多発血管炎性肉芽腫症

🧠 全体像：多発血管炎性肉芽腫症 granulomatosis with polyangiitis (GPA; Wegener) 多発血管炎性肉芽腫症（granulomatosis with polyangiitis (GPA; Wegener)） granulomatosis with polyangiitis (GPA; Wegener)（多発血管炎性肉芽腫症） （GPA、旧称Wegener肉芽腫症 Wegener granulomatosisWegener肉芽腫症（Wegener granulomatosis） Wegener granulomatosis（Wegener肉芽腫症））は、ANCAANCA（antineutrophil cytoplasmic antibody）関連血管炎という小血管炎 small-vessel vasculitis 小血管炎（small-vessel vasculitis） small-vessel vasculitis（小血管炎） の総論 common features 総論（common features） common features（総論） のなかで、壊死性肉芽腫性炎症necrotizing granulomatous inflammation 壊死性肉芽腫性炎症（necrotizing granulomatous inflammation）necrotizing granulomatous inflammation（壊死性肉芽腫性炎症） を伴うという一点でMPA・EGPAと分かれる病型である。臨床像はELK（Ear-nose-throat・Lung・Kidney）という語呂で覚える上気道・肺・腎の3臓器連鎖に集約され、PR3-ANCA（c-ANCA）陽性がその血清学的裏づけになる。治療の骨格は「寛解導入（重症例はグルココルチコイド＋リツキシマブまたはシクロホスファミド cyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide） cyclophosphamide（シクロホスファミド））」と「寛解維持maintenance of remission寛解維持（maintenance of remission）maintenance of remission（寛解維持）（リツキシマブが第一選択）」を明確に分けて考える設計で、血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE 血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換） はルーチンではなく高リスク例に限った選択肢という位置づけが2021年ACR/VFガイドラインで整理されている。

病態

GPAはANCA関連血管炎の一亜型で、細動脈・毛細血管・細静脈venule 細静脈（venule）venule（細静脈） という小血管を、免疫沈着immune deposit 免疫沈着（immune deposit）immune deposit（免疫沈着） をほとんど残さずに（pauci-immune）壊死させる点はANCA関連血管炎全体と共通する。GPAに固有なのは、この血管炎に壊死性肉芽腫性炎症necrotizing granulomatous inflammation壊死性肉芽腫性炎症（necrotizing granulomatous inflammation）necrotizing granulomatous inflammation（壊死性肉芽腫性炎症）が伴う点で、組織学的にはMPA（肉芽腫を欠く）と対比される。

flowchart TD
    A["PR3に対する<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antineutrophil cytoplasmic antibody'>ANCA</span>（c-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antineutrophil cytoplasmic antibody'>ANCA</span>パターン）"] --> B["好中球が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='priming'>プライミング</span>され活性化"]
    B --> C["好中球が血管内皮を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pauci-immune'>直接傷害</span>"]
    C --> D["小血管の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='necrotizing vasculitis'>壊死性血管炎</span>"]
    C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='necrotizing granulomatous inflammation'>壊死性肉芽腫性炎症</span>（GPAに固有）"]
    D --> F["上気道：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='saddle nose'>鞍鼻</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='subglottic stenosis'>声門下狭窄</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chronic rhinosinusitis'>慢性副鼻腔炎</span>"]
    D --> G["肺：結節・空洞・肺胞出血"]
    D --> H["腎：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pauci-immune'>半月体形成性糸球体腎炎</span>"]

⭐ PR3-ANCA（c-ANCAパターン）陽性が大半を占める。 GPA症例の約75%でPR3-ANCA陽性、MPO-ANCAMPO-ANCA（myeloperoxidase ANCA）陽性は約10%にとどまり、ANCA陰性は10%未満である。PR3-ANCAの感度は約90%とされるが、陰性でも臨床像が典型的なら否定できない¹。

臨床像

⭐ ELK（Ear-nose-throat・Lung・Kidney）の3臓器を侵すという語呂がGPAの臨床像そのものである。

全身症状として発熱、体重減少、関節痛も伴う。発症は45〜60歳に多いが、3〜7%は小児・思春期例であり、この年代では声門下狭窄 subglottic stenosis 声門下狭窄（subglottic stenosis） subglottic stenosis（声門下狭窄） が特に重要な合併症になる¹。

