全身性疾患に伴う糸球体障害

🧠 全体像：全身性疾患による糸球体障害 glomerular injury 糸球体障害（glomerular injury） glomerular injury（糸球体障害） は、原疾患ごとに沈着物の性質が異なる点を軸に整理する。糖尿病はタンパク質の非酵素的糖化 Nonenzymatic glycation非酵素的糖化（Nonenzymatic glycation） Nonenzymatic glycation（非酵素的糖化）、アミロイドーシスamyloidosis アミロイドーシス（amyloidosis）amyloidosis（アミロイドーシス） は異常フォールディングタンパク質 misfolded proteins 異常フォールディングタンパク質（misfolded proteins） misfolded proteins（異常フォールディングタンパク質） の沈着、ANCAANCA（antineutrophil cytoplasmic antibody）関連血管炎は免疫複合体を介さない直接傷害、SLEは免疫複合体の沈着パターンがそのままクラス分類を決める、というように機序が形態と直結している。

糖尿病性糸球体硬化症

3つの糸球体変化

1. GBM肥厚
2. びまん性糸球体硬化症 glomerulosclerosis糸球体硬化症（glomerulosclerosis） glomerulosclerosis（糸球体硬化症） — 硬化性の硝子析出 precipitation 析出（precipitation） precipitation（析出） （メサンギウム基質mesangial matrix メサンギウム基質（mesangial matrix）mesangial matrix（メサンギウム基質） の増加）
3. 結節性糸球体硬化症nodular glomerulosclerosis結節性糸球体硬化症（nodular glomerulosclerosis）nodular glomerulosclerosis（結節性糸球体硬化症） — Kimmelstiel-Wilson病変Kimmelstiel-Wilson lesionKimmelstiel-Wilson病変（Kimmelstiel-Wilson lesion）Kimmelstiel-Wilson lesion（Kimmelstiel-Wilson病変）（分節性segmental 分節性（segmental）segmental（分節性） の結節性硬化）

発生機序

• タンパク質の非酵素的糖化Nonenzymatic glycation非酵素的糖化（Nonenzymatic glycation）Nonenzymatic glycation（非酵素的糖化） → 終末糖化産物advanced glycation end products (AGEs)終末糖化産物（advanced glycation end products (AGEs)）advanced glycation end products (AGEs)（終末糖化産物） → ポリペプチドの架橋 → GBM肥厚。
• IV型コラーゲンtype IV collagen IV型コラーゲン（type IV collagen）type IV collagen（IV型コラーゲン） ＋フィブロネクチン fibronectin フィブロネクチン（fibronectin） fibronectin（フィブロネクチン） の合成増加 → 基底膜肥厚Basement membrane thickening基底膜肥厚（Basement membrane thickening）Basement membrane thickening（基底膜肥厚）。
• 高血糖 → 高浸透圧hyperosmolality 高浸透圧（hyperosmolality）hyperosmolality（高浸透圧） の濾液 → 濾過能の負荷過剰。

臨床

• 早期：過剰濾過hyperfiltration 過剰濾過（hyperfiltration）hyperfiltration（過剰濾過） （GFRGFR（glomerular filtration rate）上昇）を伴う多尿。
• 後期：大量タンパク尿massive (nephrotic-range) proteinuria大量タンパク尿（massive (nephrotic-range) proteinuria）massive (nephrotic-range) proteinuria（大量タンパク尿）（初期はしばしば非ネフローゼ域 nephrotic-rangeネフローゼ域（nephrotic-range） nephrotic-range（ネフローゼ域））→ 硬化 → 腎不全。

