多発血管炎性肉芽腫症

🧠 全体像：多発血管炎性肉芽腫症granulomatosis with polyangiitis (GPA; Wegener)多発血管炎性肉芽腫症（granulomatosis with polyangiitis (GPA; Wegener)）granulomatosis with polyangiitis (GPA; Wegener)（多発血管炎性肉芽腫症）（GPA、旧称Wegener肉芽granulation肉芽（granulation）granulation（肉芽）腫症）は、ANCA関連血管炎という小血管炎の総論common features総論（common features）common features（総論）のなかで、壊死性肉芽腫性炎症granulomatous inflammation肉芽腫性炎症（granulomatous inflammation）granulomatous inflammation（肉芽腫性炎症）を伴うという一点でMPA・EGPAと分かれる病型である。臨床像はELK（Ear-nose-throat・Lung・Kidney）という語呂で覚える上気道・肺・腎の3臓器連鎖に集約され、PR3-ANCAproteinase 3-ANCAPR3-ANCA（proteinase 3-ANCA）proteinase 3-ANCA（PR3-ANCA）（c-ANCA）陽性がその血清学的裏づけになる。治療の骨格は「寛解導入（重症例はグルココルチコイド＋リツキシマブまたはシクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド））」と「寛解維持maintenance of remission寛解維持（maintenance of remission）maintenance of remission（寛解維持）（リツキシマブが第一選択）」を明確に分けて考える設計で、血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換）はルーチンではなく高リスク例に限った選択肢という位置づけが2021年ACR/VFガイドラインで整理されている。

病態

GPAはANCA関連血管炎の一亜型で、細動脈・毛細血管・細静脈venule細静脈（venule）venule（細静脈）という小血管を、免疫沈着をほとんど残さずに（pauci-immune）壊死させる点はANCA関連血管炎全体と共通する。GPAに固有なのは、この血管炎に壊死性肉芽腫性炎症granulomatous inflammation肉芽腫性炎症（granulomatous inflammation）granulomatous inflammation（肉芽腫性炎症）が伴う点で、組織学的にはMPA（肉芽granulation肉芽（granulation）granulation（肉芽）腫を欠く）と対比される。

flowchart TD
    A["PR3に対するANCA（c-ANCAパターン）"] --> B["好中球が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='priming'>プライミング</span>され活性化"]
    B --> C["好中球が血管内皮を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pauci-immune'>直接傷害</span>"]
    C --> D["小血管の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='necrotizing vasculitis'>壊死性血管炎</span>"]
    C --> E["壊死性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='granulomatous inflammation'>肉芽腫性炎症</span>（GPAに固有）"]
    D --> F["上気道：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='saddle nose'>鞍鼻</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='subglottic stenosis'>声門下狭窄</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chronic rhinosinusitis'>慢性副鼻腔炎</span>"]
    D --> G["肺：結節・空洞・肺胞出血"]
    D --> H["腎：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pauci-immune'>半月体形成性糸球体腎炎</span>"]

⭐ PR3-ANCAproteinase 3-ANCAPR3-ANCA（proteinase 3-ANCA）proteinase 3-ANCA（PR3-ANCA）（c-ANCAパターン）陽性が大半を占める。 GPA症例の約75%でPR3-ANCAproteinase 3-ANCAPR3-ANCA（proteinase 3-ANCA）proteinase 3-ANCA（PR3-ANCA）陽性、MPO-ANCAmyeloperoxidase ANCAMPO-ANCA（myeloperoxidase ANCA）myeloperoxidase ANCA（MPO-ANCA）陽性は約10%にとどまり、ANCA陰性は10%未満である。PR3-ANCAproteinase 3-ANCAPR3-ANCA（proteinase 3-ANCA）proteinase 3-ANCA（PR3-ANCA）の感度は約90%とされるが、陰性でも臨床像が典型的なら否定できない¹。

臨床像

⭐ ELK（Ear-nose-throat・Lung・Kidney）の3臓器を侵すという語呂がGPAの臨床像そのものである。

全身症状として発熱、体重減少、関節痛も伴う。発症は45〜60歳に多いが、3〜7%は小児・思春期例であり、この年代では声門下狭窄subglottic stenosis声門下狭窄（subglottic stenosis）subglottic stenosis（声門下狭窄）が特に重要な合併症になる¹。