⚠️ 鞍鼻saddle nose 鞍鼻（saddle nose）saddle nose（鞍鼻） は再発性多発軟骨炎relapsing polychondritis再発性多発軟骨炎（relapsing polychondritis）relapsing polychondritis（再発性多発軟骨炎）でも生じるため、鼻中隔穿孔nasal septal perforation 鼻中隔穿孔（nasal septal perforation）nasal septal perforation（鼻中隔穿孔） の有無や耳介・気道軟骨炎airway chondritis 気道軟骨炎（airway chondritis）airway chondritis（気道軟骨炎） の合併で両者を鑑別する。 GPAは壊死性肉芽腫性血管炎 necrotizing granulomatous vasculitis 壊死性肉芽腫性血管炎（necrotizing granulomatous vasculitis） necrotizing granulomatous vasculitis（壊死性肉芽腫性血管炎） による鼻中隔 nasal septum 鼻中隔（nasal septum） nasal septum（鼻中隔） 破壊が機序であるのに対し、再発性多発軟骨炎relapsing polychondritis 再発性多発軟骨炎（relapsing polychondritis）relapsing polychondritis（再発性多発軟骨炎） は軟骨そのものへの自己免疫が機序である。

半月体形成性糸球体腎炎crescentic glomerulonephritis 半月体形成性糸球体腎炎（crescentic glomerulonephritis）crescentic glomerulonephritis（半月体形成性糸球体腎炎） は未治療のまま進行すれば急性腎障害acute kidney injury, AKI急性腎障害（acute kidney injury, AKI）acute kidney injury, AKI（急性腎障害）に至り、寛解導入後も糸球体の瘢痕化 scarring 瘢痕化（scarring） scarring（瘢痕化） が残れば慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病）へ移行しうる。腎病変の重症度（血清Cr値、半月体crescent 半月体（crescent）crescent（半月体） の割合）は治療強度を決める要因でもあり、腎機能を定期的に追跡する。

⚠️ 喀血＋血尿・急速なCr上昇（腎肺症候群pulmonary-renal syndrome腎肺症候群（pulmonary-renal syndrome）pulmonary-renal syndrome（腎肺症候群））は診断確定を待たず対応を急ぐべき組み合わせである。 上気道・腎症状に先行して肺症状だけが目立つ非典型例もあるため、上気道所見が乏しいからといってGPAを除外しない。

画像所見

胸部CTでは多発結節と空洞形成 cavitation空洞形成（cavitation） cavitation（空洞形成）が特徴的で、結節は壊死・空洞化cavitation 空洞化（cavitation）cavitation（空洞化） しやすい。急性期には肺胞出血によるすりガラス影 ground-glass opacity すりガラス影（ground-glass opacity） ground-glass opacity（すりガラス影） も重なる。

⭐ 反転ハロー徴候reversed halo sign 反転ハロー徴候（reversed halo sign）reversed halo sign（反転ハロー徴候） を呈しうる。 中心のすりガラス影 ground-glass opacity すりガラス影（ground-glass opacity） ground-glass opacity（すりガラス影） を辺縁のコンソリデーション consolidation コンソリデーション（consolidation） consolidation（コンソリデーション） が取り囲む反転ハロー徴候reversed halo sign反転ハロー徴候（reversed halo sign）reversed halo sign（反転ハロー徴候）は当初器質化肺炎 organizing pneumonia 器質化肺炎（organizing pneumonia） organizing pneumonia（器質化肺炎） の所見として報告されたが疾患特異的 disease-specific 疾患特異的（disease-specific） disease-specific（疾患特異的） ではなく、GPAでも報告例がある（異常HRCT1546件中に反転ハロー徴候 reversed halo sign 反転ハロー徴候（reversed halo sign） reversed halo sign（反転ハロー徴候） を呈した108例の内訳の一つとして、頻度の低い群に含まれる）²。この所見単独でGPAを診断することはできず、上気道・腎症状やANCAと合わせて解釈する。

鑑別

ANCA関連血管炎の中でGPA・MPA・EGPAを区別する軸は、肉芽腫の有無と臨床パターンである。

⚠️ ANCAの型だけで3疾患を区別しない。臨床像＋組織所見の統合が必須で、GPAでも上気道所見が乏しい非典型例、MPAでもPR3-ANCA陽性例が一定数存在する。

治療

治療は寛解導入と寛解維持maintenance of remission寛解維持（maintenance of remission）maintenance of remission（寛解維持）を明確に分けて考える。

flowchart TD
    A["GPAの診断確定"] --> B{"臓器・生命を脅かす重症例か"}
    B -->|"はい"| C["グルココルチコイド＋リツキシマブ<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclophosphamide'>シクロホスファミド</span>より条件付きで推奨）"]
    B -->|"いいえ"| D["非重症例として個別化"]
    C --> E{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rapidly progressive'>急速進行性</span>の腎機能悪化など高リスク例か"}
    E -->|"はい"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='therapeutic plasma exchange, TPE'>血漿交換</span>の追加を考慮"]
    E -->|"いいえ"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='therapeutic plasma exchange, TPE'>血漿交換</span>をルーチン追加しない"]
    F --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='maintenance of remission'>寛解維持</span>へ"]
    G --> H
    H --> I["リツキシマブを優先<br>（メトトレキサート・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='azathioprine'>アザチオプリン</span>より）"]
    C --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclophosphamide'>シクロホスファミド</span>またはリツキシマブ投与中は<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='Pneumocystis prophylaxis'>ニューモシスチス肺炎予防</span>を行う"]