腎アミロイドーシス

概要

• アミロイドamyloidアミロイド（amyloid）amyloid（アミロイド） ＝ 組織ECMECM（extracellular matrix）中の不溶性の異常フォールディングタンパク質 misfolded proteins 異常フォールディングタンパク質（misfolded proteins） misfolded proteins（異常フォールディングタンパク質） の凝集体。
• 腎は心臓とともに最も侵されやすい臓器で、ALアミロイドーシスAL amyloidosis ALアミロイドーシス（AL amyloidosis）AL amyloidosis（ALアミロイドーシス） の臓器障害は心障害と腎障害が主体である¹。
• ⚠️ 授業資料は「腎が最も多く、かつ最も重篤に侵される」と書くが、ALアミロイドーシスAL amyloidosis ALアミロイドーシス（AL amyloidosis）AL amyloidosis（ALアミロイドーシス） で予後を最も強く規定するのは心病変である。新規診断810例から作られたMayo 2012病期は、遊離軽鎖free light chain (FLC) 遊離軽鎖（free light chain (FLC)）free light chain (FLC)（遊離軽鎖） 差に加えて心筋トロポニン cardiac troponin 心筋トロポニン（cardiac troponin） cardiac troponin（心筋トロポニン） TとNT-proBNPNT-proBNP（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide）という心バイオマーカー Biomarkers バイオマーカー（Biomarkers） Biomarkers（バイオマーカー） で決まり、各期の生存期間中央値はI期94.1か月からIV期5.8か月まで開く²。
• 腎の主な亜型：
  • AL（一次性、多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）の軽鎖）
  • AA（二次性、慢性炎症 — 関節リウマチ、結核、慢性感染chronic infection慢性感染（chronic infection）chronic infection（慢性感染））
• ⚠️ モノクローナル軽鎖による腎障害 light-chain kidney injury 軽鎖による腎障害（light-chain kidney injury） light-chain kidney injury（軽鎖による腎障害） はALアミロイドーシス AL amyloidosis ALアミロイドーシス（AL amyloidosis） AL amyloidosis（ALアミロイドーシス） だけではない。尿細管内で軽鎖が凝集し鋳型を形成する骨髄腫腎myeloma cast nephropathy骨髄腫腎（myeloma cast nephropathy）myeloma cast nephropathy（骨髄腫腎）（Congo red陰性）、基底膜への線状顆粒状沈着 granular deposit 顆粒状沈着（granular deposit） granular deposit（顆粒状沈着） を示す軽鎖沈着症light chain deposition disease軽鎖沈着症（light chain deposition disease）light chain deposition disease（軽鎖沈着症）（LCDD）（Congo red陰性）は、いずれもALアミロイドーシス AL amyloidosis ALアミロイドーシス（AL amyloidosis） AL amyloidosis（ALアミロイドーシス） （Congo red陽性）とは異なる病態で、腎生検の光顕・免疫染色・電顕electron microscopy, EM 電顕（electron microscopy, EM）electron microscopy, EM（電顕） で鑑別する³。

形態

• メサンギウム基質mesangial matrix メサンギウム基質（mesangial matrix）mesangial matrix（メサンギウム基質） ＋内皮下 subendothelial 内皮下（subendothelial） subendothelial（内皮下） 層のアミロイド amyloidアミロイド（amyloid） amyloid（アミロイド） → 糸球体の進行性消失。
• 腎の血管＋間質も侵される。
• 偏光polarized light 偏光（polarized light）polarized light（偏光） 下でコンゴレッドCongo redコンゴレッド（Congo red）Congo red（コンゴレッド）によるアップルグリーン複屈折apple-green birefringenceアップルグリーン複屈折（apple-green birefringence）apple-green birefringence（アップルグリーン複屈折）——より正確には染色条件で色調が変わる異常色（anomalous colours）であり、この古典的表現は単純化であることが指摘されている⁴。

