この機序を裏づけている³。

薬物動態

適応

いずれもFDAFDA（Food and Drug Administration）承認済みの適応であり¹、単剤での適応は存在しない。⭐ BEACON試験（前治療歴prior lines of therapy 前治療歴（prior lines of therapy）prior lines of therapy（前治療歴） のあるBRAF V600E変異陽性大腸癌665例、3剤併用対2剤併用対化学療法併用対照）では、3剤併用群の全生存期間 overall survival, OS 全生存期間（overall survival, OS） overall survival, OS（全生存期間） 中央値が9.0か月と対照群5.4か月を上回った（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.52、p<0.001）²。

用法・用量

⚠️ 用量は適応で異なる。悪性黒色腫・NSCLCではビニメチニブとの併用で450 mg（75 mgカプセル6錠）を1日1回、大腸癌ではセツキシマブ cetuximab セツキシマブ（cetuximab） cetuximab（セツキシマブ） （一次治療では化学療法も併用）との併用で300 mg（75 mgカプセル4錠）を1日1回、いずれも食事の有無を問わず経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） する¹。実際の休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）・減量基準dose-reduction criteria 減量基準（dose-reduction criteria）dose-reduction criteria（減量基準） は施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

⚠️ 禁忌の欄はほとんど空である。 米国添付文書の第4節は逐語で None.¹。他のBRAF/MEK阻害薬MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor）MEK inhibitor（MEK阻害薬） と同様、安全性は禁忌ではなく投与前後のモニタリングと休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）・減量の規定で担保されている。

• ⚠️ 新規原発悪性腫瘍：COLUMBUS試験の併用群で皮膚扁平上皮癌 cutaneous squamous cell carcinoma皮膚扁平上皮癌（cutaneous squamous cell carcinoma） cutaneous squamous cell carcinoma（皮膚扁平上皮癌）・角化棘細胞腫keratoacanthoma 角化棘細胞腫（keratoacanthoma）keratoacanthoma（角化棘細胞腫） 2.6%、基底細胞癌basal cell carcinoma, BCC 基底細胞癌（basal cell carcinoma, BCC）basal cell carcinoma, BCC（基底細胞癌） 1.6%。⚠️ 単剤投与monotherapy 単剤投与（monotherapy）monotherapy（単剤投与） 時は角化棘細胞腫 keratoacanthoma 角化棘細胞腫（keratoacanthoma） keratoacanthoma（角化棘細胞腫） が8%と、併用より高頻度——他のBRAF阻害薬 BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor） BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） （コビメチニブcobimetinibコビメチニブ（cobimetinib）cobimetinib（コビメチニブ）＋ベムラフェニブ vemurafenib ベムラフェニブ（vemurafenib） vemurafenib（ベムラフェニブ） など）と共通する「MEK阻害薬MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor）MEK inhibitor（MEK阻害薬） 併用で皮膚腫瘍が減る」パターンと一致する¹
• 出血：COLUMBUS試験の併用群で全grade19%・Grade3以上3.2%（最頻は直腸出血 rectal bleeding 直腸出血（rectal bleeding） rectal bleeding（直腸出血） 4.2%・血便3.1%）、BREAKWATER試験では34%¹
• QT延長：QTcFQTcF（Fridericia-corrected QT interval (QTcF)）>500msがCOLUMBUS試験0.5%、PHAROS試験2.1%、BREAKWATER試験4%¹
• 肝毒性：Grade3-4の肝酵素上昇 elevated liver enzymes 肝酵素上昇（elevated liver enzymes） elevated liver enzymes（肝酵素上昇） がCOLUMBUS試験でALTALT（alanine aminotransferase） 6%・ASTAST（aspartate aminotransferase） 2.6%、PHAROS試験でAST 10%・ALT 9%¹
• ぶどう膜炎：COLUMBUS試験4%、PHAROS試験1%¹
• 心筋症、BRAF野生型腫瘍でのMAPK経路促進、胎児毒性fetal toxicity 胎児毒性（fetal toxicity）fetal toxicity（胎児毒性） についても添付文書の警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） 項目に挙げられている（5.節、詳細な頻度データは未取得）¹

副作用

まとめ

• エンコラフェニブは経口のBRAF V600E/K阻害薬で、いずれの適応でも単剤の承認は無い。
• ⭐ 組む薬が適応で根本的に変わる——悪性黒色腫・非小細胞肺癌non-small cell lung cancer 非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer）non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌） はMEK阻害薬 MEK inhibitorMEK阻害薬（MEK inhibitor） MEK inhibitor（MEK阻害薬）ビニメチニブと、BRAF V600E変異陽性大腸癌は抗EGFR抗体 anti-EGFR antibody 抗EGFR抗体（anti-EGFR antibody） anti-EGFR antibody（抗EGFR抗体） セツキシマブ cetuximab セツキシマブ（cetuximab） cetuximab（セツキシマブ） （一次治療は化学療法も追加）と組む。
• ⚠️ 用量も適応で異なる（黒色腫・NSCLC：450 mg／日、大腸癌：300 mg／日）。
• 大腸癌でMEK阻害薬 MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor） MEK inhibitor（MEK阻害薬） でなくEGFR阻害薬 EGFR inhibitor EGFR阻害薬（EGFR inhibitor） EGFR inhibitor（EGFR阻害薬） を選ぶ理由は、BRAF阻害後にEGFRが急速にフィードバック活性化するという大腸癌に特有の耐性機序 resistance mechanism 耐性機序（resistance mechanism） resistance mechanism（耐性機序） にある。黒色腫細胞はEGFR発現が低くこの経路を持たない。
• BEACON試験（既治療大腸癌）では3剤併用群の全生存期間 overall survival, OS 全生存期間（overall survival, OS） overall survival, OS（全生存期間） 中央値が対照群を上回った（9.0か月対5.4か月、ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.52）。
• 新規原発皮膚悪性腫瘍 cutaneous malignancy (skin cancer)皮膚悪性腫瘍（cutaneous malignancy (skin cancer)） cutaneous malignancy (skin cancer)（皮膚悪性腫瘍）・出血・QT延長・肝毒性・ぶどう膜炎に注意し、投与前後のモニタリングを組み込む。単剤投与monotherapy 単剤投与（monotherapy）monotherapy（単剤投与） では角化棘細胞腫 keratoacanthoma角化棘細胞腫（keratoacanthoma） keratoacanthoma（角化棘細胞腫）・掌蹠palms and soles 掌蹠（palms and soles）palms and soles（掌蹠） 紅斑知覚不全症候群が併用より高頻度になる。