• 寛解導入： 重症・臓器脅威 tumor cells 脅威（tumor cells） tumor cells（脅威） 型GPAには、グルココルチコイド＋リツキシマブまたはシクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）を用いる。2021年ACR/VFガイドラインはリツキシマブを、好中球減少・膀胱障害bladder dysfunction膀胱障害（bladder dysfunction）bladder dysfunction（膀胱障害）・不妊・悪性腫瘍リスクの低さからシクロホスファミド cyclophosphamide シクロホスファミド（cyclophosphamide） cyclophosphamide（シクロホスファミド） より条件付きで推奨する³。
• 血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE 血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換） ： 糸球体腎炎・肺胞出血のいずれに対してもルーチンでの追加は条件付きで推奨されない。ただし急速進行性 rapidly progressive 急速進行性（rapidly progressive） rapidly progressive（急速進行性） の腎機能悪化など高リスク例では、感染リスクの上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） を踏まえたうえで考慮しうる³。
• 寛解維持maintenance of remission 寛解維持（maintenance of remission）maintenance of remission（寛解維持） ： シクロホスファミドcyclophosphamide シクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド） またはリツキシマブによる寛解導入後は、メトトレキサート・アザチオプリンazathioprine アザチオプリン（azathioprine）azathioprine（アザチオプリン） よりリツキシマブを条件付きで推奨する（再燃率relapse rate 再燃率（relapse rate）relapse rate（再燃率） が低い）³。

⚠️ ニューモシスチス肺炎Pneumocystis pneumonia ニューモシスチス肺炎（Pneumocystis pneumonia）Pneumocystis pneumonia（ニューモシスチス肺炎） の予防を忘れない。 シクロホスファミドcyclophosphamide シクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド） またはリツキシマブを投与中の患者には、スルファメトキサゾール＋トリメトプリムsulfamethoxazole + trimethoprimスルファメトキサゾール＋トリメトプリム（sulfamethoxazole + trimethoprim）sulfamethoxazole + trimethoprim（スルファメトキサゾール＋トリメトプリム）によるニューモシスチス肺炎予防 Pneumocystis prophylaxis ニューモシスチス肺炎予防（Pneumocystis prophylaxis） Pneumocystis prophylaxis（ニューモシスチス肺炎予防） が条件付きで推奨される³。免疫抑制の強さに気を取られて感染予防を後回しにしない。

まとめ

• GPAはANCA関連血管炎のうち壊死性肉芽腫性炎症 necrotizing granulomatous inflammation 壊死性肉芽腫性炎症（necrotizing granulomatous inflammation） necrotizing granulomatous inflammation（壊死性肉芽腫性炎症） を伴う病型で、ELK（上気道・肺・腎）の3臓器を侵し、PR3-ANCA（c-ANCA）陽性が約75%を占める。
• 上気道の鞍鼻 saddle nose鞍鼻（saddle nose） saddle nose（鞍鼻）・声門下狭窄subglottic stenosis声門下狭窄（subglottic stenosis）subglottic stenosis（声門下狭窄）、肺の結節・空洞・肺胞出血、腎の半月体形成性糸球体腎炎 pauci-immune 半月体形成性糸球体腎炎（pauci-immune） pauci-immune（半月体形成性糸球体腎炎） が臨床像の骨格で、反転ハロー徴候reversed halo sign 反転ハロー徴候（reversed halo sign）reversed halo sign（反転ハロー徴候） などの非特異的画像所見も呈しうる。
• MPA（肉芽腫を欠く）、EGPA（喘息・好酸球増多）とは組織像・臨床パターンで区別するが、ANCA型だけで確定・除外しない。
• 治療は重症例でグルココルチコイド＋リツキシマブ（またはシクロホスファミド cyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide） cyclophosphamide（シクロホスファミド））による寛解導入と、リツキシマブによる寛解維持 maintenance of remission 寛解維持（maintenance of remission） maintenance of remission（寛解維持） を分けて考える。血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE 血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換） はルーチンでなく高リスク例に限る。
• シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）・リツキシマブ投与中はニューモシスチス肺炎予防 Pneumocystis prophylaxis ニューモシスチス肺炎予防（Pneumocystis prophylaxis） Pneumocystis prophylaxis（ニューモシスチス肺炎予防） を怠らない。