臨床

• 重度タンパク尿 proteinuriaタンパク尿（proteinuria） proteinuria（タンパク尿） → ネフローゼ症候群nephrotic syndromeネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群）。
• 重要（授業資料）：コルチコステロイド corticosteroids コルチコステロイド（corticosteroids） corticosteroids（コルチコステロイド） 開始前にアミロイドーシスamyloidosisアミロイドーシス（amyloidosis）amyloidosis（アミロイドーシス）を除外する。成人のネフローゼ症候群 nephrotic syndrome ネフローゼ症候群（nephrotic syndrome） nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群） で原因を確かめずにステロイドを始めない、という要点として読む。
• ⚠️ ただし「ステロイドはアミロイドーシス amyloidosis アミロイドーシス（amyloidosis） amyloidosis（アミロイドーシス） に禁忌」とは読まない。ALアミロイドーシスAL amyloidosis ALアミロイドーシス（AL amyloidosis）AL amyloidosis（ALアミロイドーシス） の寛解導入を比べたANDROMEDA試験（新規診断388例）では、両群ともボルテゾミブ bortezomibボルテゾミブ（bortezomib） bortezomib（ボルテゾミブ）・シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）・デキサメタゾンdexamethasoneデキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン）を用いており、ダラツムマブdaratumumab ダラツムマブ（daratumumab）daratumumab（ダラツムマブ） の上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） で血液学的完全奏効 complete response, CR 完全奏効（complete response, CR） complete response, CR（完全奏効） が増えた（53.3%対18.1%）⁵。ALの治療はステロイド単独ではなく、アミロイドamyloid アミロイド（amyloid）amyloid（アミロイド） のもとになる軽鎖を作る形質細胞クローンを抑える化学療法である。

血管炎（結節性多発動脈炎・多発血管炎性肉芽腫症）

結節性多発動脈炎（PAN）

• 結節性多発動脈炎polyarteritis nodosa, PAN結節性多発動脈炎（polyarteritis nodosa, PAN）polyarteritis nodosa, PAN（結節性多発動脈炎）は免疫複合体の関与が想定される（授業資料：顆粒状沈着 granular deposit顆粒状沈着（granular deposit） granular deposit（顆粒状沈着））。ANCAとは関連しない。
• 中動脈の壊死性血管炎 necrotizing vasculitis壊死性血管炎（necrotizing vasculitis） necrotizing vasculitis（壊死性血管炎）、肺を侵さない。
• HBV関連のPANが知られ、CHCC 2012は「B型肝炎ウイルス関連結節性多発動脈炎 polyarteritis nodosa, PAN結節性多発動脈炎（polyarteritis nodosa, PAN） polyarteritis nodosa, PAN（結節性多発動脈炎）」を病因の推定される血管炎の例に挙げている⁶。
• ⚠️ PANはANCA関連血管炎ではない。 授業資料はPANとWegener肉芽腫症 Wegener granulomatosis Wegener肉芽腫症（Wegener granulomatosis） Wegener granulomatosis（Wegener肉芽腫症） を並べて扱うが、2012年改訂Chapel Hill分類（CHCC 2012）はPANを「糸球体腎炎や細動脈・毛細血管・細静脈venule 細静脈（venule）venule（細静脈） の血管炎を伴わず、ANCAと関連しない中・小動脈の壊死性動脈炎」と定義し、ANCA関連血管炎の一型で糸球体腎炎が非常に多い顕微鏡的多発血管炎microscopic polyangiitis, MPA顕微鏡的多発血管炎（microscopic polyangiitis, MPA）microscopic polyangiitis, MPA（顕微鏡的多発血管炎）（MPA）と区別する。同分類はACR・ASN・EULAREULAR（European Alliance of Associations for Rheumatology）の勧告を採用してWegener肉芽腫症 Wegener granulomatosis Wegener肉芽腫症（Wegener granulomatosis） Wegener granulomatosis（Wegener肉芽腫症） を多発血管炎性肉芽腫症 granulomatosis with polyangiitis (GPA; Wegener) 多発血管炎性肉芽腫症（granulomatosis with polyangiitis (GPA; Wegener)） granulomatosis with polyangiitis (GPA; Wegener)（多発血管炎性肉芽腫症） （GPA）へ、Churg-Strauss症候群Churg-Strauss syndrome Churg-Strauss症候群（Churg-Strauss syndrome）Churg-Strauss syndrome（Churg-Strauss症候群） を好酸球性多発血管炎性肉芽腫症 eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA 好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA） eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA（好酸球性多発血管炎性肉芽腫症） （EGPA）へ置き換えた⁶。

