腎血管疾患

🧠 全体像：腎血管疾患 renal vascular disease 腎血管疾患（renal vascular disease） renal vascular disease（腎血管疾患） は「良性 vs 悪性高血圧malignant hypertension悪性高血圧（malignant hypertension）malignant hypertension（悪性高血圧）」と「血栓性微小血管症thrombotic microangiopathy, TMA血栓性微小血管症（thrombotic microangiopathy, TMA）thrombotic microangiopathy, TMA（血栓性微小血管症）」の2軸で整理する。良性腎硬化症benign nephrosclerosis 良性腎硬化症（benign nephrosclerosis）benign nephrosclerosis（良性腎硬化症） は緩徐な硝子細動脈硬化 hyaline arteriolosclerosis 硝子細動脈硬化（hyaline arteriolosclerosis） hyaline arteriolosclerosis（硝子細動脈硬化） による虚血性萎縮 ischemic atrophy虚血性萎縮（ischemic atrophy） ischemic atrophy（虚血性萎縮）、悪性腎硬化症malignant nephrosclerosis 悪性腎硬化症（malignant nephrosclerosis）malignant nephrosclerosis（悪性腎硬化症） は線維素様壊死 Fibrinoid necrosis 線維素様壊死（Fibrinoid necrosis） Fibrinoid necrosis（線維素様壊死） が悪循環的に血圧を押し上げる急性像であり、TMATMA（thrombotic microangiopathy）はHUS（志賀毒素Shiga toxin志賀毒素（Shiga toxin）Shiga toxin（志賀毒素）・腎優位・小児）とTTP（ADAMTS-13活性の重度低下・中枢神経優位）を臨床像で見分けるが、両者の徴候は大きく重なる。

概要

ほぼすべての腎疾患は二次的に腎血管を巻き込む。

良性腎硬化症

定義

• 良性高血圧でみられる腎変化。
• 硝子細動脈硬化hyaline arteriolosclerosis硝子細動脈硬化（hyaline arteriolosclerosis）hyaline arteriolosclerosis（硝子細動脈硬化）を特徴的に伴う（授業資料は「常に」と書く）。
• 加齢、高血圧、糖尿病とともに頻度・重症度が増す。健康な生体腎ドナー1203例の移植時生検では、腎硬化（全節性糸球体硬化global glomerulosclerosis全節性糸球体硬化（global glomerulosclerosis）global glomerulosclerosis（全節性糸球体硬化）・尿細管萎縮・間質線維化tubular atrophy and interstitial fibrosis尿細管萎縮・間質線維化（tubular atrophy and interstitial fibrosis）tubular atrophy and interstitial fibrosis（尿細管萎縮・間質線維化）・動脈硬化のうち2つ以上）の有病率 prevalence 有病率（prevalence） prevalence（有病率） は18〜29歳の2.7%から70〜77歳の73%まで年齢とともに上昇し、腎機能や危険因子で補正してもこの関連は説明されなかった¹。⚠️ ただしこの研究の「動脈硬化」は血管内腔 vascular lumen 血管内腔（vascular lumen） vascular lumen（血管内腔） の狭窄の程度で採点されており、硝子細動脈硬化hyaline arteriolosclerosis 硝子細動脈硬化（hyaline arteriolosclerosis）hyaline arteriolosclerosis（硝子細動脈硬化） そのものは評価していない。示されたのは腎硬化という組織パターンが加齢とともに増えることである。2型糖尿病29例の追跡研究 follow-up study 追跡研究（follow-up study） follow-up study（追跡研究） では、細動脈硝子化指数index of arteriolar hyalinosis 細動脈硝子化指数（index of arteriolar hyalinosis）index of arteriolar hyalinosis（細動脈硝子化指数） が高い群だけで糸球体濾過量 glomerular filtration rate, GFR 糸球体濾過量（glomerular filtration rate, GFR） glomerular filtration rate, GFR（糸球体濾過量） が有意に低下した²。

