フェナセチン

🧠 全体像：フェナセチン phenacetin フェナセチン（phenacetin） phenacetin（フェナセチン） はもはや現役の薬ではない。かつてはパラセタモールparacetamol パラセタモール（paracetamol）paracetamol（パラセタモール） （アセトアミノフェンacetaminophenアセトアミノフェン（acetaminophen）acetaminophen（アセトアミノフェン））のプロドラッグ prodrugs プロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ） として解熱鎮痛薬 antipyretic analgesic 解熱鎮痛薬（antipyretic analgesic） antipyretic analgesic（解熱鎮痛薬） に広く配合され、市販marketing 市販（marketing）marketing（市販） の配合鎮痛薬 combination analgesic 配合鎮痛薬（combination analgesic） combination analgesic（配合鎮痛薬） として大量・長期に乱用された結果、鎮痛薬腎症analgesic nephropathy鎮痛薬腎症（analgesic nephropathy）analgesic nephropathy（鎮痛薬腎症）と尿路上皮癌 urothelial carcinoma 尿路上皮癌（urothelial carcinoma） urothelial carcinoma（尿路上皮癌） という2つの重大な晩期障害を引き起こした。この経験こそがIARCの発がん性 carcinogenicity 発がん性（carcinogenicity） carcinogenicity（発がん性） 分類に「配合鎮痛薬combination analgesic配合鎮痛薬（combination analgesic）combination analgesic（配合鎮痛薬）」という区分を生み、1970〜80年代にかけて先進国のほぼ全てで市場から撤退した最初期の薬剤発がん物質 carcinogen 発がん物質（carcinogen） carcinogen（発がん物質） の一つになっている。本ノートは、疾患側で扱う臨床経過ではなく、薬剤としての代謝・発がん機序と規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） の経緯に焦点を当てる。

薬効群の中での位置づけ

フェナセチンphenacetin フェナセチン（phenacetin）phenacetin（フェナセチン） はアニリン系 aniline derivative アニリン系（aniline derivative） aniline derivative（アニリン系） の中枢性解熱鎮痛薬 centrally acting antipyretic analgesic 中枢性解熱鎮痛薬（centrally acting antipyretic analgesic） centrally acting antipyretic analgesic（中枢性解熱鎮痛薬） で、パラセタモールparacetamol パラセタモール（paracetamol）paracetamol（パラセタモール） と同じ薬効群に属する——というより、フェナセチンphenacetin フェナセチン（phenacetin）phenacetin（フェナセチン） 自体がパラセタモール paracetamol パラセタモール（paracetamol） paracetamol（パラセタモール） のプロドラッグ prodrugsプロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ）である。単独で処方されることはなく、歴史的にはアスピリン・カフェインcaffeine カフェイン（caffeine）caffeine（カフェイン） と組み合わせた「APC配合剤aspirin-phenacetin-caffeine combinationAPC配合剤（aspirin-phenacetin-caffeine combination）aspirin-phenacetin-caffeine combination（APC配合剤）」のような市販 marketing 市販（marketing） marketing（市販） の配合鎮痛薬 combination analgesic 配合鎮痛薬（combination analgesic） combination analgesic（配合鎮痛薬） として広く使われた。

⚠️ 「フェナセチンphenacetin フェナセチン（phenacetin）phenacetin（フェナセチン） は強い鎮痛薬 analgesic 鎮痛薬（analgesic） analgesic（鎮痛薬） だった」という理解は誤りではないが、今の臨床では出会わない薬である。 現行の教科書に載るのは、配合鎮痛薬combination analgesic 配合鎮痛薬（combination analgesic）combination analgesic（配合鎮痛薬） の慢性乱用が特定の癌腫 carcinoma 癌腫（carcinoma） carcinoma（癌腫） を引き起こすことを示した歴史的な症例として、また「プロドラッグprodrugs プロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ） の活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） が親化合物 parent compound 親化合物（parent compound） parent compound（親化合物） と別の顔（安全な解熱鎮痛薬 antipyretic analgesic解熱鎮痛薬（antipyretic analgesic） antipyretic analgesic（解熱鎮痛薬））を持つ」例としてである。