多発血管炎性肉芽腫症

• 多発血管炎性肉芽腫症granulomatosis with polyangiitis (GPA; Wegener)多発血管炎性肉芽腫症（granulomatosis with polyangiitis (GPA; Wegener)）granulomatosis with polyangiitis (GPA; Wegener)（多発血管炎性肉芽腫症）（GPA、旧称Wegener肉芽腫症 Wegener granulomatosisWegener肉芽腫症（Wegener granulomatosis） Wegener granulomatosis（Wegener肉芽腫症））は古典的三徴を伴う壊死性血管炎necrotizing vasculitis壊死性血管炎（necrotizing vasculitis）necrotizing vasculitis（壊死性血管炎）：
  1. 上・下気道の急性壊死性肉芽腫
  2. 小・中血管の壊死性血管炎necrotizing vasculitis壊死性血管炎（necrotizing vasculitis）necrotizing vasculitis（壊死性血管炎）
  3. 腎病変：巣状focal巣状（focal）focal（巣状）・分節性壊死segmental necrosis 分節性壊死（segmental necrosis）segmental necrosis（分節性壊死） 性GN → 半月体形成crescent formation 半月体形成（crescent formation）crescent formation（半月体形成） 性
• 発生機序：細胞介在性過敏。多くの例でc-ANCA（PR3-ANCA）が陽性。

腎病変のスペクトラム

• 早期：巣状focal巣状（focal）focal（巣状）・分節性壊死segmental necrosis 分節性壊死（segmental necrosis）segmental necrosis（分節性壊死） 性GN → 血尿、乏尿、GFR低下。
• 進行期progressive stage 進行期（progressive stage）progressive stage（進行期） ：びまん性壊死＋フィブリン沈着＋半月体形成 crescent formation 半月体形成（crescent formation） crescent formation（半月体形成） 性GN（RPGNRPGN（rapidly progressive glomerulonephritis） III型）。

ループス腎炎（SLE）

概要

• 多臓器性自己免疫疾患、腎病変はSLEの最も重要な臨床的特徴。
• DNADNA（deoxyribonucleic acid）/抗DNA免疫複合体の沈着 → 炎症反応 → 増殖±壊死。

WHO/ISNの6クラス

⚠️ 現行の正式名称はISN/RPS分類ISN/RPS classificationISN/RPS分類（ISN/RPS classification）ISN/RPS classification（ISN/RPS分類）（国際腎臓学会・腎病理学会が2003年に改訂）であり、原型は1982年のWHOWHO（World Health Organization）分類である。表の各クラス IgA/D/E/G/M 各クラス（IgA/D/E/G/M） IgA/D/E/G/M（各クラス） の定義も同分類による⁷。授業資料はクラスVに「ワイヤーループwire loop lesionsワイヤーループ（wire loop lesions）wire loop lesions（ワイヤーループ）」を当てるが、ISN/RPSがびまん性のワイヤーループ wire loop lesions ワイヤーループ（wire loop lesions） wire loop lesions（ワイヤーループ） 沈着（内皮下沈着subendothelial deposit内皮下沈着（subendothelial deposit）subendothelial deposit（内皮下沈着））を含めているのはクラスIVの定義であり、クラスVの本体は上皮下沈着である⁷。2018年の改訂ではクラスIVにあった分節性 segmental 分節性（segmental） segmental（分節性） （IV-S）・全節性global 全節性（global）global（全節性） （IV-G）の細分が廃止され、活動性指数・慢性化指数が全クラス共通の指標として整理された⁸。