形態

• 非対称に萎縮した腎、びまん性で細かい顆粒状 granular顆粒状（granular） granular（顆粒状）の表面。
• 組織像：
  • 小動脈＋細動脈壁の硝子肥厚。
  • 血管内腔vascular lumen 血管内腔（vascular lumen）vascular lumen（血管内腔） を犠牲にした均質なピンクの硝子肥厚。
  • 下層の細胞詳細の消失。
• 病態生理：壁の肥厚 → 内腔径の減少 → 血流低下 → 虚血性萎縮ischemic atrophy虚血性萎縮（ischemic atrophy）ischemic atrophy（虚血性萎縮）。
• 進行期progressive stage 進行期（progressive stage）progressive stage（進行期） ：全節性糸球体硬化global glomerulosclerosis全節性糸球体硬化（global glomerulosclerosis）global glomerulosclerosis（全節性糸球体硬化）。

悪性腎硬化症（悪性高血圧）

定義

• 良性よりはるかに稀。
• 既存の高血圧なしに、または軽度高血圧の突然の増悪として生じうる。

発生機序（悪循環）

1. 長期の高血圧 → 細動脈壁傷害 → 透過性亢進 → フィブリノゲン＋血漿タンパク plasma protein 血漿タンパク（plasma protein） plasma protein（血漿タンパク） 漏出 → 内皮傷害endothelial injury 内皮傷害（endothelial injury）endothelial injury（内皮傷害） ＋血小板沈着 → 線維素様壊死Fibrinoid necrosis線維素様壊死（Fibrinoid necrosis）Fibrinoid necrosis（線維素様壊死）。
2. 血小板由来のマイトジェン mitogenマイトジェン（mitogen） mitogen（マイトジェン） → 内膜平滑筋の過形成 → 過形成性細動脈硬化hyperplastic arteriolosclerosis過形成性細動脈硬化（hyperplastic arteriolosclerosis）hyperplastic arteriolosclerosis（過形成性細動脈硬化） → さらなる内腔狭小化。
3. 輸入細動脈afferent arteriole 輸入細動脈（afferent arteriole）afferent arteriole（輸入細動脈） の傷害 → RAASRAAS（renin-angiotensin-aldosterone system）活性化 → 血圧上昇elevated blood pressure血圧上昇（elevated blood pressure）elevated blood pressure（血圧上昇） → さらなる虚血（サイクルの反復）。

flowchart TD
    A["長期の高血圧"] --> B["細動脈壁の透過性亢進"]
    B --> C["フィブリノゲン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasma protein'>血漿タンパク</span>漏出<br>→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Fibrinoid necrosis'>線維素様壊死</span>"]
    C --> D["内膜平滑筋の過形成<br>（玉ねぎの皮状）"]
    D --> E["内腔狭小化"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='afferent arteriole'>輸入細動脈</span>の傷害<br>→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='renin-angiotensin-aldosterone system'>RAAS</span>活性化"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='elevated blood pressure'>血圧上昇</span><br>→サイクルの反復（悪循環）"]

形態

• 正常またはわずかに萎縮した腎。
• 破裂した細動脈・糸球体毛細血管glomerular capillary 糸球体毛細血管（glomerular capillary）glomerular capillary（糸球体毛細血管） による皮質表面の点状出血（「蚤咬み腎flea-bitten kidney蚤咬み腎（flea-bitten kidney）flea-bitten kidney（蚤咬み腎）」）。
• 組織像：
  • 細動脈の線維素様壊死Fibrinoid necrosis線維素様壊死（Fibrinoid necrosis）Fibrinoid necrosis（線維素様壊死）。
  • 過形成性細動脈硬化hyperplastic arteriolosclerosis過形成性細動脈硬化（hyperplastic arteriolosclerosis）hyperplastic arteriolosclerosis（過形成性細動脈硬化） — 内膜細胞の同心円状 concentric 同心円状（concentric） concentric（同心円状） 「玉ねぎの皮」配列 → 内腔狭小化。
  • 生検所見は非典型溶血性尿毒症症候群 atypical hemolytic uremic syndrome 非典型溶血性尿毒症症候群（atypical hemolytic uremic syndrome） atypical hemolytic uremic syndrome（非典型溶血性尿毒症症候群） （補体介在性complement-mediated 補体介在性（complement-mediated）complement-mediated（補体介在性） TMA）と重なることが多く、補体第二経路alternative complement pathway 補体第二経路（alternative complement pathway）alternative complement pathway（補体第二経路） の活性化が病変の重症度・腎予後renal prognosis 腎予後（renal prognosis）renal prognosis（腎予後） と相関する³。

