続発性高リポタンパク血症に関連する症候群

🧠 続発性 = 「他の病気の置き土産」。 代表的な原因は糖尿病・過剰飲酒excessive drinking過剰飲酒（excessive drinking）excessive drinking（過剰飲酒）・肝疾患・甲状腺機能低下症・全身性エリテマトーデスsystemic lupus erythematosus, SLE全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus, SLE）systemic lupus erythematosus, SLE（全身性エリテマトーデス）。原発性と違い、原因疾患を治せば脂質も戻ることが多いので、治療前に必ず原因を特定する。

概観

他疾患・薬剤・生活習慣Lifestyle 生活習慣（Lifestyle）Lifestyle（生活習慣） の結果として生じるリポタンパク異常。原因は大きく、①糖尿病・肥満などの代謝性疾患、②甲状腺機能低下症、③ネフローゼ症候群nephrotic syndromeネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群）・慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病）などの腎疾患、④胆汁うっ滞・閉塞性肝疾患などの肝胆道疾患、⑤過剰アルコール摂取、⑥妊娠、⑦全身性エリテマトーデスsystemic lupus erythematosus, SLE全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus, SLE）systemic lupus erythematosus, SLE（全身性エリテマトーデス）などの自己免疫疾患、⑧サイアザイド系利尿薬 thiazide diureticsサイアザイド系利尿薬（thiazide diuretics） thiazide diuretics（サイアザイド系利尿薬）・糖質コルチコイドglucocorticoids 糖質コルチコイド（glucocorticoids）glucocorticoids（糖質コルチコイド） などの薬剤性、に分けられる。患者の約1/3が複数原因 multiplex 複数原因（multiplex） multiplex（複数原因） を併せ持つ。講義の「よくある原因」の一覧は糖尿病・過剰飲酒excessive drinking過剰飲酒（excessive drinking）excessive drinking（過剰飲酒）・肝疾患・甲状腺機能低下症・ループスの5つで、肥満は当然すぎるため一覧に入れていないという扱いである。

⭐ 「原発性」と呼んでよいのは続発性の原因をすべて除外した後だけ。 脂質パネルlipid panel脂質パネル（lipid panel）lipid panel（脂質パネル）だけを見て判断せず、血糖・TSHTSH（thyroid-stimulating hormone）・尿蛋白／腎機能・肝機能・アルコール歴・薬剤歴を確認せずに脂質異常を「原発性（家族性）」と診断してはならない。続発性なら、原因疾患の治療・原因薬剤の中止で脂質が正常化することが多い（ただし遺伝的な原発性成分が併存し、是正後も残存する例もある）。とくにTAGが膵炎を起こすほど高くなる多因子性 multifactorial (polygenic) 多因子性（multifactorial (polygenic)） multifactorial (polygenic)（多因子性） の乳び chyle; chylous 乳び（chyle; chylous） chyle; chylous（乳び） 血症では、ほとんどの例に遺伝的素因 genetic predisposition 遺伝的素因（genetic predisposition） genetic predisposition（遺伝的素因） があり、そこに薬剤や病態が重なって発症する¹。

糖尿病性脂質異常症

• 変化:
  • TAG↑
  • HDL↓
  • 食後高脂血症postprandial lipemia食後高脂血症（postprandial lipemia）postprandial lipemia（食後高脂血症）

病態機序

💡 インスリンは本来 ApoB を分解する係。 糖尿病でそれが効かず ApoB が安定化 → 肝が VLDLVLDL（very-low-density lipoprotein） を作り過ぎ → CETPCETP（cholesteryl ester transfer protein） で交換 → 最終的に動脈硬化惹起性 atherogenic 動脈硬化惹起性（atherogenic） atherogenic（動脈硬化惹起性） の sdLDL になる。