⚠️ 鞍鼻saddle nose鞍鼻（saddle nose）saddle nose（鞍鼻）は再発性多発軟骨炎relapsing polychondritis再発性多発軟骨炎（relapsing polychondritis）relapsing polychondritis（再発性多発軟骨炎）でも生じるため、鼻中隔穿孔nasal septal perforation鼻中隔穿孔（nasal septal perforation）nasal septal perforation（鼻中隔穿孔）の有無や耳介・気道軟骨炎osteitis骨炎（osteitis）osteitis（骨炎）の合併で両者を鑑別する。 GPAは壊死性肉芽腫性血管炎granulomatous vasculitis肉芽腫性血管炎（granulomatous vasculitis）granulomatous vasculitis（肉芽腫性血管炎）による鼻中隔nasal septum鼻中隔（nasal septum）nasal septum（鼻中隔）破壊が機序であるのに対し、再発性多発軟骨炎relapsing polychondritis再発性多発軟骨炎（relapsing polychondritis）relapsing polychondritis（再発性多発軟骨炎）は軟骨そのものへの自己免疫が機序である。

半月体形成crescent formation半月体形成（crescent formation）crescent formation（半月体形成）性糸球体腎炎は未治療のまま進行すれば急性腎障害acute kidney injury, AKI急性腎障害（acute kidney injury, AKI）acute kidney injury, AKI（急性腎障害）に至り、寛解導入後も糸球体の瘢痕化scarring瘢痕化（scarring）scarring（瘢痕化）が残れば慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病）へ移行しうる。腎病変の重症度（血清Cr値、半月体crescent半月体（crescent）crescent（半月体）の割合）は治療強度を決める要因でもあり、腎機能を定期的に追跡する。

⚠️ 喀血＋血尿・急速なCr上昇（腎肺症候群pulmonary-renal syndrome腎肺症候群（pulmonary-renal syndrome）pulmonary-renal syndrome（腎肺症候群））は診断確定を待たず対応を急ぐべき組み合わせである。 上気道・腎症状に先行して肺症状だけが目立つ非典型例もあるため、上気道所見が乏しいからといってGPAを除外しない。

画像所見

胸部CTでは多発結節と空洞形成cavitation空洞形成（cavitation）cavitation（空洞形成）が特徴的で、結節は壊死・空洞化cavitation空洞化（cavitation）cavitation（空洞化）しやすい。急性期には肺胞出血によるすりガラス影ground-glass opacityすりガラス影（ground-glass opacity）ground-glass opacity（すりガラス影）も重なる。

⭐ 反転ハロー徴候halo signハロー徴候（halo sign）halo sign（ハロー徴候）を呈しうる。 中心のすりガラス影ground-glass opacityすりガラス影（ground-glass opacity）ground-glass opacity（すりガラス影）を辺縁のコンソリデーションconsolidationコンソリデーション（consolidation）consolidation（コンソリデーション）が取り囲む反転ハロー徴候halo signハロー徴候（halo sign）halo sign（ハロー徴候）は当初器質化肺炎organizing pneumonia器質化肺炎（organizing pneumonia）organizing pneumonia（器質化肺炎）の所見として報告されたが疾患特異的disease-specific疾患特異的（disease-specific）disease-specific（疾患特異的）ではなく、GPAでも報告例がある（異常HRCT1546件中に反転ハロー徴候halo signハロー徴候（halo sign）halo sign（ハロー徴候）を呈した108例の内訳の一つとして、頻度の低い群に含まれる）²。この所見単独でGPAを診断することはできず、上気道・腎症状やANCAと合わせて解釈する。

鑑別

ANCA関連血管炎の中でGPA・MPA・EGPAを区別する軸は、肉芽granulation肉芽（granulation）granulation（肉芽）腫の有無と臨床パターンである。

⚠️ ANCAの型だけで3疾患を区別しない。臨床像＋組織所見の統合が必須で、GPAでも上気道所見が乏しい非典型例、MPAでもPR3-ANCAproteinase 3-ANCAPR3-ANCA（proteinase 3-ANCA）proteinase 3-ANCA（PR3-ANCA）陽性例が一定数存在する。

治療

治療は寛解導入と寛解維持maintenance of remission寛解維持（maintenance of remission）maintenance of remission（寛解維持）を明確に分けて考える。

flowchart TD
    A["GPAの診断確定"] --> B{"臓器・生命を脅かす重症例か"}
    B -->|"はい"| C["グルココルチコイド＋リツキシマブ<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclophosphamide'>シクロホスファミド</span>より条件付きで推奨）"]
    B -->|"いいえ"| D["非重症例として個別化"]
    C --> E{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rapidly progressive'>急速進行性</span>の腎機能悪化など高リスク例か"}
    E -->|"はい"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='therapeutic plasma exchange, TPE'>血漿交換</span>の追加を考慮"]
    E -->|"いいえ"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='therapeutic plasma exchange, TPE'>血漿交換</span>をルーチン追加しない"]
    F --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='maintenance of remission'>寛解維持</span>へ"]
    G --> H
    H --> I["リツキシマブを優先<br>（メトトレキサート・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='azathioprine'>アザチオプリン</span>より）"]
    C --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclophosphamide'>シクロホスファミド</span>またはリツキシマブ投与中は<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='Pneumocystis prophylaxis'>ニューモシスチス肺炎予防</span>を行う"]

