動脈硬化（アテローム性動脈硬化症）

🧠 動脈硬化（AS）は「内膜intima 内膜（intima）intima（内膜） に脂が溜まり、それを免疫が炎症で片付けようとして失敗する」病気。 LDLLDL（low-density lipoprotein） が内膜に入り酸化 → マクロファージが食べて泡沫細胞 foam cells 泡沫細胞（foam cells） foam cells（泡沫細胞） → 慢性炎症で平滑筋細胞 smooth muscle cells 平滑筋細胞（smooth muscle cells） smooth muscle cells（平滑筋細胞） （SMC）が線維被膜 fibrous (renal) capsule 線維被膜（fibrous (renal) capsule） fibrous (renal) capsule（線維被膜） を作る → その被膜が薄くなって破れると血栓→ 心筋梗塞・脳卒中。

定義と意義

• 動脈硬化 = 動脈の内膜への脂質・線維性物質の蓄積 → 血管硬化。心血管疾患（心疾患・脳卒中）は主要死因。
• 合併症:
  • 組織虚血tissue ischemia組織虚血（tissue ischemia）tissue ischemia（組織虚血）
  • 血栓 → 閉塞 → 急性虚血
  • 心筋梗塞（MI）/狭心症
  • 脳卒中/一過性脳虚血発作transient ischemic attack, TIA一過性脳虚血発作（transient ischemic attack, TIA）transient ischemic attack, TIA（一過性脳虚血発作）
  • 動脈瘤（特に腹部大動脈 abdominal aorta腹部大動脈（abdominal aorta） abdominal aorta（腹部大動脈））
  • 間欠性跛行intermittent claudication間欠性跛行（intermittent claudication）intermittent claudication（間欠性跛行）
  • 潰瘍
  • 壊疽

危険因子

病態機序

flowchart TD
  L["高<span class='jp-term jp-term-diagram' title='low-density lipoprotein'>LDL</span> ＋ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='endothelial dysfunction'>内皮機能障害</span> → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='low-density lipoprotein'>LDL</span>が内膜へ → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='reactive oxygen species (ROS)'>活性酸素種</span>(ROS)で酸化(ox-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='low-density lipoprotein'>LDL</span>)"] --> M["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adhesion molecules'>接着分子</span>(VCAM-1等)と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chemokine'>ケモカイン</span>(MCP-1)に誘導され<br>単球が内膜へ接着・遊走 → マクロファージへ分化"]
  M --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='scavenger receptor'>スカベンジャー受容体</span>でox-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='low-density lipoprotein'>LDL</span>取込み → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='foam cells'>泡沫細胞</span>"]
  F --> S["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='smooth muscle cells'>平滑筋細胞</span>(SMC)が中膜→内膜へ遊走 → コラーゲン/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='elastin'>エラスチン</span>産生"]
  S --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fibrous cap'>線維性被膜</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intimal thickening'>内膜肥厚</span>；<span class='jp-term jp-term-diagram' title='foam cells'>泡沫細胞</span>のアポトーシス → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='necrotic core'>壊死コア</span>→ 石灰化"]
  C --> I["T細胞のIFN-γが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extracellular matrix'>細胞外基質</span>(<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extracellular matrix'>ECM</span>)合成を阻害<br>＋マクロファージの分解酵素が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extracellular matrix'>ECM</span>を分解 → 被膜が薄く → 破裂しやすい → 血栓"]

