脂質異常症の分類；原発性高リポタンパク血症

🧠 リポタンパクは「水に溶けない脂を運ぶ宅配便」。 食事由来はカイロミクロン chylomicronカイロミクロン（chylomicron） chylomicron（カイロミクロン）、肝由来は VLDLVLDL（very-low-density lipoprotein）→IDLIDL（intermediate-density lipoprotein）→LDL（コレステロールを末梢へ配達）、HDLHDL（high-density lipoprotein） は余ったコレステロールを肝へ回収（逆転送reverse cholesterol transport 逆転送（reverse cholesterol transport）reverse cholesterol transport（逆転送） ＝抗動脈硬化 anti-atherosclerotic抗動脈硬化（anti-atherosclerotic） anti-atherosclerotic（抗動脈硬化））。どの便が滞るかで脂質異常症 dyslipidemia 脂質異常症（dyslipidemia） dyslipidemia（脂質異常症） の型が決まる。

リポタンパク— 組成と分類

• 疎水性コアcore 疎水性コア（core）core（疎水性コア） （コレステロールエステルcholesteryl esterコレステロールエステル（cholesteryl ester）cholesteryl ester（コレステロールエステル）、TAG）を親水性 hydrophilic 親水性（hydrophilic） hydrophilic（親水性） 表面（遊離コレステロールfree cholesterol遊離コレステロール（free cholesterol）free cholesterol（遊離コレステロール）、リン脂質、アポリポタンパクapolipoproteinアポリポタンパク（apolipoprotein）apolipoprotein（アポリポタンパク））が囲む。

リポタンパク代謝（3つの便を縦に追う）

flowchart TD
  CM["① 外因性：腸で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chylomicron'>カイロミクロン</span>（TAGに富む）"] --> CM2["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lipoprotein lipase'>LPL</span>がTAG分解 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='remnant'>レムナント</span>→ 肝がApoE経由で回収"]
  V["② 内因性：肝で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='very-low-density lipoprotein'>VLDL</span>（ApoB-100）"] --> V2["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lipoprotein lipase'>LPL</span>がTAG分解 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='intermediate-density lipoprotein'>IDL</span> → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='low-density lipoprotein'>LDL</span>（コレステロール運搬体）"]
  V2 --> LDLR["肝・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extrahepatic'>肝外</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='low-density lipoprotein'>LDL</span>受容体が取込み"]
  H["③ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='reverse cholesterol transport'>逆転送</span>：ApoA-I → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='disc-shaped'>円盤状</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='high-density lipoprotein'>HDL</span> → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='lecithin-cholesterol acyltransferase'>LCAT</span>で成熟"] --> RCT["末梢コレステロールを回収 → 肝へSR-BI経由 → 胆汁へ排泄（主要な排泄路）"]
  RCT --> PROT["⇒ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='anti-atherosclerotic'>抗動脈硬化</span>"]

• カイロミクロンchylomicron カイロミクロン（chylomicron）chylomicron（カイロミクロン） （食事性）: 腸が分泌 → HDL から ApoB-48/C-II/E 獲得 → LPL（脂肪/筋）が TAG分解 → レムナントremnant レムナント（remnant）remnant（レムナント） を肝が ApoE 経由エンドサイトーシス。
• VLDL→IDL→LDL（内因性）: 肝が分泌 → ApoC-II/E 獲得 → LPL で TAG分解 → 肝性リパーゼHL, hepatic lipase 肝性リパーゼ（HL, hepatic lipase）HL, hepatic lipase（肝性リパーゼ） → IDL → ApoC-II/E 喪失 → LDL → LDL受容体が取込み。
• HDL & 逆転送reverse cholesterol transport逆転送（reverse cholesterol transport）reverse cholesterol transport（逆転送）: ApoA-I → 新生HDLnascent HDL新生HDL（nascent HDL）nascent HDL（新生HDL） → LCAT がコレステロールをエステル化 esterification エステル化（esterification） esterification（エステル化） → 末梢から回収（マクロファージ等）→ SR-BI で肝へ → 胆汁酸合成bile acid synthesis胆汁酸合成（bile acid synthesis）bile acid synthesis（胆汁酸合成）/胆汁中へ排泄（ステロイド骨格は体内で分解できないので、胆汁へ捨てるのがコレステロールを体外へ出す主要な経路）。
• 抗動脈硬化anti-atherosclerotic抗動脈硬化（anti-atherosclerotic）anti-atherosclerotic（抗動脈硬化）。

