糖尿病性ケトアシドーシス・高血糖高浸透圧症候群

🧠 全体像：DKAとHHSは同じ「インスリン不足による高血糖緊急症hyperglycemic emergency高血糖緊急症（hyperglycemic emergency）hyperglycemic emergency（高血糖緊急症）」の両端にある。DKAはインスリンがほぼゼロになって脂肪分解lipolysis脂肪分解（lipolysis）lipolysis（脂肪分解）・ケトン産生ketogenesisケトン産生（ketogenesis）ketogenesis（ケトン産生）が暴走し急速にアシドーシスへ至る型、HHSは残存インスリンがケトン産生ketogenesisケトン産生（ketogenesis）ketogenesis（ケトン産生）だけは抑えつつ、緩徐に進む高度脱水と高浸透圧hyperosmolality高浸透圧（hyperosmolality）hyperosmolality（高浸透圧）が主役になる型である。治療の骨格は共通で、輸液→（Kを確認して）インスリン→K補正の順に進め、血糖値だけでなくケトン・pH・浸透圧・意識が正常化するまで治療を続ける。

定義と位置づけ

糖尿病性ケトアシドーシスdiabetic ketoacidosis, DKA糖尿病性ケトアシドーシス（diabetic ketoacidosis, DKA）diabetic ketoacidosis, DKA（糖尿病性ケトアシドーシス）（diabetic ketoacidosis; DKA）と高血糖高浸透圧hyperosmolality高浸透圧（hyperosmolality）hyperosmolality（高浸透圧）症候群（hyperosmolar hyperglycemic state; HHS）は、いずれも急性のインスリン作用不足insulin deficiencyインスリン作用不足（insulin deficiency）insulin deficiency（インスリン作用不足）によって生じる糖尿病の高血糖緊急症hyperglycemic emergency高血糖緊急症（hyperglycemic emergency）hyperglycemic emergency（高血糖緊急症）である。1型・2型糖尿病そのものの病態・診断・慢性期治療は1型糖尿病・2型糖尿病に譲り、本ノートは両者に共通して起こり得る急性代謝失調に焦点を当てる。

DKAは1型糖尿病に典型的だが2型糖尿病でも起こり、HHSは2型糖尿病に多いが病型だけで除外しない。両者は連続したスペクトラムの両端であり、実際には同一患者でDKAとHHSの特徴が重なる混合型も少なくない。

病態

flowchart TD
    A["インスリン作用の急性不足"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='counterregulatory hormones'>拮抗調節ホルモン</span>増加<br>（グルカゴン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='catecholamine'>カテコラミン</span>・コルチゾール・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth hormone (GH)'>成長ホルモン</span>）"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatic gluconeogenesis'>肝糖新生</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycogenolysis'>グリコーゲン分解</span>が亢進"]
    C --> D["高血糖"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osmotic diuresis'>浸透圧利尿</span>"]
    E --> F["水・Na・Kの総量欠乏、脱水"]
    A --> G{"残存インスリンで<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='lipolysis'>脂肪分解</span>を抑制できるか"}
    G -->|"ほぼ抑制できない（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='absolute'>絶対的</span>欠乏）"| H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='free fatty acids'>遊離脂肪酸</span>が肝でケトン体へ変換"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high anion gap metabolic acidosis'>高アニオンギャップ代謝性アシドーシス</span>＝DKA"]
    G -->|"部分的に抑制できる（相対的欠乏）"| J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ketogenesis'>ケトン産生</span>は軽度にとどまる"]
    D --> K["長期間の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osmotic diuresis'>浸透圧利尿</span>が持続"]
    K --> L["著明な脱水・高度<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyperosmolality'>高浸透圧</span>＝HHS"]
    J --> L