• 開始: 高LDL → 内皮機能障害endothelial dysfunction 内皮機能障害（endothelial dysfunction）endothelial dysfunction（内皮機能障害） でLDLが内膜へ → 活性酸素種reactive oxygen species (ROS) 活性酸素種（reactive oxygen species (ROS)）reactive oxygen species (ROS)（活性酸素種） （ROS）で酸化 → 接着分子adhesion molecules 接着分子（adhesion molecules）adhesion molecules（接着分子） （VCAM-1など）とケモカイン chemokine ケモカイン（chemokine） chemokine（ケモカイン） （MCP-1）に誘導され単球が接着・内膜へ遊走 → マクロファージへ分化 → スカベンジャー受容体scavenger receptor スカベンジャー受容体（scavenger receptor）scavenger receptor（スカベンジャー受容体） でox-LDL取込み → 泡沫細胞foam cells泡沫細胞（foam cells）foam cells（泡沫細胞）。
• 進展: T細胞と単球が出す走化因子 chemotactic factor 走化因子（chemotactic factor） chemotactic factor（走化因子） に引かれて平滑筋細胞 smooth muscle cells 平滑筋細胞（smooth muscle cells） smooth muscle cells（平滑筋細胞） （SMC）が中膜→内膜へ遊走・増殖 → コラーゲン/エラスチンelastin エラスチン（elastin）elastin（エラスチン） などの細胞外基質 extracellular matrix 細胞外基質（extracellular matrix） extracellular matrix（細胞外基質） （ECMECM, extracellular matrix）を産生 → 線維性被膜fibrous cap線維性被膜（fibrous cap）fibrous cap（線維性被膜）＋内膜肥厚 intimal thickening 内膜肥厚（intimal thickening） intimal thickening（内膜肥厚） （ECMはLDLをさらに溜め込みやすくする） → 泡沫細胞foam cells 泡沫細胞（foam cells）foam cells（泡沫細胞） のアポトーシス → 壊死コアnecrotic core壊死コア（necrotic core）necrotic core（壊死コア） → 石灰化。
• 合併: 💡 被膜の薄さは合成と分解のバランスで決まる——T細胞のIFN-γが平滑筋細胞 smooth muscle cells 平滑筋細胞（smooth muscle cells） smooth muscle cells（平滑筋細胞） のECM合成を阻害する一方、マクロファージの分解酵素（マトリックスメタロプロテアーゼmatrix metalloproteinase, MMP マトリックスメタロプロテアーゼ（matrix metalloproteinase, MMP）matrix metalloproteinase, MMP（マトリックスメタロプロテアーゼ） など）が既存のECMを壊すため、炎症が強いプラークほど被膜が薄くなり破裂しやすい（不安定プラークunstable (vulnerable) plaque不安定プラーク（unstable (vulnerable) plaque）unstable (vulnerable) plaque（不安定プラーク））。

AS に影響する因子

• 傷害内皮Injured endothelium傷害内皮（Injured endothelium）Injured endothelium（傷害内皮）: 血管拡張因子↓、接着分子adhesion molecules 接着分子（adhesion molecules）adhesion molecules（接着分子） ↑、乱流turbulent flow 乱流（turbulent flow）turbulent flow（乱流） が抗炎症/抗血栓性antithrombotic 抗血栓性（antithrombotic）antithrombotic（抗血栓性） を損なう。
• LDL（悪玉） が末梢へコレステロール
• HDL（善玉） が肝へ回収
• リポタンパク(a): 修飾LDLmodified LDL修飾LDL（modified LDL）modified LDL（修飾LDL） → 冠リスク↑
• 高血圧: 高い収縮期・拡張期血圧diastolic BP 拡張期血圧（diastolic BP）diastolic BP（拡張期血圧） が血管を傷害。

プラークの病期

1. 脂肪線条fatty streak脂肪線条（fatty streak）fatty streak（脂肪線条）: 内膜泡沫細胞 foam cells泡沫細胞（foam cells） foam cells（泡沫細胞）、血流障害なし、乳児（大動脈）にも。
2. 動脈硬化性プラークatherosclerotic plaque動脈硬化性プラーク（atherosclerotic plaque）atherosclerotic plaque（動脈硬化性プラーク）: 白黄色隆起。3成分:
   • 細胞（SMC、マクロファージ/泡沫細胞foam cells泡沫細胞（foam cells）foam cells（泡沫細胞）、T細胞）
   • ECM（コラーゲン、エラスチンelastinエラスチン（elastin）elastin（エラスチン）、プロテオグリカンproteoglycanプロテオグリカン（proteoglycan）proteoglycan（プロテオグリカン））
   • 脂質（コレステロール結晶cholesterol crystalsコレステロール結晶（cholesterol crystals）cholesterol crystals（コレステロール結晶））＋辺縁血管新生 plaque-margin neovascularization辺縁血管新生（plaque-margin neovascularization） plaque-margin neovascularization（辺縁血管新生）
3. 複合プラークcomplicated plaque複合プラーク（complicated plaque）complicated plaque（複合プラーク）:
   • 動脈瘤（中膜の脆弱化 detrusor weakness脆弱化（detrusor weakness） detrusor weakness（脆弱化））
   • 潰瘍
   • 血栓（→MI/脳卒中/塞栓症）
   • 出血（→血腫→破裂）
   • 石灰化