脂質異常症— 分類

• 脂質異常症dyslipidemia脂質異常症（dyslipidemia）dyslipidemia（脂質異常症） = 絶食時でも血漿 TAG/コレステロール↑。
• 原発性（~50%）: 遺伝性（単一遺伝子性monogenic単一遺伝子性（monogenic）monogenic（単一遺伝子性）/多因子性multifactorial (polygenic)多因子性（multifactorial (polygenic)）multifactorial (polygenic)（多因子性））。
• 続発性（~40–50%）: 他疾患の結果。
• 帰結:
  • 心血管リスク↑
  • 動脈硬化
  • 膵炎
• Lp(a): 通常の脂質パネル lipid panel脂質パネル（lipid panel） lipid panel（脂質パネル）には含まれない項目で、遺伝的に規定され生活習慣 Lifestyle生活習慣（Lifestyle） Lifestyle（生活習慣）・薬物療法の影響をほぼ受けないリポタンパクで、LDL-CLDL-C（low-density lipoprotein cholesterol）とは独立したASCVDASCVD（atherosclerotic cardiovascular disease）リスク因子。ESCESC（European Society of Cardiology）/EASの2019年版は成人で生涯に少なくとも1回の測定を考慮するとしており（クラスIIa・エビデンスレベルlevel of evidence エビデンスレベル（level of evidence）level of evidence（エビデンスレベル） C）、目的は180 mg/dL（430 nmol/L）を超える遺伝性の著明高値 markedly elevated 著明高値（markedly elevated） markedly elevated（著明高値） 例——生涯ASCVDリスクがヘテロ接合体 heterozygote ヘテロ接合体（heterozygote） heterozygote（ヘテロ接合体） FHに匹敵する層——の同定である¹。2025年の焦点改訂はこれに加えて、50 mg/dL（105 nmol/L）を超えるLp(a)Lp(a)（lipoprotein(a)）を全成人でリスク増強因子とみなすという推奨を新設した（クラスIIa・エビデンスレベルlevel of evidence エビデンスレベル（level of evidence）level of evidence（エビデンスレベル） B）²。

Fredrickson 分類

⚠️ Fredrickson分類Fredrickson classification (phenotype)Fredrickson分類（Fredrickson classification (phenotype)）Fredrickson classification (phenotype)（Fredrickson分類）は増加するリポタンパクのパターンによる1960年代由来の歴史的な表現型分類であり、現在の診療では診断・治療決定の第一線として使わない。現行の管理は原因遺伝子 causative gene原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子）・LDL-C/TG値・家族歴と個々のASCVDリスクを直接評価して決める。それでも各症候群の特徴を整理する枠組みとしては有用なので、以下では対応するFredrickson型も併記する。

原発性症候群

家族性高カイロミクロン血症

• 常染色体潜性autosomal recessive 常染色体潜性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体潜性） （劣性）遺伝。 LPL または ApoC-II 欠損 → 通常量の脂肪摂取でも絶食時カイロミクロン chylomicron カイロミクロン（chylomicron） chylomicron（カイロミクロン） 著増 → TAG著増。CVリスク↑なし（LDL正常）。若年で発症することが多い。
• 症状:
  • 腹痛
  • 膵炎
  • 発疹性黄色腫eruptive xanthoma発疹性黄色腫（eruptive xanthoma）eruptive xanthoma（発疹性黄色腫）
  • 肝脾腫
• 診断:
  • 「冷蔵試験fridge test冷蔵試験（fridge test）fridge test（冷蔵試験）」（上層stratum oriens 上層（stratum oriens）stratum oriens（上層） にクリーム cream クリーム（cream） cream（クリーム） 状の層）
  • LPL変異
• 治療: 低脂肪食low-fat meal 低脂肪食（low-fat meal）low-fat meal（低脂肪食） （講義の時点では有効な薬物療法は無いとされた。脂肪制限の程度や新しい治療は家族性高カイロミクロン血症familial chylomicronemia syndrome, FCS家族性高カイロミクロン血症（familial chylomicronemia syndrome, FCS）familial chylomicronemia syndrome, FCS（家族性高カイロミクロン血症）のノートを参照）。