• 寛解導入： 重症・臓器脅威tumor cells脅威（tumor cells）tumor cells（脅威）型GPAには、グルココルチコイド＋リツキシマブまたはシクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）を用いる。2021年ACR/VFガイドラインはリツキシマブを、好中球減少・膀胱障害・不妊・悪性腫瘍リスクtumor risk腫瘍リスク（tumor risk）tumor risk（腫瘍リスク）の低さからシクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）より条件付きで推奨する³。
• 血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換）： 糸球体腎炎・肺胞出血のいずれに対してもルーチンでの追加は条件付きで推奨されない。ただし急速進行性rapidly progressive急速進行性（rapidly progressive）rapidly progressive（急速進行性）の腎機能悪化など高リスク例では、感染リスクの上乗せadd-on (incremental benefit)上乗せ（add-on (incremental benefit)）add-on (incremental benefit)（上乗せ）を踏まえたうえで考慮しうる³。
• 寛解維持maintenance of remission寛解維持（maintenance of remission）maintenance of remission（寛解維持）： シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）またはリツキシマブによる寛解導入後は、メトトレキサート・アザチオプリンazathioprineアザチオプリン（azathioprine）azathioprine（アザチオプリン）よりリツキシマブを条件付きで推奨する（再燃relapse再燃（relapse）relapse（再燃）率が低い）³。

⚠️ ニューモシスチス肺炎Pneumocystis pneumoniaニューモシスチス肺炎（Pneumocystis pneumonia）Pneumocystis pneumonia（ニューモシスチス肺炎）の予防を忘れない。 シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）またはリツキシマブを投与中の患者には、スルファメトキサゾール＋トリメトプリムsulfamethoxazole + trimethoprimスルファメトキサゾール＋トリメトプリム（sulfamethoxazole + trimethoprim）sulfamethoxazole + trimethoprim（スルファメトキサゾール＋トリメトプリム）によるニューモシスチス肺炎予防Pneumocystis prophylaxisニューモシスチス肺炎予防（Pneumocystis prophylaxis）Pneumocystis prophylaxis（ニューモシスチス肺炎予防）が条件付きで推奨される³。免疫抑制の強さに気を取られて感染予防を後回しにしない。

まとめ

• GPAはANCA関連血管炎のうち壊死性肉芽腫性炎症granulomatous inflammation肉芽腫性炎症（granulomatous inflammation）granulomatous inflammation（肉芽腫性炎症）を伴う病型で、ELK（上気道・肺・腎）の3臓器を侵し、PR3-ANCAproteinase 3-ANCAPR3-ANCA（proteinase 3-ANCA）proteinase 3-ANCA（PR3-ANCA）（c-ANCA）陽性が約75%を占める。
• 上気道の鞍鼻saddle nose鞍鼻（saddle nose）saddle nose（鞍鼻）・声門下狭窄subglottic stenosis声門下狭窄（subglottic stenosis）subglottic stenosis（声門下狭窄）、肺の結節・空洞・肺胞出血、腎の半月体形成性糸球体腎炎pauci-immune半月体形成性糸球体腎炎（pauci-immune）pauci-immune（半月体形成性糸球体腎炎）が臨床像の骨格で、反転ハロー徴候halo signハロー徴候（halo sign）halo sign（ハロー徴候）などの非特異的画像所見も呈しうる。
• MPA（肉芽granulation肉芽（granulation）granulation（肉芽）腫を欠く）、EGPA（喘息・好酸球増多）とは組織像・臨床パターンで区別するが、ANCA型だけで確定・除外しない。
• 治療は重症例でグルココルチコイド＋リツキシマブ（またはシクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド））による寛解導入と、リツキシマブによる寛解維持maintenance of remission寛解維持（maintenance of remission）maintenance of remission（寛解維持）を分けて考える。血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換）はルーチンでなく高リスク例に限る。
• シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）・リツキシマブ投与中はニューモシスチス肺炎予防Pneumocystis prophylaxisニューモシスチス肺炎予防（Pneumocystis prophylaxis）Pneumocystis prophylaxis（ニューモシスチス肺炎予防）を怠らない。