⚠️ 狭窄度と破綻しやすさは別の軸である。 血管造影angiography 血管造影（angiography）angiography（血管造影） で高度狭窄 high-grade stenosis 高度狭窄（high-grade stenosis） high-grade stenosis（高度狭窄） が無くても、不安定プラークunstable (vulnerable) plaque不安定プラーク（unstable (vulnerable) plaque）unstable (vulnerable) plaque（不安定プラーク）（薄い線維性被膜 fibrous cap 線維性被膜（fibrous cap） fibrous cap（線維性被膜） ＋大きな脂質核 lipid core 脂質核（lipid core） lipid core（脂質核） をもつプラーク）は破裂しうる。逆に、何十年もかけて高度狭窄 high-grade stenosis 高度狭窄（high-grade stenosis） high-grade stenosis（高度狭窄） まで進んだ古いプラークは被膜が厚く石灰化していることが多く、むしろ破裂しにくい場合がある。⭐ 「狭ければ危ない」ではなく「被膜が薄ければ危ない」と理解する。

被膜が破れて急性血栓を来す経路は2つあり、機序が異なる。

• 薄い線維性被膜 fibrous cap線維性被膜（fibrous cap） fibrous cap（線維性被膜） が破裂 → 凝固因子活性coagulation factor activity 凝固因子活性（coagulation factor activity）coagulation factor activity（凝固因子活性） 化 → 血栓 → 塞栓 → 死に至りうる。

治療標的としての炎症（残余炎症リスク）

⭐ 動脈硬化は長らく「LDLを下げれば管理できる病気」として扱われてきたが、上の機序が示すとおりプラークの不安定化を直接駆動するのは炎症細胞（マクロファージ・T細胞）とそのサイトカインである。LDLを目標値まで下げてもなお心血管イベントが残る患者群がおり、この上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） 分は残余炎症リスクと呼ばれる。「炎症経路そのものを薬で叩けばイベントが減るはず」という仮説は、2010年代後半以降のランダム化比較試験 randomized controlled trial ランダム化比較試験（randomized controlled trial） randomized controlled trial（ランダム化比較試験） で実証された。