SLE特異的な主要所見

• 「ワイヤーループwire loop lesionsワイヤーループ（wire loop lesions）wire loop lesions（ワイヤーループ）」病変 ＝ 光顕で見える内皮下 subendothelial 内皮下（subendothelial） subendothelial（内皮下） 免疫複合体沈着 immune complex deposition免疫複合体沈着（immune complex deposition） immune complex deposition（免疫複合体沈着）。ISN/RPSは広範なワイヤーループ wire loop lesions ワイヤーループ（wire loop lesions） wire loop lesions（ワイヤーループ） をクラスIVの像として記述し、分節性segmental 分節性（segmental）segmental（分節性） の内皮下沈着 subendothelial deposit 内皮下沈着（subendothelial deposit） subendothelial deposit（内皮下沈着） はクラスIIIにも伴う。上皮下沈着subepithelial deposits 上皮下沈着（subepithelial deposits）subepithelial deposits（上皮下沈着） が本体のクラスVの特徴ではない⁷。
• IF：「フルハウスfull houseフルハウス（full house）full house（フルハウス）」パターン — IgG、IgA、IgM、C3、C1qすべて陽性。
• 血清学：ANAANA（antinuclear antibody）上昇、抗dsDNA上昇、抗Sm上昇、C3低下、C4低下（活動期active phase活動期（active phase）active phase（活動期））。

💡 ポイント： 糖尿病性腎症diabetic nephropathy糖尿病性腎症（diabetic nephropathy）diabetic nephropathy（糖尿病性腎症）：GBM肥厚、びまん性硬化、Kimmelstiel-Wilson結節Kimmelstiel-Wilson nodulesKimmelstiel-Wilson結節（Kimmelstiel-Wilson nodules）Kimmelstiel-Wilson nodules（Kimmelstiel-Wilson結節）、過剰濾過hyperfiltration過剰濾過（hyperfiltration）hyperfiltration（過剰濾過） → タンパク尿proteinuriaタンパク尿（proteinuria）proteinuria（タンパク尿） → 腎不全。腎アミロイドーシスRenal Amyloidosis腎アミロイドーシス（Renal Amyloidosis）Renal Amyloidosis（腎アミロイドーシス）：腎は心臓とともに侵されやすい臓器だが、ALの予後を最も規定するのは心病変。コンゴレッドCongo redコンゴレッド（Congo red）Congo red（コンゴレッド） → アップルグリーン複屈折apple-green birefringenceアップルグリーン複屈折（apple-green birefringence）apple-green birefringence（アップルグリーン複屈折）、ネフローゼ症候群nephrotic syndromeネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群）。PANはANCA陰性で糸球体腎炎を来さない。GPA（旧称Wegener）：多くはc-ANCA、上・下気道肉芽腫＋分節性壊死 segmental necrosis 分節性壊死（segmental necrosis） segmental necrosis（分節性壊死） 性GN。ループス腎炎lupus nephritis, LNループス腎炎（lupus nephritis, LN）lupus nephritis, LN（ループス腎炎）：6つのISN/WHOクラス、クラスIV（びまん性増殖性）＝ 最重症、「ワイヤーループwire loop lesionsワイヤーループ（wire loop lesions）wire loop lesions（ワイヤーループ）」、「フルハウスfull houseフルハウス（full house）full house（フルハウス）」IF、クラスV ＝ 上皮下沈着subepithelial deposits 上皮下沈着（subepithelial deposits）subepithelial deposits（上皮下沈着） の膜性＋ネフローゼ。