DKAは主に絶対的absolute絶対的（absolute）absolute（絶対的）インスリン欠乏absolute deficiencyインスリン欠乏（absolute deficiency）absolute deficiency（インスリン欠乏）（1型糖尿病の未治療・中断が典型）で起こる。インスリンがほぼゼロになると、脂肪組織での脂肪分解lipolysis脂肪分解（lipolysis）lipolysis（脂肪分解）に対する抑制が外れて遊離脂肪酸free fatty acids遊離脂肪酸（free fatty acids）free fatty acids（遊離脂肪酸）が動員され、肝臓でケトン体（アセト酢酸acetoacetateアセト酢酸（acetoacetate）acetoacetate（アセト酢酸）、β-ヒドロキシ酪酸beta-hydroxybutyrateβ-ヒドロキシ酪酸（beta-hydroxybutyrate）beta-hydroxybutyrate（β-ヒドロキシ酪酸））へ変換される。ケトン体の蓄積が高アニオンギャップ代謝性アシドーシスhigh anion gap metabolic acidosis高アニオンギャップ代謝性アシドーシス（high anion gap metabolic acidosis）high anion gap metabolic acidosis（高アニオンギャップ代謝性アシドーシス）を引き起こす。

💡 HHSでは、残存するわずかなインスリンが脂肪分解lipolysis脂肪分解（lipolysis）lipolysis（脂肪分解）・ケトン産生ketogenesisケトン産生（ketogenesis）ketogenesis（ケトン産生）を強く抑制するほどではないが、ケトーシスketosisケトーシス（ketosis）ketosis（ケトーシス）をほぼ生じさせない程度には作用する。一方で高血糖そのものへの抑制は不十分なため、数日〜数週間かけて浸透圧利尿osmotic diuresis浸透圧利尿（osmotic diuresis）osmotic diuresis（浸透圧利尿）と脱水が進行し、有効浸透圧tonicity (effective osmolality)有効浸透圧（tonicity (effective osmolality)）tonicity (effective osmolality)（有効浸透圧）が著明に上昇する。高齢者や自ら飲水できない患者では脱水がさらに助長され、意識障害や痙攣を来しやすい。

両病態とも、感染、心筋梗塞、脳卒中、膵炎、外傷、手術、妊娠、インスリン中断・ポンプ故障、ステロイド・非定型抗精神病薬atypical antipsychotics非定型抗精神病薬（atypical antipsychotics）atypical antipsychotics（非定型抗精神病薬）・SGLT2阻害薬などの薬剤が誘因となる。誘因の検索と治療は輸液・インスリン療法と並行して行う。

SGLT2阻害薬関連の正常血糖DKA

⚠️ SGLT2阻害薬（エンパグリフロジンempagliflozinエンパグリフロジン（empagliflozin）empagliflozin（エンパグリフロジン）、カナグリフロジンcanagliflozinカナグリフロジン（canagliflozin）canagliflozin（カナグリフロジン）、ダパグリフロジンdapagliflozinダパグリフロジン（dapagliflozin）dapagliflozin（ダパグリフロジン）など）は尿中への糖排泄を促す一方でグルカゴン分泌を増やし、脂肪分解lipolysis脂肪分解（lipolysis）lipolysis（脂肪分解）・ケトン産生ketogenesisケトン産生（ketogenesis）ketogenesis（ケトン産生）を促進しうる。腎からの糖排泄が持続するため、血糖が200 mg/dL（11.1 mmol/L）未満でもDKAが成立する「正常血糖DKAeuglycemic DKA正常血糖DKA（euglycemic DKA）euglycemic DKA（正常血糖DKA）（euglycemic DKA）」を起こし得る。1型糖尿病への適応外使用off-label適応外使用（off-label）off-label（適応外使用）、周術期の絶食、急性疾患、低炭水化物食low-carbohydrate diet低炭水化物食（low-carbohydrate diet）low-carbohydrate diet（低炭水化物食）、脱水、インスリン減量・中断が誘因になりやすい。

• 血糖が軽度〜正常でも、悪心・嘔吐・腹痛・過換気hyperventilation過換気（hyperventilation）hyperventilation（過換気）・強い倦怠Malaise倦怠（Malaise）Malaise（倦怠）感があれば血中ケトン体（β-ヒドロキシ酪酸beta-hydroxybutyrateβ-ヒドロキシ酪酸（beta-hydroxybutyrate）beta-hydroxybutyrate（β-ヒドロキシ酪酸））を確認する。血糖だけでDKAを除外しない。
• 待機的手術elective surgery待機的手術（elective surgery）elective surgery（待機的手術）の前はSGLT2阻害薬を原則3〜4日前から休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）する計画を立てる。急性疾患・絶食・脱水時にも休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）を検討する。
• 治療の骨格（輸液・インスリン・K補正）は通常のDKAと同じだが、血糖が低めのままケトーシスketosisケトーシス（ketosis）ketosis（ケトーシス）が持続しやすいため、早期からブドウ糖を併用しながらインスリン投与を続ける。