機序・薬物動態

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phenacetin'>フェナセチン</span>を内服"] --> B["肝で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxidative deethylation'>酸化的脱エチル化</span>（主経路）"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='N-acetyl-p-aminophenol'>N-アセチル-p-アミノフェノール</span><br>＝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='paracetamol'>パラセタモール</span>へ変換"]
    C --> D["中枢性の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclooxygenase'>COX</span>阻害により<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antipyretic-analgesic'>解熱鎮痛</span>作用"]
    A --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytochrome P450'>チトクロムP450</span>による<span class='jp-term jp-term-diagram' title='N-hydroxylation'>N-水酸化</span>（副次経路）"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reactive metabolite'>反応性代謝物</span>（N-ヒドロキシ体）の生成"]
    F --> G["長期大量使用で腎盂・尿管の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='renal papillary necrosis'>腎乳頭壊死</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='urothelial carcinoma'>尿路上皮癌</span>に関与すると考えられる"]

解熱鎮痛antipyretic-analgesic 解熱鎮痛（antipyretic-analgesic）antipyretic-analgesic（解熱鎮痛） 作用そのものは、大部分が変換されたパラセタモール paracetamol パラセタモール（paracetamol） paracetamol（パラセタモール） によるものである¹。💡 フェナセチンphenacetin フェナセチン（phenacetin）phenacetin（フェナセチン） の発がん性 carcinogenicity 発がん性（carcinogenicity） carcinogenicity（発がん性） は「本体」ではなく「副次的な代謝経路」に由来すると考えられている——大部分は無害なパラセタモール paracetamol パラセタモール（paracetamol） paracetamol（パラセタモール） へ逃げるが、一部がチトクロムP450 cytochrome P450 チトクロムP450（cytochrome P450） cytochrome P450（チトクロムP450） でN-水酸化 N-hydroxylation N-水酸化（N-hydroxylation） N-hydroxylation（N-水酸化） を受けて反応性代謝物 reactive metabolite 反応性代謝物（reactive metabolite） reactive metabolite（反応性代謝物） を生じ、これが腎盂・尿管の障害に関与するという仮説である¹。同じプロドラッグ prodrugs プロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ） でも、代謝の一部が主経路から外れることが晩期障害の起点になりうるという構図は、他の代謝関連の薬剤性障害を理解するときにも応用できる考え方である。

適応（歴史的）

現在、承認された適応を持つ製剤は存在しない。かつては解熱 antipyresis解熱（antipyresis） antipyresis（解熱）・鎮痛を目的に、単剤または他の解熱鎮痛薬 antipyretic analgesic解熱鎮痛薬（antipyretic analgesic） antipyretic analgesic（解熱鎮痛薬）・カフェインcaffeine カフェイン（caffeine）caffeine（カフェイン） との配合剤として市販 marketing市販（marketing） marketing（市販）・処方されていた。

用法・用量

現在は流通していないため、臨床で用いる用法・用量は存在しない。 歴史的には配合鎮痛薬 combination analgesic 配合鎮痛薬（combination analgesic） combination analgesic（配合鎮痛薬） の常用量として長期・頻回に自己使用されることが多く、この生涯累積 cumulative 累積（cumulative） cumulative（累積） 使用量の大きさそのものが鎮痛薬腎症analgesic nephropathy鎮痛薬腎症（analgesic nephropathy）analgesic nephropathy（鎮痛薬腎症）発症の主因になった。

禁忌・注意

• 現行の医薬品として処方・使用しない。 発がん性carcinogenicity 発がん性（carcinogenicity）carcinogenicity（発がん性） （腎盂・尿路上皮癌urothelial carcinoma尿路上皮癌（urothelial carcinoma）urothelial carcinoma（尿路上皮癌））が確立しているため、代替としてパラセタモールparacetamolパラセタモール（paracetamol）paracetamol（パラセタモール）など安全性が確立した解熱鎮痛薬 antipyretic analgesic 解熱鎮痛薬（antipyretic analgesic） antipyretic analgesic（解熱鎮痛薬） を用いる。
• ⚠️ 配合鎮痛薬combination analgesic 配合鎮痛薬（combination analgesic）combination analgesic（配合鎮痛薬） （フェナセチンphenacetin フェナセチン（phenacetin）phenacetin（フェナセチン） ＋アスピリン＋カフェイン caffeine カフェイン（caffeine） caffeine（カフェイン） など）の長期・大量使用という乱用パターンが晩期障害の主因であり、単回・短期の使用歴だけでリスクを語らない。

