糖尿病の細小血管・大血管合併症

🧠 全体像：糖尿病の慢性合併症は、網膜・腎・神経の細小血管障害 microvascular complications 細小血管障害（microvascular complications） microvascular complications（細小血管障害） と、冠・脳・末梢動脈の大血管障害に整理できる。症状が出てから探すのではなく、病型と罹病期間 duration of disease 罹病期間（duration of disease） duration of disease（罹病期間） に応じ定期スクリーニングし、血糖、血圧、脂質、喫煙、心腎保護薬を一体として管理する。

合併症の全体像

flowchart TD
    A["慢性高血糖・高血圧・脂質異常・喫煙"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endothelial injury'>内皮障害</span>・炎症・AGE蓄積"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='microvascular complications'>細小血管障害</span>"]
    B --> D["動脈硬化性大血管障害"]
    C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='retinopathy'>網膜症</span>・腎症・神経障害"]
    D --> F["冠動脈・脳血管・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peripheral artery disease, PAD'>末梢動脈疾患</span>"]

糖尿病網膜症

初回の散瞳 mydriasis 散瞳（mydriasis） mydriasis（散瞳） 総合眼底検査 fundus examination (fundoscopy) 眼底検査（fundus examination (fundoscopy)） fundus examination (fundoscopy)（眼底検査） は、2型は診断時（推奨12.4）、1型は糖尿病の発症から5年後（推奨12.3）に行い、以後は通常毎年行う¹。⚠️ 1型の起点は「5年以内」ではなく「5年後」である。 高血糖の発症から網膜症 retinopathy 網膜症（retinopathy） retinopathy（網膜症） が現れるまでに少なくとも5年を要すると見積もられていることが根拠で、逆に2型は診断前に無自覚 unapparent 無自覚（unapparent） unapparent（無自覚） の高血糖期間が長く診断時点で既に網膜症 retinopathy 網膜症（retinopathy） retinopathy（網膜症） を持つ相当のリスクがあるため待たない。なお同じ章の中でも、推奨文（12.3）は起点を「糖尿病の発症」、解説文は「糖尿病の診断」と書いており、原文の表現が揺れている¹。

年1回以上の検査で網膜症 retinopathy 網膜症（retinopathy） retinopathy（網膜症） 所見が無く血糖指標も目標域なら、以後は1〜2年ごとの検査を考慮してよい（原文は「考慮してよい」であって「そうせよ」ではない）が、何らかの程度の網膜症 retinopathy 網膜症（retinopathy） retinopathy（網膜症） があれば少なくとも年1回に戻し、網膜症retinopathy 網膜症（retinopathy）retinopathy（網膜症） が進行しているか視力を脅かしているなら眼科医によるさらに頻回の検査を要する¹。良好に管理された2型糖尿病では、正常眼底の後3年以内に有意な網膜症 retinopathy 網膜症（retinopathy） retinopathy（網膜症） が生じるリスクは小さいという報告があり¹、系統的レビューでも低リスク例で3〜5年への延長可能性が示されている²。ただし血糖目標未達、進行網膜症 retinopathy網膜症（retinopathy） retinopathy（網膜症）、黄斑浮腫macular edema 黄斑浮腫（macular edema）macular edema（黄斑浮腫） といったリスク因子があれば間隔を短くする¹。視力低下decreased visual acuity視力低下（decreased visual acuity）decreased visual acuity（視力低下）・飛蚊症floaters 飛蚊症（floaters）floaters（飛蚊症） は緊急眼科評価を要する。治療は抗VEGF硝子体内注射 intravitreal anti-VEGF injection 抗VEGF硝子体内注射（intravitreal anti-VEGF injection） intravitreal anti-VEGF injection（抗VEGF硝子体内注射） （米国FDAFDA（Food and Drug Administration）が糖尿病網膜症 diabetic retinopathy 糖尿病網膜症（diabetic retinopathy） diabetic retinopathy（糖尿病網膜症） の治療薬として承認しているのはアフリベルセプトafliberceptアフリベルセプト（aflibercept）aflibercept（アフリベルセプト）とラニビズマブranibizumabラニビズマブ（ranibizumab）ranibizumab（ラニビズマブ）で、実地ではベバシズマブbevacizumabベバシズマブ（bevacizumab）bevacizumab（ベバシズマブ）も用いられる）、レーザー、硝子体手術vitrectomy 硝子体手術（vitrectomy）vitrectomy（硝子体手術） を病型に応じ選ぶ¹。急速な血糖改善で一時悪化することがあり、進行例は眼科と連携する。病型分類・治療の詳細は糖尿病網膜症diabetic retinopathy糖尿病網膜症（diabetic retinopathy）diabetic retinopathy（糖尿病網膜症）の項に譲る。