flowchart TD
  IR["インスリン抵抗性"] --> HSL["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hormone-sensitive lipase (HSL)'>ホルモン感受性リパーゼ</span>↑ → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='lipolysis'>脂肪分解</span>↑ → 肝へFFA↑"]
  HSL --> STAB["ApoB安定化（インスリンによる分解が欠如）→ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='very-low-density lipoprotein'>VLDL</span>合成↑"]
  IR --> LPL["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lipoprotein lipase (LPL)'>リポタンパクリパーゼ</span>↓ → 循環TAG/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='very-low-density lipoprotein'>VLDL</span>↑"]
  STAB --> CETP["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cholesteryl ester transfer protein'>CETP</span>で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cholesteryl ester'>コレステリルエステル</span>を交換"]
  LPL --> CETP
  CETP --> SDL["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='low-density lipoprotein'>LDL</span>→sdLDL（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='atherogenic'>動脈硬化惹起性</span>→CVリスク↑）"]
  CETP --> HDLX["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high-density lipoprotein'>HDL</span>→ApoA-Iが腎で排泄→ASリスク↑"]

アルコール性脂質異常症

💡 U字カーブの両刃の剣。 少量は HDLHDL（high-density lipoprotein）↑/LDLLDL（low-density lipoprotein）↓ で保護的、大量は TAG合成↑ で脂肪肝 fatty liver 脂肪肝（fatty liver） fatty liver（脂肪肝） ＋CVリスク↑。

• 低摂取: 冠動脈疾患/急性心筋梗塞Acute myocardial infarction / AMI 急性心筋梗塞（Acute myocardial infarction / AMI）Acute myocardial infarction / AMI（急性心筋梗塞） （AMI）/末梢血管疾患peripheral vascular disease (PVD)末梢血管疾患（peripheral vascular disease (PVD)）peripheral vascular disease (PVD)（末梢血管疾患）/脳卒中↓。
• 高摂取: TAG合成↑ → 心血管リスク↑＋脂肪肝 fatty liver 脂肪肝（fatty liver） fatty liver（脂肪肝） （→アルコール性脂肪肝疾患 alcoholic fatty liver diseaseアルコール性脂肪肝疾患（alcoholic fatty liver disease） alcoholic fatty liver disease（アルコール性脂肪肝疾患））。禁酒alcohol abstinence 禁酒（alcohol abstinence）alcohol abstinence（禁酒） で回復する。飲酒期間が短ければすぐに、長年の大量飲酒では1か月ほどかかることがある。

腎疾患の脂質異常

ネフローゼ症候群

• アルブミン喪失 → 膠質浸透圧oncotic pressure 膠質浸透圧（oncotic pressure）oncotic pressure（膠質浸透圧） ↓ → 肝が蛋白/リポタンパク産生↑（ApoB↑→VLDL↑）。LPLLPL（lipoprotein lipase）/肝性リパーゼHL, hepatic lipase 肝性リパーゼ（HL, hepatic lipase）HL, hepatic lipase（肝性リパーゼ） ↓ → 分解↓。LDL受容体分解↑。正味: 総コレステロールtotal cholesterol 総コレステロール（total cholesterol）total cholesterol（総コレステロール） ↑、LDL↑（TAGも上昇しうる）。
• ネフローゼ症候群nephrotic syndromeネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群）の原疾患を治療し蛋白尿が改善すれば、脂質も正常化しうる。

慢性腎臓病（非ネフローゼ）

• ネフローゼ域nephrotic-range ネフローゼ域（nephrotic-range）nephrotic-range（ネフローゼ域） の蛋白尿を伴わない慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病）でも、腎不全に至った患者では高TAG血症がよくみられ、LPLと肝性リパーゼ HL, hepatic lipase 肝性リパーゼ（HL, hepatic lipase） HL, hepatic lipase（肝性リパーゼ） の活性低下でTAGに富むリポタンパクのクリアランスが落ちることが関係しうる²。TAG↑、HDL↓が典型で、酸化LDLoxidized LDL 酸化LDL（oxidized LDL）oxidized LDL（酸化LDL） など質的異常も伴う。ネフローゼ症候群nephrotic syndrome ネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群） （LDL↑が主体）とはパターンが異なる点に注意。