臨床像

DKAとHHSは約3分の1で特徴が重なる混合型を呈し得るため、片方の診断基準diagnostic criteria診断基準（diagnostic criteria）diagnostic criteria（診断基準）を満たさないからといって高血糖緊急症hyperglycemic emergency高血糖緊急症（hyperglycemic emergency）hyperglycemic emergency（高血糖緊急症）を除外しない。

診断

計算式

高血糖による見かけ上のNa低下を補正Nacorrected sodium補正Na（corrected sodium）corrected sodium（補正Na）で評価するが、治療中はこの推算式より実測Naと浸透圧の推移を優先する。2024年の合意では、高Cl性アシドーシスが治療後に残ることがあるため、アニオンギャップanion gapアニオンギャップ（anion gap）anion gap（アニオンギャップ）はDKA診断の必須項目からは外され、ケトン体消失の判定にも単独で用いない。

診断基準（DKA vs HHS）

DKAはさらに酸塩基の程度で重症度を分ける。

小児では簡便にpH／HCO₃⁻のみで、軽症（pH<7.3またはHCO₃⁻<18 mmol/L）・中等症（pH<7.2またはHCO₃⁻<10 mmol/L）・重症（pH<7.1またはHCO₃⁻<5 mmol/L）と層別化することが多い。

初期評価

• 気道・呼吸・循環・意識、体重、バイタルサインvital signバイタルサイン（vital sign）vital sign（バイタルサイン）、入出量、心電図を確認し、感染、心筋梗塞、脳卒中、膵炎、妊娠、インスリンポンプ故障など誘因を検索する。
• 血糖、電解質、尿素窒素urea nitrogen (BUN)尿素窒素（urea nitrogen (BUN)）urea nitrogen (BUN)（尿素窒素）・クレアチニン、静脈血pH、HCO₃⁻、β-ヒドロキシ酪酸beta-hydroxybutyrateβ-ヒドロキシ酪酸（beta-hydroxybutyrate）beta-hydroxybutyrate（β-ヒドロキシ酪酸）（可能な限り迅速測定）、血算、有効浸透圧tonicity (effective osmolality)有効浸透圧（tonicity (effective osmolality)）tonicity (effective osmolality)（有効浸透圧）を測定する。
• 補正Nacorrected sodium補正Na（corrected sodium）corrected sodium（補正Na）、アニオンギャップanion gapアニオンギャップ（anion gap）anion gap（アニオンギャップ）、Kを計算し、総体内Ktotal body potassium総体内K（total body potassium）total body potassium（総体内K）欠乏を前提に血清Kの推移を追う。

治療

flowchart TD
    A["DKA／HHSを認識し誘因を検索"] --> B["等張生食または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='balanced crystalloid'>平衡晶質液</span>で輸液開始"]
    B --> C{"血清K <3.5 mmol/L？"}
    C -->|"はい"| D["Kを先行補充し<br>3.5 mmol/L超になるまでインスリンを待つ"]
    C -->|"いいえ"| E["持続静注インスリン開始<br>（DKA 0.1 U/kg/時、HHS単独 0.05 U/kg/時）"]
    D --> E
    E --> F{"血清K 3.5〜5.0 mmol/L？"}
    F -->|"はい"| G["輸液にK 20〜30 mEq/Lを追加し<br>4〜5 mmol/Lを維持"]
    F -->|"いいえ（5.0以上）"| H["K非追加で頻回再評価"]
    G --> I["血糖・K・ケトン・pH・浸透圧を反復測定"]
    H --> I
    I --> J{"DKAで血糖<250 mg/dL、<br>またはHHSで浸透圧・意識が改善？"}
    J -->|"いいえ"| I
    J -->|"はい"| K["ブドウ糖5〜10%を併用しつつ<br>インスリンは<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ketosis'>ケトーシス</span>消失まで継続"]
    K --> L["消失基準を満たしたら<br>皮下<span class='jp-term jp-term-diagram' title='basal insulin'>基礎インスリン</span>を1〜2時間以上重複させ静注終了"]