糖尿病性腎臓病

UACRとeGFRを、2型は診断時から、1型は罹病期間duration of disease 罹病期間（duration of disease）duration of disease（罹病期間） 5年以上で少なくとも年1回評価する（推奨11.1a）³。UACRUACR（urine albumin-to-creatinine ratio） 30〜299 mg/gを中等度増加、≥300 mg/gを高度増加アルブミン尿 severely increased albuminuria (A3, UACR >=300 mg/g) 高度増加アルブミン尿（severely increased albuminuria (A3, UACR >=300 mg/g)） severely increased albuminuria (A3, UACR >=300 mg/g)（高度増加アルブミン尿） と呼ぶ。アルブミン尿albuminuria アルブミン尿（albuminuria）albuminuria（アルブミン尿） は24時間以内の運動、発熱、感染、月経、著明高血糖、心不全、高度高血圧で一過性に増え、測定間の生物学的変動も20%を超えるため、3〜6か月以内に採った3検体のうち2検体が異常であることを確認してから中等度・高度増加と判定する³。eGFReGFR（estimated glomerular filtration rate）は人種係数を含まない2021年CKDCKD（chronic kidney disease）-EPIクレアチニン式で算出する³。

💡 呼称は「糖尿病性腎症diabetic nephropathy糖尿病性腎症（diabetic nephropathy）diabetic nephropathy（糖尿病性腎症）」から「糖尿病関連腎臓病（DKD）／糖尿病患者の慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病）」へ移った。 腎生検で証明された糸球体病変を指す古い「糖尿病性腎症diabetic nephropathy糖尿病性腎症（diabetic nephropathy）diabetic nephropathy（糖尿病性腎症）」に対し、現行のADA・KDIGOKDIGO（Kidney Disease: Improving Global Outcomes）はアルブミン尿 albuminuria アルブミン尿（albuminuria） albuminuria（アルブミン尿） とeGFRの持続的異常という機能的定義で捉える。⚠️ 原文は「腎生検を行わない限り、その人のCKDが糖尿病によるものだと確定的には言えない」とし、生検のない例では「糖尿病患者のCKD」または「推定糖尿病性腎症 diabetic nephropathy糖尿病性腎症（diabetic nephropathy） diabetic nephropathy（糖尿病性腎症）」と記載することを勧めている³。病期はeGFRのG区分とアルブミン尿 albuminuria アルブミン尿（albuminuria） albuminuria（アルブミン尿） のA区分の組み合わせ（KDIGOのヒートマップ）で決まり、両方を定量しないと治療も紹介時期も決められない⁴。糖尿病患者の20〜40%にCKDが生じ、1型では罹病5〜15年後に現れることが多い一方、2型では診断時に既に存在しうる³。腎機能の急低下、活動性尿沈渣active urine sediment活動性尿沈渣（active urine sediment）active urine sediment（活動性尿沈渣）、急速な蛋白増加、網膜症retinopathy 網膜症（retinopathy）retinopathy（網膜症） を欠く高度蛋白尿 heavy proteinuria 高度蛋白尿（heavy proteinuria） heavy proteinuria（高度蛋白尿） などは、非糖尿病性腎疾患を疑う手掛かりである。