胆汁うっ滞・閉塞性肝疾患の脂質異常

• 胆汁排泄が障害されると、本来胆汁中へ排泄されるはずのコレステロールが逆流し血中に蓄積する。総コレステロールtotal cholesterol 総コレステロール（total cholesterol）total cholesterol（総コレステロール） ↑が主体で、異常なリポタンパクX（正常には存在しない粒子）が出現することがある。
• 代表疾患は原発性胆汁性胆管炎primary biliary cholangitis, PBC原発性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis, PBC）primary biliary cholangitis, PBC（原発性胆汁性胆管炎）で、慢性の胆汁うっ滞に伴う脂質異常（コレステロール上昇）と皮膚の黄色腫 xanthomas 黄色腫（xanthomas） xanthomas（黄色腫） を来しうる。妊娠に特異的な胆汁うっ滞である妊娠性肝内胆汁うっ滞症intrahepatic cholestasis of pregnancy妊娠性肝内胆汁うっ滞症（intrahepatic cholestasis of pregnancy）intrahepatic cholestasis of pregnancy（妊娠性肝内胆汁うっ滞症）でも同じ機序が働きうる。

肥満の脂質異常

• 肥満（特に内臓脂肪 visceral fat 内臓脂肪（visceral fat） visceral fat（内臓脂肪） 型）はインスリン抵抗性を介して糖尿病性脂質異常症 Diabetic Dyslipidemia 糖尿病性脂質異常症（Diabetic Dyslipidemia） Diabetic Dyslipidemia（糖尿病性脂質異常症） とほぼ同じ経路（脂肪分解lipolysis 脂肪分解（lipolysis）lipolysis（脂肪分解） ↑→肝へのFFA流入↑→VLDL産生↑）をたどる。TAG↑、HDL↓が典型。
• 減量・運動療法だけでVLDL産生が是正されうる点で、「原因を治せば脂質が戻る」の代表例。

妊娠による生理的脂質異常

• 妊娠中はエストロゲンが肝からのTAGに富むリポタンパク（VLDL）の分泌を促すため、TAGは妊娠の進行とともに漸増する。第3三半期third trimester 第3三半期（third trimester）third trimester（第3三半期） には妊娠前より200%以上（＝およそ3倍以上）まで生理的に上昇しうる²。多くは分娩後に自然に消退し、治療介入は通常不要。
• ただし妊娠前から高TAG血症がある患者では、この生理的上昇が上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） されて重症高TAG血症（後述）に至り、妊娠中の急性膵炎 acute pancreatitis 急性膵炎（acute pancreatitis） acute pancreatitis（急性膵炎） リスクとなりうるため注意する。

薬剤性脂質異常

これらに加え、フロセミドfurosemideフロセミド（furosemide）furosemide（フロセミド）、経口エストロゲンoral estrogen経口エストロゲン（oral estrogen）oral estrogen（経口エストロゲン）、mTOR阻害薬mTOR inhibitor mTOR阻害薬（mTOR inhibitor）mTOR inhibitor（mTOR阻害薬） （シロリムスsirolimusシロリムス（sirolimus）sirolimus（シロリムス））もTAGを上げる。β遮断薬はカルベジロールcarvedilolカルベジロール（carvedilol）carvedilol（カルベジロール）より、アテノロールatenololアテノロール（atenolol）atenolol（アテノロール）・メトプロロールmetoprololメトプロロール（metoprolol）metoprolol（メトプロロール）・プロプラノロールpropranolol プロプラノロール（propranolol）propranolol（プロプラノロール） で影響が大きく、これらの降圧薬 antihypertensives 降圧薬（antihypertensives） antihypertensives（降圧薬） の影響がとくに問題になるのは遺伝的な高TG血症 hypertriglyceridemia 高TG血症（hypertriglyceridemia） hypertriglyceridemia（高TG血症） の素因をもつ患者である²。

⚠️ LDLを下げる薬がTAGを上げることもある。 胆汁酸吸着薬bile acid sequestrant 胆汁酸吸着薬（bile acid sequestrant）bile acid sequestrant（胆汁酸吸着薬） （コレスチラミンcholestyramineコレスチラミン（cholestyramine）cholestyramine（コレスチラミン）・コレセベラムcolesevelamコレセベラム（colesevelam）colesevelam（コレセベラム）など）は高TG血症 hypertriglyceridemia 高TG血症（hypertriglyceridemia） hypertriglyceridemia（高TG血症） を悪化させ、重症高TG血症 hypertriglyceridemia 高TG血症（hypertriglyceridemia） hypertriglyceridemia（高TG血症） （>1000 mg/dL）と異常βリポタンパク血症 familial dysbetalipoproteinemia リポタンパク血症（familial dysbetalipoproteinemia） familial dysbetalipoproteinemia（リポタンパク血症） では禁忌とされる。TAGが200 mg/dLを超える中等度の高TG血症 hypertriglyceridemia 高TG血症（hypertriglyceridemia） hypertriglyceridemia（高TG血症） でも、さらに大きく上昇しうる²。

