MEK阻害薬関連漿液性網膜症

🧠 全体像：MEK阻害薬 MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor） MEK inhibitor（MEK阻害薬） 関連漿液性網膜症 serous retinopathy 漿液性網膜症（serous retinopathy） serous retinopathy（漿液性網膜症） （MEKAR）は、MEK阻害薬MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor）MEK inhibitor（MEK阻害薬） の投与中に視細胞外節photoreceptor outer segment 視細胞外節（photoreceptor outer segment）photoreceptor outer segment（視細胞外節） と保たれた網膜色素上皮 retinal pigment epithelium 網膜色素上皮（retinal pigment epithelium） retinal pigment epithelium（網膜色素上皮） のあいだへ漿液が貯まる、中心性漿液性脈絡網膜症central serous chorioretinopathy 中心性漿液性脈絡網膜症（central serous chorioretinopathy）central serous chorioretinopathy（中心性漿液性脈絡網膜症） （CSC）とよく似ているが別物の網膜下液 subretinal fluid 網膜下液（subretinal fluid） subretinal fluid（網膜下液） 貯留である。頻度は高いが視力予後は良好で、多くは自己限定的 self-limiting 自己限定的（self-limiting） self-limiting（自己限定的） に消退する。CSCと分ける軸は2つ——CSCが蛍光眼底造影 fluorescein angiography 蛍光眼底造影（fluorescein angiography） fluorescein angiography（蛍光眼底造影） で漏出点を示すのに対しMEKARは漏出を示さず、CSCで確立している肥厚脈絡膜pachychoroid 肥厚脈絡膜（pachychoroid）pachychoroid（肥厚脈絡膜） がMEKARには無い。⚠️ ただし「勝手に治るから何もしなくてよい」ではない。添付文書はいずれも漿液性網膜症 serous retinopathy 漿液性網膜症（serous retinopathy） serous retinopathy（漿液性網膜症） を休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）・減量の対象と定めており、網膜静脈閉塞retinal vein occlusion 網膜静脈閉塞（retinal vein occlusion）retinal vein occlusion（網膜静脈閉塞） は永続中止である——この2つを同列に扱わないことが管理の要になる。

病態：MAPK経路の抑制が網膜色素上皮の機能を乱す（機序は未確定）

MEK阻害薬MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor）MEK inhibitor（MEK阻害薬） はRAS/RAF/MEK/ERK（MAPK）経路のMEKを阻害することで腫瘍細胞の増殖を抑える薬剤だが、この経路は網膜色素上皮 retinal pigment epithelium 網膜色素上皮（retinal pigment epithelium） retinal pigment epithelium（網膜色素上皮） の密着結合 tight junction 密着結合（tight junction） tight junction（密着結合） によるバリア機能 barrier functionバリア機能（barrier function） barrier function（バリア機能）・水輸送にも関与している。MEK阻害により正常な網膜色素上皮 retinal pigment epithelium 網膜色素上皮（retinal pigment epithelium） retinal pigment epithelium（網膜色素上皮） の機能が一時的に障害され、網膜下腔subretinal space 網膜下腔（subretinal space）subretinal space（網膜下腔） に体液が貯留する、というのが教科書的に置かれている説明である。

💡 ただしこの機序は確立していない。 25例の形態解析を行った原著自身が、この仮説の弱点を2つ明記している¹。①根拠に挙げられる網膜色素上皮 retinal pigment epithelium 網膜色素上皮（retinal pigment epithelium） retinal pigment epithelium（網膜色素上皮） のアクアポリン Aquaporins アクアポリン（Aquaporins） Aquaporins（アクアポリン） 1調節の in vitro 研究は、むしろMEK阻害では液が貯まらない方向を示唆する。②障害の座が網膜色素上皮 retinal pigment epithelium 網膜色素上皮（retinal pigment epithelium） retinal pigment epithelium（網膜色素上皮） にあるなら、CSCと同じように光干渉断層計 optical coherence tomography (OCT)光干渉断層計（optical coherence tomography (OCT)） optical coherence tomography (OCT)（光干渉断層計）・自己蛍光・蛍光眼底造影fluorescein angiography 蛍光眼底造影（fluorescein angiography）fluorescein angiography（蛍光眼底造影） で色素上皮 pigment epithelium 色素上皮（pigment epithelium） pigment epithelium（色素上皮） の異常が検出されるはずなのに、MEKARでは検出されない。⭐ 「機序が分かっているから所見が説明できる」のではなく、「所見がCSCと違うことは分かっているが機序は説明できていない」というのが現時点の到達点である。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='MEK inhibitor'>MEK阻害薬</span>の投与"] --> B["MAPK経路（MEK/ERK）の抑制"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='retinal pigment epithelium'>網膜色素上皮</span>のバリア・水輸送機能の障害<br>（想定される機序。確立していない）"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='photoreceptor outer segment'>視細胞外節</span>と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='retinal pigment epithelium'>網膜色素上皮</span>の間に<br>漿液が貯留（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='serous retinal detachment'>漿液性網膜剥離</span>）"]
    D --> E["多くは<span class='jp-term jp-term-diagram' title='self-limiting'>自己限定的</span>に消退"]