• 高血圧＋アルブミン尿 albuminuria アルブミン尿（albuminuria） albuminuria（アルブミン尿） ではACEACE（angiotensin-converting enzyme）阻害薬またはARBARB（angiotensin II receptor blocker）を最大耐用量 maximum tolerated dose, MTD 最大耐用量（maximum tolerated dose, MTD） maximum tolerated dose, MTD（最大耐用量） まで用い、K・腎機能を監視する。血圧目標は130/80 mmHg未満で、高度アルブミン尿 albuminuria アルブミン尿（albuminuria） albuminuria（アルブミン尿） ではより低い目標が妥当なこともある³。血圧・UACR・eGFRがいずれも正常な糖尿病患者へ、CKD一次予防 primary prevention 一次予防（primary prevention） primary prevention（一次予防） 目的でACE阻害薬・ARBを使うことは推奨されない³。
• 2型糖尿病ではeGFR 20 mL/min/1.73 m²以上でSGLT2SGLT2（sodium-glucose cotransporter 2）阻害薬（ダパグリフロジンdapagliflozinダパグリフロジン（dapagliflozin）dapagliflozin（ダパグリフロジン）、エンパグリフロジンempagliflozinエンパグリフロジン（empagliflozin）empagliflozin（エンパグリフロジン）など）を腎・心保護cardioprotection 心保護（cardioprotection）cardioprotection（心保護） 目的に用い、忍容tolerability 忍容（tolerability）tolerability（忍容） できれば透析開始まで続ける³。これにGLP-1GLP-1（glucagon-like peptide-1）受容体作動薬、非ステロイド型MRA（フィネレノンfinerenoneフィネレノン（finerenone）finerenone（フィネレノン））を病態別に積み上げる⁴。FLOW試験（3,533例）ではセマグルチドsemaglutideセマグルチド（semaglutide）semaglutide（セマグルチド）が主要腎イベントを24%減らした³。
• ACE阻害薬とARBを併用しない。腎機能急低下、活動性尿沈渣active urine sediment活動性尿沈渣（active urine sediment）active urine sediment（活動性尿沈渣）、急速な蛋白増加では非糖尿病性腎疾患を疑う。一方、ACE阻害薬・ARB・SGLT2阻害薬・GLP-1受容体作動薬の開始直後に起こる30%未満のクレアチニン上昇は、循環血漿量減少plasma volume depletion 循環血漿量減少（plasma volume depletion）plasma volume depletion（循環血漿量減少） がなければ中止理由にしない³。
• 治療効果はアルブミン尿 albuminuria アルブミン尿（albuminuria） albuminuria（アルブミン尿） の変化で確かめる。UACR ≥300 mg/g の例では尿アルブミンを30%以上減らすことを目標にする³。

糖尿病性神経障害

遠位対称性多発神経障害distal symmetric polyneuropathy遠位対称性多発神経障害（distal symmetric polyneuropathy）distal symmetric polyneuropathy（遠位対称性多発神経障害）と自律神経障害autonomic dysfunction (neuropathy)自律神経障害（autonomic dysfunction (neuropathy)）autonomic dysfunction (neuropathy)（自律神経障害）は、2型糖尿病では診断時から、1型糖尿病では診断から5年後から、少なくとも年1回評価する（推奨12.17・12.19）¹。⚠️ 1型の起点は「発症」ではなく「診断」から数える——網膜症 retinopathy 網膜症（retinopathy） retinopathy（網膜症） の12.3が「発症から5年後」と書くのと、原文の語が違う。