家族性高コレステロール血症（FH）

💡 スタチンの効き方はLDL受容体がどれだけ残っているかで決まる。 スタチンは肝のコレステロール合成↓ → LDL受容体の発現↑ → LDLクリアランス↑、という経路で効くので、受容体が半分残るヘテロ接合体 heterozygote ヘテロ接合体（heterozygote） heterozygote（ヘテロ接合体） ではよく効く。受容体活性がほとんど無いホモ接合体 homozygote ホモ接合体（homozygote） homozygote（ホモ接合体） では効果が乏しく、LDL受容体に依存しない治療を重ねる必要がある。

• 常染色体顕性autosomal dominant 常染色体顕性（autosomal dominant）autosomal dominant（常染色体顕性） （優性）遺伝。 LDL受容体の合成/処理欠損 → LDL・血清コレステロール↑（TAGは正常）、加速した虚血性心疾患ischemic heart disease (IHD)虚血性心疾患（ischemic heart disease (IHD)）ischemic heart disease (IHD)（虚血性心疾患）、マクロファージ→泡沫細胞 foam cells泡沫細胞（foam cells） foam cells（泡沫細胞）。
  • ホモ接合体homozygoteホモ接合体（homozygote）homozygote（ホモ接合体）: 出生時から重度の高コレステロール血症 Hypercholesterolemia高コレステロール血症（Hypercholesterolemia） Hypercholesterolemia（高コレステロール血症）、黄色腫xanthomas黄色腫（xanthomas）xanthomas（黄色腫）、冠動脈疾患。講義では残存する受容体活性で「受容体陰性（0〜2%）」と「受容体欠陥型（2〜25%）」に分け、受容体が無いのでスタチンは効かないとする。
    • ⚠️ 現行の管理では「スタチンは無効だから使わない」ではない。 EASの2023年の合意声明 consensus statement 合意声明（consensus statement） consensus statement（合意声明） は、ホモ接合体homozygote ホモ接合体（homozygote）homozygote（ホモ接合体） でも高強度スタチンhigh-intensity statin 高強度スタチン（high-intensity statin）high-intensity statin（高強度スタチン） ＋エゼチミブezetimibeエゼチミブ（ezetimibe）ezetimibe（エゼチミブ）から始め、8週以内にPCSK9PCSK9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9）を標的とする治療（エボロクマブevolocumabエボロクマブ（evolocumab）evolocumab（エボロクマブ）・アリロクマブalirocumabアリロクマブ（alirocumab）alirocumab（アリロクマブ））を考慮するとしている。ただしスタチン・エゼチミブezetimibeエゼチミブ（ezetimibe）ezetimibe（エゼチミブ）・PCSK9阻害薬の効果は残存するLDL受容体活性に依存するので、受容体機能がほぼ無い（null、2%以下）例では効きにくい³。
    • ⚠️ PCSK9阻害薬はLDL受容体非依存的な薬ではない。 PCSK9を止めて受容体の分解を防ぐ薬なので、受容体が残っていて初めて効く。LDL受容体に依存しないのは、ロミタピドlomitapide ロミタピド（lomitapide）lomitapide（ロミタピド） （MTP阻害薬）、エビナクマブ（ANGPTL3を標的とする抗体）、リポタンパクアフェレーシス apheresis アフェレーシス（apheresis） apheresis（アフェレーシス） である³。
    • 💡 同じ合意声明 consensus statement 合意声明（consensus statement） consensus statement（合意声明） は、LDLR変異を機能2%以下の「null」と2〜70%の「受容体欠陥型」に分けている。講義の「2〜25%」とは上限が違う³。
  • ヘテロ接合体heterozygoteヘテロ接合体（heterozygote）heterozygote（ヘテロ接合体）: 講義では最も多い常染色体顕性遺伝 autosomal dominant inheritance 常染色体顕性遺伝（autosomal dominant inheritance） autosomal dominant inheritance（常染色体顕性遺伝） 疾患とされる。頻度は従来「1/500」とされてきたが、一般人口約1,100万人を対象としたメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） では0.32%＝約1/313とより高頻度で⁴、EASの合意声明 consensus statement 合意声明（consensus statement） consensus statement（合意声明） が引く北欧の一般集団の直接スクリーニングでは、オランダ脂質クリニックネットワーク基準Dutch Lipid Clinic Network criteria オランダ脂質クリニックネットワーク基準（Dutch Lipid Clinic Network criteria）Dutch Lipid Clinic Network criteria（オランダ脂質クリニックネットワーク基準） で確実＋疑診 suspected diagnosis 疑診（suspected diagnosis） suspected diagnosis（疑診） を合わせて約1/200だった⁵。⭐ 虚血性心疾患ischemic heart disease (IHD) 虚血性心疾患（ischemic heart disease (IHD)）ischemic heart disease (IHD)（虚血性心疾患） の患者では約1/31、早発early 早発（early）early（早発） 虚血性心疾患 ischemic heart disease (IHD) 虚血性心疾患（ischemic heart disease (IHD)） ischemic heart disease (IHD)（虚血性心疾患） では約1/15と、集団を絞るほど頻度は跳ね上がる⁴——若年の冠動脈疾患を診たらFHを疑う根拠がここにある。出生時から、黄色腫xanthomas黄色腫（xanthomas）xanthomas（黄色腫）、早発冠動脈疾患premature coronary artery disease早発冠動脈疾患（premature coronary artery disease）premature coronary artery disease（早発冠動脈疾患）。食事＋スタチン（LDL受容体が半分残っているため有効）。
• 診断: 若年発症のアテローム性動脈硬化 atherosclerosis アテローム性動脈硬化（atherosclerosis） atherosclerosis（アテローム性動脈硬化） 性心血管疾患（ASCVD）、著明高LDL-C、腱黄色腫tendon xanthoma腱黄色腫（tendon xanthoma）tendon xanthoma（腱黄色腫）、早発early 早発（early）early（早発） ASCVDの家族歴があれば疑い、代表的な臨床診断基準としてオランダ脂質クリニックネットワーク基準Dutch Lipid Clinic Network criteriaオランダ脂質クリニックネットワーク基準（Dutch Lipid Clinic Network criteria）Dutch Lipid Clinic Network criteria（オランダ脂質クリニックネットワーク基準）を用いる。家族歴・既往歴・身体所見（腱黄色腫tendon xanthoma 腱黄色腫（tendon xanthoma）tendon xanthoma（腱黄色腫） 6点、45歳未満の角膜輪 corneal arcus 角膜輪（corneal arcus） corneal arcus（角膜輪） 4点等）・LDL-C値（>8.5 mmol/L＝>325 mg/dLで8点等）・遺伝子検査genetic testing 遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査） （LDLR/APOB/PCSK9の病的変異確認で8点）に加点し、合計点で**確実（>8点）・疑診suspected diagnosis 疑診（suspected diagnosis）suspected diagnosis（疑診） （6–8点）・可能性あり（3–5点）**に分類する（配点の全項目は脂質異常症dyslipidemia脂質異常症（dyslipidemia）dyslipidemia（脂質異常症）を参照）⁵。
• 管理目標: 治療強度はLDL-C単独値ではなく、確立したASCVDの既往・糖尿病・慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病）・Lp(a)高値等を含めた総合的なASCVDリスクから決める。目安は超高リスク very high risk 超高リスク（very high risk） very high risk（超高リスク） でLDL-C <55 mg/dLかつベースラインから50%以上低下、高リスクで<70 mg/dLで、これはESC/EASの2019年版が定めた値¹であり、2025年の焦点改訂も「各リスクカテゴリのLDL-C目標は2019年版から変更していない」と明記している²。