輸液

心・腎障害のない成人では、等張生食または平衡晶質液balanced crystalloid平衡晶質液（balanced crystalloid）balanced crystalloid（平衡晶質液）を最初の2〜4時間は500〜1,000 mL/時で開始し、血行動態、Na、尿量、体液収支net yield収支（net yield）net yield（収支）で速度・組成を調整する。高齢者、心不全、末期腎不全end-stage renal failure末期腎不全（end-stage renal failure）end-stage renal failure（末期腎不全）では少量ずつ慎重に投与し、頻回に肺うっ血を評価する。HHSでは血糖低下90〜120 mg/dL/時、Na低下10 mmol/L/24時間以内、浸透圧低下3〜8 mOsm/kg/時を目安にし、急速な浸透圧補正を避ける。

インスリン

• DKA（重症）：レギュラーインスリンregular insulinレギュラーインスリン（regular insulin）regular insulin（レギュラーインスリン）を静注ボーラスIV bolus静注ボーラス（IV bolus）IV bolus（静注ボーラス）なしで0.1 U/kg/時の持続静注から開始する。
• DKA（軽症〜中等症で臨床的に妥当な場合）：静注が難しい環境や比較的安定した患者では、皮下速効型インスリンアナログrapid-acting insulin analog速効型インスリンアナログ（rapid-acting insulin analog）rapid-acting insulin analog（速効型インスリンアナログ）を1〜2時間ごとに投与する方法も選択肢になる。
• HHSで有意なケトン血症ketonemiaケトン血症（ketonemia）ketonemia（ケトン血症）・アシドーシスがなければ0.05 U/kg/時、DKA/HHSの混合型は0.1 U/kg/時を用いる。
• DKAで血糖が約250 mg/dL（13.9 mmol/L）未満、HHSで浸透圧・意識が改善してきたら5〜10%ブドウ糖を輸液に加え、ケトーシスketosisケトーシス（ketosis）ketosis（ケトーシス）・アシドーシスが消失するまでインスリンを継続する（インスリンを止めて経過をみない）。

⚠️ 血清K未確認のままインスリンを開始しない。インスリンは細胞内へKを移動させ、総体内Ktotal body potassium総体内K（total body potassium）total body potassium（総体内K）が欠乏していても正常〜高値だった血清Kを急激に下げ、致死的不整脈fatal arrhythmia致死的不整脈（fatal arrhythmia）fatal arrhythmia（致死的不整脈）につながり得る。K 3.5 mmol/L未満ではK補充を先行し、3.5 mmol/Lを超えるまでインスリンを待つ。

カリウムと酸塩基

• 血清K 5.0 mmol/L未満になれば、一般に輸液へK 20〜30 mEq/Lを加え、血清K 4〜5 mmol/Lを目標にする。腎機能・尿量で個別化する。
• 血清K 5.0 mmol/L以上ではK非追加とし、頻回に再測定する。無尿anuria無尿（anuria）anuria（無尿）・著明高値markedly elevated著明高値（markedly elevated）markedly elevated（著明高値）ではK補充を保留し心電図監視を続ける。
• 重炭酸Nasodium bicarbonate重炭酸Na（sodium bicarbonate）sodium bicarbonate（重炭酸Na）はルーチン投与せず、重度アシデミアacidemiaアシデミア（acidemia）acidemia（アシデミア）（概ねpH 7.0未満）でのみ検討する。
• リンもルーチン補充せず、重度低リン血症hypophosphatemia低リン血症（hypophosphatemia）hypophosphatemia（低リン血症）に心筋・呼吸筋障害を伴う場合などに限って補充する。

モニタリングと終了基準

血糖は1〜2時間ごと、電解質・リン・クレアチニン・β-ヒドロキシ酪酸beta-hydroxybutyrateβ-ヒドロキシ酪酸（beta-hydroxybutyrate）beta-hydroxybutyrate（β-ヒドロキシ酪酸）・静脈血pHは概ね4時間ごとに測定する。

血糖の正常化だけで治療を終了しない。皮下基礎インスリンbasal insulin基礎インスリン（basal insulin）basal insulin（基礎インスリン）を静注終了の1〜2時間前に投与し、無インスリン時間を作らない。1型糖尿病では基礎インスリンbasal insulin基礎インスリン（basal insulin）basal insulin（基礎インスリン）を中断しない。