• 遠位対称性多発神経障害distal symmetric polyneuropathy 遠位対称性多発神経障害（distal symmetric polyneuropathy）distal symmetric polyneuropathy（遠位対称性多発神経障害） の評価は、丁寧な問診 medical interview (history-taking) 問診（medical interview (history-taking)） medical interview (history-taking)（問診） に加えて、温度覚または痛覚のいずれか（小径線維small fiber 小径線維（small fiber）small fiber（小径線維） 機能）と、128 Hz音叉 tuning fork 音叉（tuning fork） tuning fork（音叉） による振動覚（大径線維large fiber 大径線維（large fiber）large fiber（大径線維） 機能）を調べる。これとは別に、潰瘍・切断のリスクがある足を同定するため全例に年1回の10 gモノフィラメント monofilament (Semmes-Weinstein test) モノフィラメント（monofilament (Semmes-Weinstein test)） monofilament (Semmes-Weinstein test)（モノフィラメント） 検査を行う（推奨12.18）¹。モノフィラメントmonofilament (Semmes-Weinstein test) モノフィラメント（monofilament (Semmes-Weinstein test)）monofilament (Semmes-Weinstein test)（モノフィラメント） の感覚消失に他の1つの検査の異常が加わればLOPS（保護知覚の消失）と判定する¹。
• ⚠️ 10 gモノフィラメント monofilament (Semmes-Weinstein test) モノフィラメント（monofilament (Semmes-Weinstein test)） monofilament (Semmes-Weinstein test)（モノフィラメント） 単独では、進行した神経障害と潰瘍リスクは拾えても、介入の利益が最も大きい早期の神経障害を確実には同定できない。単独の診断法にしない¹。神経伝導検査nerve conduction study (NCS)神経伝導検査（nerve conduction study (NCS)）nerve conduction study (NCS)（神経伝導検査）・筋電図electromyography筋電図（electromyography）electromyography（筋電図）・神経内科紹介は、急性〜亜急性発症 subacute onset亜急性発症（subacute onset） subacute onset（亜急性発症）、非長さ依存性non-length-dependent非長さ依存性（non-length-dependent）non-length-dependent（非長さ依存性）、非対称、運動障害を伴うといった非典型例か診断が不明な場合を除き、通常は不要である¹。
• 陽性症状positive symptoms 陽性症状（positive symptoms）positive symptoms（陽性症状） は灼熱痛 burning pain灼熱痛（burning pain） burning pain（灼熱痛）、電撃痛lancinating (shooting) pain電撃痛（lancinating (shooting) pain）lancinating (shooting) pain（電撃痛）、異常感覚paresthesia異常感覚（paresthesia）paresthesia（異常感覚）、陰性症状negative symptoms 陰性症状（negative symptoms）negative symptoms（陰性症状） は感覚低下 sensory loss感覚低下（sensory loss） sensory loss（感覚低下）・無痛性外傷。⚠️ 糖尿病性神経障害Diabetic Neuropathy 糖尿病性神経障害（Diabetic Neuropathy）Diabetic Neuropathy（糖尿病性神経障害） は除外診断 diagnosis of exclusion 除外診断（diagnosis of exclusion） diagnosis of exclusion（除外診断） である——アルコール、化学療法などの神経毒性薬剤、ビタミンB12欠乏（メトホルミンmetformin メトホルミン（metformin）metformin（メトホルミン） 長期投与例でとくに）、甲状腺機能低下症、腎疾患、悪性腫瘍、感染症、慢性炎症性脱髄性多発神経炎 neuronitis神経炎（neuronitis） neuronitis（神経炎）、遺伝性ニューロパチーhereditary neuropathy遺伝性ニューロパチー（hereditary neuropathy）hereditary neuropathy（遺伝性ニューロパチー）、血管炎を考慮する¹。
• 疼痛にはデュロキセチンduloxetineデュロキセチン（duloxetine）duloxetine（デュロキセチン）、プレガバリンpregabalinプレガバリン（pregabalin）pregabalin（プレガバリン）、ガバペンチンgabapentinガバペンチン（gabapentin）gabapentin（ガバペンチン）などを背景に応じ使用する。血糖改善は進行を抑えるが、失われた感覚を直ちに戻さない。
• 自律神経障害autonomic dysfunction (neuropathy) 自律神経障害（autonomic dysfunction (neuropathy)）autonomic dysfunction (neuropathy)（自律神経障害） は起立性低血圧 orthostatic hypotension (postural hypotension)起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)） orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧）、安静時頻脈resting tachycardia安静時頻脈（resting tachycardia）resting tachycardia（安静時頻脈）、胃不全麻痺gastroparesis胃不全麻痺（gastroparesis）gastroparesis（胃不全麻痺）、下痢・便秘、膀胱障害bladder dysfunction膀胱障害（bladder dysfunction）bladder dysfunction（膀胱障害）、勃起障害erectile dysfunction勃起障害（erectile dysfunction）erectile dysfunction（勃起障害）を来す。心血管自律神経障害cardiovascular autonomic neuropathy, CAN 心血管自律神経障害（cardiovascular autonomic neuropathy, CAN）cardiovascular autonomic neuropathy, CAN（心血管自律神経障害） は早期には無症状で、深呼吸時の心拍変動 heart rate variability 心拍変動（heart rate variability） heart rate variability（心拍変動） 低下でしか捉えられないことがあり、安静時頻脈resting tachycardia 安静時頻脈（resting tachycardia）resting tachycardia（安静時頻脈） （100/分超）と起立性低血圧 orthostatic hypotension (postural hypotension) 起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)） orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧） （起立時に収縮期20 mmHg超または拡張期10 mmHg超の低下が、心拍数の適切な増加を伴わずに起こる）は進行例の所見である¹。心血管死亡cardiovascular death心血管死亡（cardiovascular death）cardiovascular death（心血管死亡）・不整脈・無痛性心筋虚血silent myocardial ischemia 無痛性心筋虚血（silent myocardial ischemia）silent myocardial ischemia（無痛性心筋虚血） の独立した危険因子でもある⁵。⚠️ 低血糖への拮抗調節 counterregulation 拮抗調節（counterregulation） counterregulation（拮抗調節） 反応の障害による無自覚低血糖 hypoglycemia unawareness 無自覚低血糖（hypoglycemia unawareness） hypoglycemia unawareness（無自覚低血糖） は、自律神経障害autonomic dysfunction (neuropathy) 自律神経障害（autonomic dysfunction (neuropathy)）autonomic dysfunction (neuropathy)（自律神経障害） と直接には結びついていないと原文が明記している¹。