まとめ

• 糖尿病性糸球体硬化症Diabetic Glomerulosclerosis 糖尿病性糸球体硬化症（Diabetic Glomerulosclerosis）Diabetic Glomerulosclerosis（糖尿病性糸球体硬化症） は非酵素的糖化 Nonenzymatic glycation非酵素的糖化（Nonenzymatic glycation） Nonenzymatic glycation（非酵素的糖化）・終末糖化産物advanced glycation end products (AGEs) 終末糖化産物（advanced glycation end products (AGEs)）advanced glycation end products (AGEs)（終末糖化産物） によるGBM肥厚と、結節性硬化（Kimmelstiel-Wilson病変Kimmelstiel-Wilson lesionKimmelstiel-Wilson病変（Kimmelstiel-Wilson lesion）Kimmelstiel-Wilson lesion（Kimmelstiel-Wilson病変））を特徴とする。
• 腎アミロイドーシスRenal Amyloidosis 腎アミロイドーシス（Renal Amyloidosis）Renal Amyloidosis（腎アミロイドーシス） では腎は心臓とともに最も侵されやすい臓器だが、ALアミロイドーシスAL amyloidosis ALアミロイドーシス（AL amyloidosis）AL amyloidosis（ALアミロイドーシス） の予後を最も強く規定するのは心病変である。コンゴレッドCongo red コンゴレッド（Congo red）Congo red（コンゴレッド） でアップルグリーン複屈折 apple-green birefringence アップルグリーン複屈折（apple-green birefringence） apple-green birefringence（アップルグリーン複屈折） を示す。ステロイド開始前に原因（アミロイドーシスamyloidosis アミロイドーシス（amyloidosis）amyloidosis（アミロイドーシス） を含む）を確かめる必要があるが、ALの標準的な寛解導入はデキサメタゾン dexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone） dexamethasone（デキサメタゾン） を含む化学療法であり、ステロイドそのものが禁忌というわけではない。
• 多発血管炎性肉芽腫症granulomatosis with polyangiitis (GPA; Wegener)多発血管炎性肉芽腫症（granulomatosis with polyangiitis (GPA; Wegener)）granulomatosis with polyangiitis (GPA; Wegener)（多発血管炎性肉芽腫症）（GPA）は上・下気道の壊死性肉芽腫、小・中血管の壊死性血管炎 necrotizing vasculitis壊死性血管炎（necrotizing vasculitis） necrotizing vasculitis（壊死性血管炎）、巣状focal巣状（focal）focal（巣状）・分節性壊死segmental necrosis 分節性壊死（segmental necrosis）segmental necrosis（分節性壊死） 性GN（多くはc-ANCA/PR3-ANCAPR3-ANCA（proteinase 3-ANCA）陽性）の三徴を特徴とする。結節性多発動脈炎polyarteritis nodosa, PAN 結節性多発動脈炎（polyarteritis nodosa, PAN）polyarteritis nodosa, PAN（結節性多発動脈炎） はANCAと関連せず糸球体腎炎を来さない中・小動脈の血管炎で、ANCA関連血管炎とは別である。
• ループス腎炎lupus nephritis, LN ループス腎炎（lupus nephritis, LN）lupus nephritis, LN（ループス腎炎） はISN/RPSクラスI〜VI（原型はWHO分類）に分類され、クラスIV（びまん性、50%以上）が最多かつ最重症で、内皮下沈着subendothelial deposit 内皮下沈着（subendothelial deposit）subendothelial deposit（内皮下沈着） による「ワイヤーループwire loop lesionsワイヤーループ（wire loop lesions）wire loop lesions（ワイヤーループ）」病変はとくにクラスIVで広範にみられ（分節性segmental 分節性（segmental）segmental（分節性） の内皮下沈着 subendothelial deposit 内皮下沈着（subendothelial deposit） subendothelial deposit（内皮下沈着） はクラスIIIにも伴う）、クラスVは上皮下沈着 subepithelial deposits 上皮下沈着（subepithelial deposits） subepithelial deposits（上皮下沈着） の膜性病変である。「フルハウスfull houseフルハウス（full house）full house（フルハウス）」IFパターンはSLEに特徴的である。