頻度：どの薬で、どれだけ

⚠️ 報告される頻度は26%から90%まで幅があるが、これは薬剤の違いだけでは説明できない。 決定的なのは眼科評価の組み方である——全例に定期的な光干渉断層計 optical coherence tomography (OCT) 光干渉断層計（optical coherence tomography (OCT)） optical coherence tomography (OCT)（光干渉断層計） を課した試験ほど無症候例を拾うので頻度が高く出る。

⭐ EUEU（European Union）の製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は、漿液性網膜症serous retinopathy 漿液性網膜症（serous retinopathy）serous retinopathy（漿液性網膜症） を「Cotellicを含むMEK阻害薬 MEK inhibitorMEK阻害薬（MEK inhibitor） MEK inhibitor（MEK阻害薬）」で観察される事象として書いており、クラス毒性として扱っている⁵。個々の薬の数字を覚えるより、MEK阻害薬MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor）MEK inhibitor（MEK阻害薬） を始めたら網膜下液 subretinal fluid 網膜下液（subretinal fluid） subretinal fluid（網膜下液） を探しにいくという構えのほうが実務的である。

⭐ 発症時期も押さえる。 コビメチニブcobimetinib コビメチニブ（cobimetinib）cobimetinib（コビメチニブ） では初発までが2日〜9か月、持続が1日〜15か月と幅広く³、EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は初発までの期間の中央値を1か月（範囲0〜9か月）とする⁵。25例の形態解析でも薬剤開始から網膜下液 subretinal fluid 網膜下液（subretinal fluid） subretinal fluid（網膜下液） の初回検出までが中央値14日で、80%が1サイクル目に異常所見を示した¹。💡 早期に多いが「最初の1か月を越えたら安全」ではない——上限が9か月まで伸びるので、監視は治療期間を通じて続ける。

診断：CSCとの違いは「漏出の有無」と「脈絡膜厚」

MEK阻害薬MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor）MEK inhibitor（MEK阻害薬） 投与中に光干渉断層計 optical coherence tomography (OCT) 光干渉断層計（optical coherence tomography (OCT)） optical coherence tomography (OCT)（光干渉断層計） で漿液性網膜剥離 serous retinal detachment 漿液性網膜剥離（serous retinal detachment） serous retinal detachment（漿液性網膜剥離） が確認された25例50眼・313病巣 lesion (focal) 病巣（lesion (focal)） lesion (focal)（病巣） の後ろ向き解析が、形態の基準になっている¹。

• 92%が両眼性（25例中23例）
• 77%が多発性（液体を認めた48眼中37眼）。1眼あたりの病巣 lesion (focal) 病巣（lesion (focal)） lesion (focal)（病巣） 数は中央値6（平均6.5、範囲1〜21）
• 83.3%で少なくとも1病巣 lesion (focal) 病巣（lesion (focal)） lesion (focal)（病巣） が中心窩 fovea 中心窩（fovea） fovea（中心窩） にかかる（48眼中40眼）
• すべての液体貯留がinterdigitation zone（視細胞外節photoreceptor outer segment視細胞外節（photoreceptor outer segment）photoreceptor outer segment（視細胞外節））と保たれた網膜色素上皮 retinal pigment epithelium 網膜色素上皮（retinal pigment epithelium） retinal pigment epithelium（網膜色素上皮） のあいだに生じ、色素上皮剥離pigment epithelial detachment色素上皮剥離（pigment epithelial detachment）pigment epithelial detachment（色素上皮剥離）・網膜内浮腫・高反射ドットを認めない

⭐ この研究の最も強い所見は、脈絡膜choroid 脈絡膜（choroid）choroid（脈絡膜） 厚が変わらないことである。 基線baseline 基線（baseline）baseline（基線） 269.6±15.1 μm・液体貯留時261.5±15.0 μm（p=0.07、32眼）をはじめ、基線baseline基線（baseline）baseline（基線）・液体貯留時・消退時のどの2時点間にも有意差が無く、値も正常範囲内だった。CSCで確立している肥厚脈絡膜 choroid 脈絡膜（choroid） choroid（脈絡膜） （pachychoroid）がMEKARには無い¹。