臨床経過

• 拡張期血圧diastolic BP拡張期血圧（diastolic BP）diastolic BP（拡張期血圧） > 120 mmHg、脳症、心異常、腎不全——ただし急性期の血圧値、とくに拡張期血圧 diastolic BP 拡張期血圧（diastolic BP） diastolic BP（拡張期血圧） の絶対値そのものは予後を規定しないため確定的な診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） とすべきではないという指摘がある⁴。
• 頭蓋内圧上昇raised intracranial pressure頭蓋内圧上昇（raised intracranial pressure）raised intracranial pressure（頭蓋内圧上昇）による早期症状：頭痛、悪心、嘔吐、視力障害（乳頭浮腫papilledema乳頭浮腫（papilledema）papilledema（乳頭浮腫）、網膜出血retinal hemorrhage網膜出血（retinal hemorrhage）retinal hemorrhage（網膜出血））。
• 血圧上昇elevated blood pressure 血圧上昇（elevated blood pressure）elevated blood pressure（血圧上昇） に伴い → 初期には大きな腎機能変化を伴わない著明なタンパク尿 proteinuria タンパク尿（proteinuria） proteinuria（タンパク尿） ＋血尿。
• 死因（未治療の場合）：90%が尿毒症 uremia尿毒症（uremia） uremia（尿毒症）、10%が脳出血cerebral hemorrhage (cerebral bleeding)脳出血（cerebral hemorrhage (cerebral bleeding)）cerebral hemorrhage (cerebral bleeding)（脳出血）・心不全。

血栓性微小血管症

定義

• 血栓性微小血管症thrombotic microangiopathy, TMA血栓性微小血管症（thrombotic microangiopathy, TMA）thrombotic microangiopathy, TMA（血栓性微小血管症）（TMA）＝広範な微小循環血栓症＋微小血管障害性溶血性貧血microangiopathic hemolytic anemia, MAHA微小血管障害性溶血性貧血（microangiopathic hemolytic anemia, MAHA）microangiopathic hemolytic anemia, MAHA（微小血管障害性溶血性貧血）＋血小板減少＋腎不全。
• 疾患：
  • 小児HUS（志賀毒素Shiga toxin 志賀毒素（Shiga toxin）Shiga toxin（志賀毒素） 関連の典型HUS）
  • 成人HUS亜型 — 志賀毒素Shiga toxin 志賀毒素（Shiga toxin）Shiga toxin（志賀毒素） によらない非典型HUSatypical hemolytic uremic syndrome非典型HUS（atypical hemolytic uremic syndrome）atypical hemolytic uremic syndrome（非典型HUS）（主に補体第二経路 alternative complement pathway 補体第二経路（alternative complement pathway） alternative complement pathway（補体第二経路） の制御異常）は、小児のHUSの5〜10%にとどまるが、成人ではHUSの大半を占める⁵
  • TTP

HUSの発生機序

• 内皮傷害endothelial injury 内皮傷害（endothelial injury）endothelial injury（内皮傷害） ＋活性化 → 血管内血栓症。
• 75%が腸管感染 intestinal infection 腸管感染（intestinal infection） intestinal infection（腸管感染） に続発、志賀毒素Shiga toxin 志賀毒素（Shiga toxin）Shiga toxin（志賀毒素） 産生大腸菌（O157:H7）または_赤痢菌 Shigella 赤痢菌（Shigella） Shigella（赤痢菌） _。
• 志賀毒素Shiga toxin 志賀毒素（Shiga toxin）Shiga toxin（志賀毒素） は好中球が運搬、糸球体内皮glomerular endothelium 糸球体内皮（glomerular endothelium）glomerular endothelium（糸球体内皮） 細胞が受容体（Gb3Gb3, globotriaosylceramide (Gb3)）を発現 → 細胞傷害。
• 内皮への影響：
  • 白血球接着の増加
  • エンドセリンendothelin エンドセリン（endothelin）endothelin（エンドセリン） 産生の増加
  • 内皮NOの低下
  • 直接の内皮傷害 endothelial injury内皮傷害（endothelial injury） endothelial injury（内皮傷害）・細胞死
• 結果：血栓症＋血管収縮 → 血栓性微小血管症thrombotic microangiopathy, TMA血栓性微小血管症（thrombotic microangiopathy, TMA）thrombotic microangiopathy, TMA（血栓性微小血管症）。