小児DKAに特有の脳浮腫リスク

⚠️ 小児DKAでは、治療中に頭痛、反復嘔吐、易刺激性irritability易刺激性（irritability）irritability（易刺激性）、意識レベルlevel of consciousness意識レベル（level of consciousness）level of consciousness（意識レベル）低下、徐脈、血圧上昇elevated blood pressure血圧上昇（elevated blood pressure）elevated blood pressure（血圧上昇）、酸素飽和度O₂ saturation酸素飽和度（O₂ saturation）O₂ saturation（酸素飽和度）低下、脳神経異常が出現する脳損傷（脳浮腫）を警戒する。頻度は高くないが、小児DKA関連死亡・後遺症sequela後遺症（sequela）sequela（後遺症）の主要な原因である。

• 輸液は、ショックがなければ推定欠乏量deficit欠乏量（deficit）deficit（欠乏量）と維持量maintenance dose維持量（maintenance dose）maintenance dose（維持量）を合わせて通常24〜48時間かけて補正し、成人のような急速大量輸液を漫然と行わない。ショックがあれば10〜20 mL/kgのボーラスbolusボーラス（bolus）bolus（ボーラス）を投与し直ちに再評価する。
• インスリンは輸液開始の約1時間後から0.05〜0.1 U/kg/時で持続静注し、急速静注（ボーラスbolusボーラス（bolus）bolus（ボーラス））は行わない。
• 血糖低下に伴う補正Nacorrected sodium補正Na（corrected sodium）corrected sodium（補正Na）の推移を追い、Naが治療中に上昇せず低下・停滞する場合は浸透圧低下速度が速すぎないか再評価する。
• 神経学的neurological神経学的（neurological）neurological（神経学的）悪化を疑った時点で、画像検査の結果を待たずマンニトールmannitolマンニトール（mannitol）mannitol（マンニトール）0.5〜1 g/kgまたは3%高張食塩水hypertonic saline高張食塩水（hypertonic saline）hypertonic saline（高張食塩水）2.5〜5 mL/kgを投与し、頭部を挙上して集中治療intensive care集中治療（intensive care）intensive care（集中治療）を要請する。

💡 かつては輸液速度そのものが脳浮腫の主因と考えられ、極端に緩徐な補液を推奨する立場もあったが、2018年のPECARN無作為化比較試験randomized controlled trial (RCT)無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)）randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験）で輸液速度・生食濃度のいずれも神経学的neurological神経学的（neurological）neurological（神経学的）転帰に有意差を与えないことが示された。現行のISPAD小児DKAガイドラインは、輸液速度や食塩濃度の一律固定よりも、総投与量cumulative dose総投与量（cumulative dose）cumulative dose（総投与量）の把握grasp把握（grasp）grasp（把握）、補正Nacorrected sodium補正Na（corrected sodium）corrected sodium（補正Na）の継続的な追跡、神経症状の頻回評価を重視する方向にある。

まとめ

• DKAは絶対的absolute絶対的（absolute）absolute（絶対的）インスリン欠乏absolute deficiencyインスリン欠乏（absolute deficiency）absolute deficiency（インスリン欠乏）によるケトン産生ketogenesisケトン産生（ketogenesis）ketogenesis（ケトン産生）と代謝性アシドーシス、HHSは相対的インスリン欠乏absolute deficiencyインスリン欠乏（absolute deficiency）absolute deficiency（インスリン欠乏）によるケトーシスketosisケトーシス（ketosis）ketosis（ケトーシス）軽度＋著明な高血糖・高浸透圧hyperosmolality高浸透圧（hyperosmolality）hyperosmolality（高浸透圧）という対比で理解する。約3分の1は混合型を呈する。
• 治療は輸液→（K確認後に）インスリン→K補正の順序を守り、血清K 3.5 mmol/L未満ではインスリンを待つ。
• 血糖正常化だけで終了とせず、DKAはβ-ヒドロキシ酪酸beta-hydroxybutyrateβ-ヒドロキシ酪酸（beta-hydroxybutyrate）beta-hydroxybutyrate（β-ヒドロキシ酪酸）とpH／HCO₃⁻、HHSは浸透圧と意識の回復を確認する。
• SGLT2阻害薬は血糖が高くなくてもDKAを起こし得るため、症状があれば血糖に関わらずケトン体を確認する。
• 小児では急速大量輸液・インスリン急速静注を避け、脳浮腫を疑ったら画像を待たず治療する。