副作用

⭐ IARC（Monographs Vol.100A、2012年改訂）は、フェナセチンphenacetin フェナセチン（phenacetin）phenacetin（フェナセチン） 単体・フェナセチンphenacetin フェナセチン（phenacetin）phenacetin（フェナセチン） 含有配合鎮痛薬 combination analgesic 配合鎮痛薬（combination analgesic） combination analgesic（配合鎮痛薬） とも“carcinogenic to humans”（Group 1）と評価している。 1987年の旧評価では単体はGroup 2A（おそらく発がん性 carcinogenicity 発がん性（carcinogenicity） carcinogenicity（発がん性） がある）に留まっていたが、2012年の再評価で単体もGroup 1へ引き上げられ、現在は単体・配合剤の間に分類の差はない¹。💡 一方、米国NTPの発がん物質 carcinogen 発がん物質（carcinogen） carcinogen（発がん物質） 報告書（2021年）はNTP独自の分類でフェナセチン phenacetin フェナセチン（phenacetin） phenacetin（フェナセチン） 単体を今も「おそらくヒト発がん性 carcinogenicity 発がん性（carcinogenicity） carcinogenicity（発がん性） がある」という下位 lower 下位（lower） lower（下位） 区分に置いたままにしている——同じ物質でも評価機関・改訂時期によって現行の分類区分が食い違いうる例である²。市場撤退の時期は国により異なり、カナダ1978年、英国1980年、米国1983年で、いずれも1960年代後半以降に各国で段階的に規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） が進んだ結果である¹。オーストラリアでは1979年の販売禁止後に腎盂癌 renal pelvic carcinoma 腎盂癌（renal pelvic carcinoma） renal pelvic carcinoma（腎盂癌） の発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） が有意に低下し、特に女性での低下が顕著であった——これは規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） が実際に癌発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） を動かした数少ない実証例の一つである³。

まとめ

• フェナセチンphenacetin フェナセチン（phenacetin）phenacetin（フェナセチン） はパラセタモールparacetamol パラセタモール（paracetamol）paracetamol（パラセタモール） のプロドラッグ prodrugsプロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ）で、現在はほぼ全ての国で販売中止（1970〜80年代に段階的撤退）になっている。
• 解熱鎮痛antipyretic-analgesic 解熱鎮痛（antipyretic-analgesic）antipyretic-analgesic（解熱鎮痛） 作用の大部分は代謝物パラセタモール paracetamol パラセタモール（paracetamol） paracetamol（パラセタモール） によるが、一部がチトクロムP450 cytochrome P450 チトクロムP450（cytochrome P450） cytochrome P450（チトクロムP450） でN-水酸化 N-hydroxylation N-水酸化（N-hydroxylation） N-hydroxylation（N-水酸化） を受けて反応性代謝物 reactive metabolite 反応性代謝物（reactive metabolite） reactive metabolite（反応性代謝物） を生じ、これが腎盂・尿管の障害・発がんに関与すると考えられている。
• IARC（2012年改訂）はフェナセチン phenacetin フェナセチン（phenacetin） phenacetin（フェナセチン） 単体・配合鎮痛薬combination analgesic 配合鎮痛薬（combination analgesic）combination analgesic（配合鎮痛薬） とも現在はGroup 1（ヒトに対する発がん性 carcinogenicity 発がん性（carcinogenicity） carcinogenicity（発がん性） が確認）と評価しており、単体・配合剤で分類は異ならない（1987年の旧評価では単体はGroup 2Aだった）。IARCが評価した標的臓器は腎盂癌 renal pelvic carcinoma腎盂癌（renal pelvic carcinoma） renal pelvic carcinoma（腎盂癌）・尿管癌ureteral carcinoma 尿管癌（ureteral carcinoma）ureteral carcinoma（尿管癌） に特異的。一方、米国NTPは独自分類でフェナセチン phenacetin フェナセチン（phenacetin） phenacetin（フェナセチン） 単体を今も下位 lower 下位（lower） lower（下位） 区分に置いており、機関ごとに現行の分類が食い違う。
• 市場撤退の時期は国ごとに異なる（カナダ1978年、英国1980年、米国1983年、いずれもIARC100A 1.2.3節による）。
• オーストラリアの1979年禁止後に腎盂癌 renal pelvic carcinoma 腎盂癌（renal pelvic carcinoma） renal pelvic carcinoma（腎盂癌） 発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） が有意に低下したことは、規制Regulation 規制（Regulation）Regulation（規制） と発がん率の因果を示す実証例として重要。
• 臨床的には、配合鎮痛薬combination analgesic 配合鎮痛薬（combination analgesic）combination analgesic（配合鎮痛薬） としての長期・大量の自己使用（累積cumulative 累積（cumulative）cumulative（累積） 使用量）がリスクの主因であり、現在は代替として安全性が確立したパラセタモール paracetamol パラセタモール（paracetamol） paracetamol（パラセタモール） などが用いられる。