⚠️ CSCとMEKARは別物として扱う。 経口MEK阻害薬 MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor） MEK inhibitor（MEK阻害薬） は中心性漿液性脈絡網膜症central serous chorioretinopathy中心性漿液性脈絡網膜症（central serous chorioretinopathy）central serous chorioretinopathy（中心性漿液性脈絡網膜症）の危険因子としても列挙されるが、それはCSCの疫学研究で報告された関連であって、実際に薬剤投与中に生じた網膜下液 subretinal fluid 網膜下液（subretinal fluid） subretinal fluid（網膜下液） の画像所見がCSCと同じだという意味ではない。CSCの本体は脈絡膜 choroid 脈絡膜（choroid） choroid（脈絡膜） 血管の透過性亢進と網膜色素上皮 retinal pigment epithelium 網膜色素上皮（retinal pigment epithelium） retinal pigment epithelium（網膜色素上皮） の破綻で、蛍光眼底造影fluorescein angiography 蛍光眼底造影（fluorescein angiography）fluorescein angiography（蛍光眼底造影） の漏出パターンが診断の軸になる。一方MEKARは漏出も色素上皮 pigment epithelium 色素上皮（pigment epithelium） pigment epithelium（色素上皮） の異常も示さず、脈絡膜choroid 脈絡膜（choroid）choroid（脈絡膜） も厚くならない¹。

経過：多くは自己限定的で視力予後は良好

25例50眼の解析では、網膜下液subretinal fluid 網膜下液（subretinal fluid）subretinal fluid（網膜下液） の消退までが中央値32日（範囲5〜182日）で、全眼で自己限定的 self-limiting 自己限定的（self-limiting） self-limiting（自己限定的） に消退し薬剤中止を要さなかった。症状があったのは48%の患者で、最多は霧視blurry vision霧視（blurry vision）blurry vision（霧視）、ほかに変視症metamorphopsia変視症（metamorphopsia）metamorphopsia（変視症）などがみられた。液体貯留時にSnellen視力が基線 baseline 基線（baseline） baseline（基線） から2行を超えて低下した眼は無く、消退時には全眼が基線 baseline 基線（baseline） baseline（基線） から1行以内に戻っていた¹。ビニメチニブの51例でも、中止後の最終受診時に網膜下液 subretinal fluid 網膜下液（subretinal fluid） subretinal fluid（網膜下液） が残っていたのは2例（4%）のみで、いずれも視力は20/25以上だった²。

⚠️ これは25例の単施設後ろ向き研究 retrospective study 後ろ向き研究（retrospective study） retrospective study（後ろ向き研究） であり、著者ら自身が「症状で受診した患者とプロトコルで評価された患者が混在しており、無症候例をどれだけ拾えたかは分からない」と限界を述べている¹。「全例で消退した」を一般の予後保証として読まない。

管理：休薬・減量の対象であり、網膜静脈閉塞とは扱いが違う

⚠️ 「薬剤中止を要さなかった」を「何もしなくてよい」と読み替えない。 25例の研究が言っているのは薬剤を恒久的に中止せずに済んだということであって、添付文書はいずれも漿液性網膜症 serous retinopathy漿液性網膜症（serous retinopathy） serous retinopathy（漿液性網膜症）・網膜色素上皮retinal pigment epithelium 網膜色素上皮（retinal pigment epithelium）retinal pigment epithelium（網膜色素上皮） 剥離を休薬drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬） と減量の対象に置いている。

⚠️ 網膜静脈閉塞retinal vein occlusion網膜静脈閉塞（retinal vein occlusion）retinal vein occlusion（網膜静脈閉塞）は別格である。 米国添付文書はコビメチニブ cobimetinibコビメチニブ（cobimetinib） cobimetinib（コビメチニブ）・トラメチニブtrametinib トラメチニブ（trametinib）trametinib（トラメチニブ） のいずれについても、網膜静脈閉塞retinal vein occlusion 網膜静脈閉塞（retinal vein occlusion）retinal vein occlusion（網膜静脈閉塞） を来した場合は永続中止と定める³⁴。トラメチニブtrametinib トラメチニブ（trametinib）trametinib（トラメチニブ） の添付文書はさらに、視力障害の訴えには24時間以内に眼科評価を行うよう求めている⁴。💡 漿液性網膜症serous retinopathy 漿液性網膜症（serous retinopathy）serous retinopathy（漿液性網膜症） は薬理作用 pharmacological action 薬理作用（pharmacological action） pharmacological action（薬理作用） に由来する可逆的な液体貯留だが、網膜静脈閉塞retinal vein occlusion 網膜静脈閉塞（retinal vein occlusion）retinal vein occlusion（網膜静脈閉塞） は不可逆的な血管閉塞 vascular occlusion 血管閉塞（vascular occlusion） vascular occlusion（血管閉塞） で、黄斑浮腫macular edema黄斑浮腫（macular edema）macular edema（黄斑浮腫）・血管新生・緑内障をきたしうる——同じ「眼が見えにくい」でも、休薬drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬） で戻せるものと戻せないものを分けるのがこの規定の意味である。