⚠️ いずれも原因薬剤の中止・変更でおおむね改善する。特にレチノイド retinoidレチノイド（retinoid） retinoid（レチノイド）・プロテアーゼ阻害薬protease inhibitors プロテアーゼ阻害薬（protease inhibitors）protease inhibitors（プロテアーゼ阻害薬） は重症高TAG血症（次項）を来しうるため、投与前後でTAGを確認する。

⚠️ 重症高トリグリセリド血症と急性膵炎

続発性脂質異常症 dyslipidemia 脂質異常症（dyslipidemia） dyslipidemia（脂質異常症） によるTAG上昇（糖尿病のコントロール不良、大量飲酒、妊娠後期third trimester 妊娠後期（third trimester）third trimester（妊娠後期） の生理的上昇、レチノイドretinoidレチノイド（retinoid）retinoid（レチノイド）・プロテアーゼ阻害薬protease inhibitors プロテアーゼ阻害薬（protease inhibitors）protease inhibitors（プロテアーゼ阻害薬） などの薬剤性）が重なると、重症高トリグリセリド血症 hypertriglyceridemia高トリグリセリド血症（hypertriglyceridemia） hypertriglyceridemia（高トリグリセリド血症）に至りうる。TAG 500 mg/dL以上、特に 1,000 mg/dL以上では、膵炎のリスクを下げるためにTAGを下げることを優先する¹。乳びchyle; chylous 乳び（chyle; chylous）chyle; chylous（乳び） 血清や偽性低ナトリウム血症 hyponatremia 低ナトリウム血症（hyponatremia） hyponatremia（低ナトリウム血症） の原因にもなる。急性膵炎acute pancreatitis急性膵炎（acute pancreatitis）acute pancreatitis（急性膵炎）を疑う腹痛では、胆石・アルコール歴だけでなくTAG値も必ず確認する。

甲状腺機能低下症の脂質異常

• 甲状腺ホルモンはLDL受容体の発現を高めてLDLの異化 catabolism 異化（catabolism） catabolism（異化） を促すため、ホルモンが欠乏するとLDL異化 catabolism 異化（catabolism） catabolism（異化） ↓・LDL産生↑となり、総コレステロールtotal cholesterol 総コレステロール（total cholesterol）total cholesterol（総コレステロール） ↑、LDL↑が前面に出る（LDL上昇はLDL受容体の機能低下によると考えられている）。TAGも上昇しうる²。
• 💡 甲状腺機能低下症は家族性異常βリポタンパク血症 familial dysbetalipoproteinemiaリポタンパク血症（familial dysbetalipoproteinemia） familial dysbetalipoproteinemia（リポタンパク血症）の表現型を顕在化させる誘因になりうる²。ApoE2/E2 の素因があるところへ、LDL受容体の働きが落ちてレムナント remnant レムナント（remnant） remnant（レムナント） の処理がさらに滞ることが関わると考えられる（原発性の素因が続発性の要因で表に出る例。原発性高リポタンパク血症primary hyperlipoproteinemia原発性高リポタンパク血症（primary hyperlipoproteinemia）primary hyperlipoproteinemia（原発性高リポタンパク血症）も参照）。
• 治療: レボチロキシンlevothyroxine, LT4レボチロキシン（levothyroxine, LT4）levothyroxine, LT4（レボチロキシン）が正常化。脂質異常だけを見てスタチンを始める前に、まずTSHを確認する。

まとめ

• 「原発性」と判断する前に続発性の原因を除外する。TAG 500 mg/dL以上（特に1,000 mg/dL以上）では膵炎予防のためTAG低下を優先する。