TTPの発生機序

• フォン・ヴィレブランド因子von Willebrand factor (VWF)フォン・ヴィレブランド因子（von Willebrand factor (VWF)）von Willebrand factor (VWF)（フォン・ヴィレブランド因子）を切断するプロテアーゼADAMTS-13の活性が重度に低下する。
• 原因は2つある：ADAMTS-13を阻害する自己抗体による後天性の免疫性TTPimmune-mediated thrombotic thrombocytopenic purpura免疫性TTP（immune-mediated thrombotic thrombocytopenic purpura）immune-mediated thrombotic thrombocytopenic purpura（免疫性TTP）と、ADAMTS-13遺伝子変異による先天性TTPcongenital thrombotic thrombocytopenic purpura先天性TTP（congenital thrombotic thrombocytopenic purpura）congenital thrombotic thrombocytopenic purpura（先天性TTP）。全TTPの95%超が免疫性で先天性は5%未満だが、幼い小児や妊婦では先天性がTTPの25〜50%を占めうる⁶。授業資料の「後天的欠陥」は多数派である免疫性TTP immune-mediated thrombotic thrombocytopenic purpura 免疫性TTP（immune-mediated thrombotic thrombocytopenic purpura） immune-mediated thrombotic thrombocytopenic purpura（免疫性TTP） の説明である。
• 結果：超大型vWFultra-large von Willebrand factor 超大型vWF（ultra-large von Willebrand factor）ultra-large von Willebrand factor（超大型vWF） マルチマー → 血小板凝集platelet aggregation血小板凝集（platelet aggregation）platelet aggregation（血小板凝集） → 微小血栓microthrombi微小血栓（microthrombi）microthrombi（微小血栓）。

HUSとTTP — 臨床像の比較

⚠️ 表はTTPの「五徴」（溶血性貧血・血小板減少・腎障害・神経症状・発熱）として古典的に教えられてきた枠組みである。ISTHの診断ガイドラインはTTPの臨床像を「血小板減少・微小血管症性溶血性貧血microangiopathic hemolytic anemia 微小血管症性溶血性貧血（microangiopathic hemolytic anemia）microangiopathic hemolytic anemia（微小血管症性溶血性貧血） と、程度のさまざまな臓器障害」と書き、その徴候がHUSと大きく重なるとしている⁶。五徴がそろうのを待たずにTTPを疑う。

臨床経過

• 小児HUS：突然発症 → 出血（吐血hematemesis吐血（hematemesis）hematemesis（吐血）、下血melena下血（melena）melena（下血））、重度乏尿、血尿、MAHA、神経学的neurological 神経学的（neurological）neurological（神経学的） 変化。
• HUSは小児の急性腎不全acute kidney injury急性腎不全（acute kidney injury）acute kidney injury（急性腎不全）の主要原因。
• 補体介在性complement-mediated 補体介在性（complement-mediated）complement-mediated（補体介在性） （非典型）HUSでは、終末補体C5阻害薬 C5 inhibitorC5阻害薬（C5 inhibitor） C5 inhibitor（C5阻害薬）エクリズマブeculizumabエクリズマブ（eculizumab）eculizumab（エクリズマブ）が12歳以上の37例を対象とした2つの第2相試験（無作為化randomized 無作為化（randomized）randomized（無作為化） 比較ではない）で血小板数 platelet count 血小板数（platelet count） platelet count（血小板数） を増やし、推算GFRGFR（glomerular filtration rate）を時間とともに改善させた⁷。

💡 ポイント： 良性腎硬化症benign nephrosclerosis良性腎硬化症（benign nephrosclerosis）benign nephrosclerosis（良性腎硬化症） ＝ 良性高血圧 → 硝子細動脈硬化hyaline arteriolosclerosis硝子細動脈硬化（hyaline arteriolosclerosis）hyaline arteriolosclerosis（硝子細動脈硬化）＋顆粒状 granular 顆粒状（granular） granular（顆粒状） 腎＋虚血性萎縮 ischemic atrophy虚血性萎縮（ischemic atrophy） ischemic atrophy（虚血性萎縮）。悪性腎硬化症malignant nephrosclerosis悪性腎硬化症（malignant nephrosclerosis）malignant nephrosclerosis（悪性腎硬化症） ＝ 拡張期>120、線維素様壊死Fibrinoid necrosis線維素様壊死（Fibrinoid necrosis）Fibrinoid necrosis（線維素様壊死）＋「玉ねぎの皮」過形成性細動脈硬化 hyperplastic arteriolosclerosis過形成性細動脈硬化（hyperplastic arteriolosclerosis） hyperplastic arteriolosclerosis（過形成性細動脈硬化）、蚤咬み腎flea-bitten kidney蚤咬み腎（flea-bitten kidney）flea-bitten kidney（蚤咬み腎）、RAASの悪循環。TMA：MAHA＋血小板減少＋腎不全。HUS ＝ 志賀毒素Shiga toxin 志賀毒素（Shiga toxin）Shiga toxin（志賀毒素） （大腸菌O157:H7）、腎優位、小児。TTP ＝ ADAMTS-13活性の重度低下（大半は自己抗体、まれに先天性）→ 超大型vWFultra-large von Willebrand factor 超大型vWF（ultra-large von Willebrand factor）ultra-large von Willebrand factor（超大型vWF） マルチマー、中枢神経優位。古典的な五徴がそろわないことも多い。