⚠️ 監視の組み方は文書によって違う。 米国のコビメチニブ cobimetinib コビメチニブ（cobimetinib） cobimetinib（コビメチニブ） 添付文書は定期的な眼科評価と、新規・悪化する視覚障害 visual disturbance 視覚障害（visual disturbance） visual disturbance（視覚障害） の訴えがあるたびの眼科評価を求める³。これに対しEUのCotellic製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は、各受診時に視覚障害 visual disturbance 視覚障害（visual disturbance） visual disturbance（視覚障害） の症状を評価し、症状があれば眼科的検査を推奨するという症状起点の書き方である⁵。⚠️ なおEUのCotellic製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） には網膜静脈閉塞 retinal vein occlusion 網膜静脈閉塞（retinal vein occlusion） retinal vein occlusion（網膜静脈閉塞） の記載が無い（全文で vein occlusion が0回）ので、この文書からRVOの扱いを読み取ることはできない。

⚠️ ステロイドで治そうとしない。 CSCではコルチコステロイド corticosteroids コルチコステロイド（corticosteroids） corticosteroids（コルチコステロイド） はむしろ誘因であり、MEKARについても添付文書が求めているのは休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）・減量と眼科評価であって、ステロイド投与ではない。

まとめ

• MEKARは、MEK阻害薬MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor）MEK inhibitor（MEK阻害薬） によるMAPK経路抑制で網膜色素上皮 retinal pigment epithelium 網膜色素上皮（retinal pigment epithelium） retinal pigment epithelium（網膜色素上皮） のバリア・水輸送機能が障害されて網膜下液 subretinal fluid 網膜下液（subretinal fluid） subretinal fluid（網膜下液） が貯留する病態と考えられているが、機序は確立していない（原著自身が in vitro の根拠が逆向きであることと、色素上皮pigment epithelium 色素上皮（pigment epithelium）pigment epithelium（色素上皮） の異常が画像で検出されないことを弱点として挙げている）。
• 頻度はビニメチニブ90%（症状は20%のみ）、コビメチニブcobimetinib コビメチニブ（cobimetinib）cobimetinib（コビメチニブ） ＋ベムラフェニブ vemurafenib ベムラフェニブ（vemurafenib） vemurafenib（ベムラフェニブ） 26%、ダブラフェニブ＋トラメチニブdabrafenib + trametinib ダブラフェニブ＋トラメチニブ（dabrafenib + trametinib）dabrafenib + trametinib（ダブラフェニブ＋トラメチニブ） 5%と幅があるが、定期的に光干渉断層計 optical coherence tomography (OCT) 光干渉断層計（optical coherence tomography (OCT)） optical coherence tomography (OCT)（光干渉断層計） を撮ったかどうかで拾える無症候例の数が変わる。EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） はMEK阻害薬 MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor） MEK inhibitor（MEK阻害薬） のクラス毒性として扱う。
• CSCとは脈絡膜choroid 脈絡膜（choroid）choroid（脈絡膜） 厚が変わらないことと蛍光眼底造影fluorescein angiography 蛍光眼底造影（fluorescein angiography）fluorescein angiography（蛍光眼底造影） で漏出を示さないことで区別する。ただし造影所見の記述は4眼のみに基づく。
• 両眼性92%・多発性77%（1眼あたり中央値6病巣 lesion (focal)病巣（lesion (focal)） lesion (focal)（病巣））・83.3%で中心窩 fovea 中心窩（fovea） fovea（中心窩） にかかる、というのが形態の典型像である。
• 視力予後は良好で多くは自己限定的 self-limiting 自己限定的（self-limiting） self-limiting（自己限定的） に消退するが、添付文書は漿液性網膜症 serous retinopathy 漿液性網膜症（serous retinopathy） serous retinopathy（漿液性網膜症） を休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）・減量の対象と定めている。網膜静脈閉塞retinal vein occlusion 網膜静脈閉塞（retinal vein occlusion）retinal vein occlusion（網膜静脈閉塞） は例外で、コビメチニブcobimetinibコビメチニブ（cobimetinib）cobimetinib（コビメチニブ）・トラメチニブtrametinib トラメチニブ（trametinib）trametinib（トラメチニブ） とも永続中止である。