家族性異常βリポタンパク血症

• 常染色体顕性autosomal dominant 常染色体顕性（autosomal dominant）autosomal dominant（常染色体顕性） または潜性遺伝。変異 ApoE（ApoE2/E2 が代表）→ IDL 過剰産生/利用低下 → レムナントremnant レムナント（remnant）remnant（レムナント） ↑、TAG＋コレステロール↑。⭐ 遺伝子型だけでは発症せず、second hit となる代謝要因が要る——肥満・糖尿病・甲状腺機能低下症・過剰飲酒excessive drinking 過剰飲酒（excessive drinking）excessive drinking（過剰飲酒） などが引き金になる（ApoE2/E2 保因者の多くは生涯発症しない）。
• 症状: 手掌線状黄色腫xanthoma striata palmaris手掌線状黄色腫（xanthoma striata palmaris）xanthoma striata palmaris（手掌線状黄色腫）、早発early早発（early）early（早発）動脈硬化症arteriosclerosis動脈硬化症（arteriosclerosis）arteriosclerosis（動脈硬化症）。
• 診断: 成人期に、検査所見Laboratory findings 検査所見（Laboratory findings）Laboratory findings（検査所見） （コレステロールとTAGがともに上昇）とApoE変異の分子遺伝学的な確認で行う。
• 治療: 食事＋スタチン。

まとめ