まとめ

• 良性腎硬化症benign nephrosclerosis 良性腎硬化症（benign nephrosclerosis）benign nephrosclerosis（良性腎硬化症） は良性高血圧に伴う硝子細動脈硬化 hyaline arteriolosclerosis 硝子細動脈硬化（hyaline arteriolosclerosis） hyaline arteriolosclerosis（硝子細動脈硬化） で、内腔狭小化による虚血性萎縮 ischemic atrophy 虚血性萎縮（ischemic atrophy） ischemic atrophy（虚血性萎縮） が進行し、非対称に萎縮した顆粒状 granular 顆粒状（granular） granular（顆粒状） の腎となる。
• 悪性腎硬化症malignant nephrosclerosis 悪性腎硬化症（malignant nephrosclerosis）malignant nephrosclerosis（悪性腎硬化症） は線維素様壊死 Fibrinoid necrosis 線維素様壊死（Fibrinoid necrosis） Fibrinoid necrosis（線維素様壊死） と過形成性細動脈硬化 hyperplastic arteriolosclerosis 過形成性細動脈硬化（hyperplastic arteriolosclerosis） hyperplastic arteriolosclerosis（過形成性細動脈硬化） （「玉ねぎの皮」）による悪循環で急速に進行し、拡張期血圧diastolic BP 拡張期血圧（diastolic BP）diastolic BP（拡張期血圧） >120 mmHgと「蚤咬み腎flea-bitten kidney蚤咬み腎（flea-bitten kidney）flea-bitten kidney（蚤咬み腎）」を特徴とする。
• 血栓性微小血管症thrombotic microangiopathy, TMA 血栓性微小血管症（thrombotic microangiopathy, TMA）thrombotic microangiopathy, TMA（血栓性微小血管症） （TMA）は微小血栓 microthrombi微小血栓（microthrombi） microthrombi（微小血栓）・微小血管障害性溶血性貧血microangiopathic hemolytic anemia, MAHA微小血管障害性溶血性貧血（microangiopathic hemolytic anemia, MAHA）microangiopathic hemolytic anemia, MAHA（微小血管障害性溶血性貧血）・血小板減少・腎不全からなる病態群で、HUSとTTPが代表である。
• HUSは志賀毒素産生大腸菌 Shiga toxin-producing Escherichia coli (STEC) 志賀毒素産生大腸菌（Shiga toxin-producing Escherichia coli (STEC)） Shiga toxin-producing Escherichia coli (STEC)（志賀毒素産生大腸菌） （O157:H7）による内皮傷害 endothelial injury 内皮傷害（endothelial injury） endothelial injury（内皮傷害） が機序で、腎障害が顕著な小児疾患である。
• TTPはADAMTS-13活性の重度低下によるvWFvWF（von Willebrand factor）切断障害で超大型マルチマーが蓄積し、中枢神経症状central nervous system manifestations 中枢神経症状（central nervous system manifestations）central nervous system manifestations（中枢神経症状） が顕著になりやすい。大半は自己抗体による免疫性TTP immune-mediated thrombotic thrombocytopenic purpura 免疫性TTP（immune-mediated thrombotic thrombocytopenic purpura） immune-mediated thrombotic thrombocytopenic purpura（免疫性TTP） で成人に多いが、先天性TTPcongenital thrombotic thrombocytopenic purpura 先天性TTP（congenital thrombotic thrombocytopenic purpura）congenital thrombotic thrombocytopenic purpura（先天性TTP） もあり、幼い小児や妊婦ではその割合が高い。