• CANTOS試験: 心筋梗塞既往かつhs-CRP 2 mg/L以上の10,061例に、IL-1βを中和するカナキヌマブcanakinumabカナキヌマブ（canakinumab）canakinumab（カナキヌマブ）を投与した。脂質値は下がらなかったが、150 mg（3か月ごと）群で主要心血管イベント major adverse cardiovascular events (MACE) 主要心血管イベント（major adverse cardiovascular events (MACE)） major adverse cardiovascular events (MACE)（主要心血管イベント） が減少した（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.85、95%CI 0.74〜0.98。多重性を補正した有意水準を満たしたのは150 mg群だけ）。それまで証明されていなかった「炎症が動脈硬化性イベントを起こす」という仮説を、脂質低下と独立に支持した試験である。一方で致死的感染症が増え、全死亡all-cause mortality 全死亡（all-cause mortality）all-cause mortality（全死亡） には差が無かった¹。
  • カナキヌマブcanakinumab カナキヌマブ（canakinumab）canakinumab（カナキヌマブ） の米国の適応は周期性発熱症候群 periodic fever syndrome周期性発熱症候群（periodic fever syndrome） periodic fever syndrome（周期性発熱症候群）・Still病・痛風発作gout flare 痛風発作（gout flare）gout flare（痛風発作） で、心血管イベントの予防は適応に含まれていない²。
• LoDoCo2試験・COLCOT試験: 慢性冠疾患患者（LoDoCo2、5,522例）・心筋梗塞後post-MI 心筋梗塞後（post-MI）post-MI（心筋梗塞後） 30日以内の患者（COLCOT、4,745例）に低用量コルヒチンcolchicineコルヒチン（colchicine）colchicine（コルヒチン）0.5mg/日を追加すると、いずれも主要心血管イベント major adverse cardiovascular events (MACE) 主要心血管イベント（major adverse cardiovascular events (MACE)） major adverse cardiovascular events (MACE)（主要心血管イベント） が有意に減少した。LoDoCo2の主要複合エンドポイント composite endpoint 複合エンドポイント（composite endpoint） composite endpoint（複合エンドポイント） （心血管死・自然発症心筋梗塞・虚血性脳卒中ischemic stroke虚血性脳卒中（ischemic stroke）ischemic stroke（虚血性脳卒中）・虚血による冠血行再建 revascularization血行再建（revascularization） revascularization（血行再建））はハザード比 hazard ratio ハザード比（hazard ratio） hazard ratio（ハザード比） 0.69（95%CI 0.57〜0.83）で、プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） 比31%の相対リスク減少 relative risk reduction 相対リスク減少（relative risk reduction） relative risk reduction（相対リスク減少） にあたる³。COLCOTの主要複合評価項目は5.5%対7.1%（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.77、95%CI 0.61〜0.96）だった⁴。
  • ⚠️ 同試験ではコルヒチン colchicine コルヒチン（colchicine） colchicine（コルヒチン） 群で非心血管死が多い傾向（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 1.51、95%CI 0.99〜2.31）がみられた。統計学的に有意ではないが、「心血管イベントを減らす分だけ他の死亡が増えていないか」という懸念は解消していない点を、利益だけを見て見落とさない³。COLCOTでも重篤な有害事象としての肺炎がコルヒチン colchicine コルヒチン（colchicine） colchicine（コルヒチン） 群で多かった（0.9%対0.4%）⁴。
• ⚠️ 心筋梗塞の急性期から始めた大規模試験 large trials 大規模試験（large trials） large trials（大規模試験） では効果が出なかった。 CLEAR試験（心筋梗塞患者7,062例、追跡中央値3年）では、コルヒチンcolchicine コルヒチン（colchicine）colchicine（コルヒチン） でCRPCRP（C-reactive protein）は下がったものの、主要複合評価項目（心血管死・心筋梗塞再発・脳卒中・虚血による予定外の冠血行再建 revascularization血行再建（revascularization） revascularization（血行再建））は9.1%対9.3%（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.99）と減らなかった⁵。COLCOTと同じ「心筋梗塞後post-MI心筋梗塞後（post-MI）post-MI（心筋梗塞後）」の集団で結果が割れており、炎症を標的とする治療の効果は、どの患者に・いつ始めるかでまだ定まっていない。
• ⭐ これを受けて米国では低用量コルヒチン colchicine コルヒチン（colchicine） colchicine（コルヒチン） （0.5 mg錠、LODOCO）が2023年6月にFDAFDA（Food and Drug Administration）に承認された⁶。抗炎症作用を機序とする薬が、心血管イベントの抑制を適応として承認された例である。適応は「確立したアテローム性動脈硬化 atherosclerosis アテローム性動脈硬化（atherosclerosis） atherosclerosis（アテローム性動脈硬化） 性疾患をもつ、または心血管危険因子 cardiovascular risk factor 心血管危険因子（cardiovascular risk factor） cardiovascular risk factor（心血管危険因子） を複数もつ成人において、心筋梗塞・脳卒中・冠血行再建 revascularization血行再建（revascularization） revascularization（血行再建）・心血管死のリスクを低減する」であり、二次予防secondary prevention 二次予防（secondary prevention）secondary prevention（二次予防） に限定されていない点に注意する⁷。
  • ⚠️ 禁忌は、強いCYP3A4CYP3A4（cytochrome P450 3A4）阻害薬またはP糖蛋白阻害薬 P-glycoprotein inhibitor P糖蛋白阻害薬（P-glycoprotein inhibitor） P-glycoprotein inhibitor（P糖蛋白阻害薬） との併用（コルヒチンcolchicine コルヒチン（colchicine）colchicine（コルヒチン） 濃度が上昇し致死的な毒性の報告がある）、腎不全（クレアチニンクリアランスcreatinine clearance (CrCl) クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)）creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス） 15 mL/分未満）と重度肝機能障害 liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害）、既存の血液悪液質 cachexia悪液質（cachexia） cachexia（悪液質）、および過敏症⁷。
• 💡 「脂質を叩く治療」と「炎症を叩く治療」は排他的ではなく、スタチンなどでLDLを下げてもなお残る炎症性リスクへの上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） 治療として位置づけられる。

まとめ