糖尿病足

感覚消失や潰瘍・切断の既往がある患者では毎回足を観察し、少なくとも年1回は、皮膚、足変形、神経学的評価neurological assessment 神経学的評価（neurological assessment）neurological assessment（神経学的評価） （10 gモノフィラメント monofilament (Semmes-Weinstein test) モノフィラメント（monofilament (Semmes-Weinstein test)） monofilament (Semmes-Weinstein test)（モノフィラメント） またはIpswich touch testに、痛覚・温度覚・振動覚のうち少なくとも1つを追加）、下肢・足の動脈拍動を含む血管評価を包括的に行う（推奨12.23〜12.25）¹。多施設試験multicenter trial 多施設試験（multicenter trial）multicenter trial（多施設試験） で、足潰瘍foot ulcer 足潰瘍（foot ulcer）foot ulcer（足潰瘍） のある糖尿病患者の78%において末梢神経障害が構成原因であった¹。評価の頻度はLOPSと末梢動脈疾患 peripheral artery disease, PAD 末梢動脈疾患（peripheral artery disease, PAD） peripheral artery disease, PAD（末梢動脈疾患） （PADPAD, peripheral artery disease）の有無で層別する¹。

潰瘍では感染、虚血、深さ、骨髄炎を評価し、免荷off-loading (non-weight-bearing)免荷（off-loading (non-weight-bearing)）off-loading (non-weight-bearing)（免荷）、デブリードマンdebridementデブリードマン（debridement）debridement（デブリードマン）、適切な創傷管理を行う。感染がなければ抗菌薬を投与しない。虚血は早期に血管評価・再血行再建revascularization 再血行再建（revascularization）revascularization（再血行再建） へつなぐ。

大血管合併症

• 冠動脈疾患：狭心症、心筋梗塞、心不全。神経障害で無痛性のことがある。
• 脳血管疾患cerebrovascular disease 脳血管疾患（cerebrovascular disease）cerebrovascular disease（脳血管疾患） ：TIATIA（transient ischemic attack）、虚血性脳卒中。
• 末梢動脈疾患peripheral artery disease, PAD末梢動脈疾患（peripheral artery disease, PAD）peripheral artery disease, PAD（末梢動脈疾患）：間欠性跛行intermittent claudication間欠性跛行（intermittent claudication）intermittent claudication（間欠性跛行）、慢性下肢脅威虚血chronic limb-threatening ischemia (CLTI)慢性下肢脅威虚血（chronic limb-threatening ischemia (CLTI)）chronic limb-threatening ischemia (CLTI)（慢性下肢脅威虚血）、急性下肢虚血acute limb ischemia急性下肢虚血（acute limb ischemia）acute limb ischemia（急性下肢虚血）。

スタチン、血圧管理BP control血圧管理（BP control）BP control（血圧管理）、禁煙、身体活動physical activity身体活動（physical activity）physical activity（身体活動）、SGLT2阻害薬／GLP-1受容体作動薬をリスクに応じ用いる。40〜75歳でASCVDASCVD（atherosclerotic cardiovascular disease）が無ければ中等度強度スタチン、リスクが高ければ高強度スタチン high-intensity statin 高強度スタチン（high-intensity statin） high-intensity statin（高強度スタチン） でLDL-Cを50%以上かつ70 mg/dL未満まで下げ、確立したASCVDの二次予防 secondary prevention 二次予防（secondary prevention） secondary prevention（二次予防） では55 mg/dL未満を目標とする⁶。抗血小板薬antiplatelet drugs 抗血小板薬（antiplatelet drugs）antiplatelet drugs（抗血小板薬） はASCVD二次予防 secondary prevention 二次予防（secondary prevention） secondary prevention（二次予防） が中心で、一次予防primary prevention 一次予防（primary prevention）primary prevention（一次予防） （低用量アスピリン75〜162 mg/日）は心血管リスクが高い例に限って出血リスクを話し合ったうえで考慮するにとどまり（推奨10.36）、70歳を超える人では害が利益を上回るようだと本文が述べている⁶。

まとめ

• 網膜、UACR・eGFR、神経・足を症状前から定期的にスクリーニングする。⚠️ 開始時期は「5年以内」ではなく「5年後」——眼底は2型が診断時・1型が発症から5年後、神経は2型が診断時・1型が診断から5年後、UACR・eGFRは2型が診断時・1型が罹病期間duration of disease 罹病期間（duration of disease）duration of disease（罹病期間） 5年以上である。
• 糖尿病性腎臓病diabetic kidney disease 糖尿病性腎臓病（diabetic kidney disease）diabetic kidney disease（糖尿病性腎臓病） ではRAASRAAS（renin-angiotensin-aldosterone system）阻害、SGLT2阻害薬などを血圧・K・eGFRとともに管理する。
• 大血管予防は血糖だけでなく、脂質、血圧、喫煙、体重、心腎保護薬を統合する。