Tangier病

🧠 全体像：Tangier病 Tangier disease Tangier病（Tangier disease） Tangier disease（Tangier病） は ABCA1 の両アレル欠損によって細胞から脂質をHDLへ積み出す最初の一歩が止まる常染色体潜性autosomal recessive 常染色体潜性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体潜性） 疾患である。HDLコレステロールhigh-density lipoprotein cholesterol HDLコレステロール（high-density lipoprotein cholesterol）high-density lipoprotein cholesterol（HDLコレステロール） はほぼ消失し、アポA-Iapolipoprotein A-I アポA-I（apolipoprotein A-I）apolipoprotein A-I（アポA-I） も極低値になる。⚠️ 同じ「コレステロールが低い」でも無βリポタンパク血症abetalipoproteinemia無βリポタンパク血症（abetalipoproteinemia）abetalipoproteinemia（無βリポタンパク血症）とは壊れている場所が正反対である。 無βリポタンパク血症abetalipoproteinemia 無βリポタンパク血症（abetalipoproteinemia）abetalipoproteinemia（無βリポタンパク血症） はapoB系の粒子そのものを作れない（脂質と脂溶性ビタミン fat-soluble vitamin 脂溶性ビタミン（fat-soluble vitamin） fat-soluble vitamin（脂溶性ビタミン） が血中に出て行けない）のに対し、Tangier病Tangier disease Tangier病（Tangier disease）Tangier disease（Tangier病） は粒子は作れるがHDLに脂質を積めない——だから脂溶性ビタミン fat-soluble vitamin 脂溶性ビタミン（fat-soluble vitamin） fat-soluble vitamin（脂溶性ビタミン） 欠乏も脂肪便 steatorrhea 脂肪便（steatorrhea） steatorrhea（脂肪便） も起こらず、代わりに行き場を失ったコレステロールが全身の細網内皮系 reticuloendothelial system (RES) 細網内皮系（reticuloendothelial system (RES)） reticuloendothelial system (RES)（細網内皮系） に泡沫細胞 foam cells 泡沫細胞（foam cells） foam cells（泡沫細胞） として溜まる。橙色の扁桃・肝脾腫・末梢神経障害・角膜混濁corneal opacity 角膜混濁（corneal opacity）corneal opacity（角膜混濁） はすべてこの「溜まる」ほうの病態の現れであり、LDLが低いにもかかわらず早発 early 早発（early） early（早発） 性の冠動脈疾患を来す逆説 paradox 逆説（paradox） paradox（逆説） もここから理解できる。

ABCA1が担う「最初の一歩」

ABCA1は、細胞内のリン脂質とコレステロールを細胞外の脂質に乏しいアポリポタンパク apolipoprotein アポリポタンパク（apolipoprotein） apolipoprotein（アポリポタンパク） （主にアポA-I apolipoprotein A-IアポA-I（apolipoprotein A-I） apolipoprotein A-I（アポA-I））へ受け渡し、新生HDLnascent HDL 新生HDL（nascent HDL）nascent HDL（新生HDL） 粒子を作るのに必須の輸送体である¹。逆コレステロール輸送reverse cholesterol transport 逆コレステロール輸送（reverse cholesterol transport）reverse cholesterol transport（逆コレステロール輸送） ——末梢の余分なコレステロールを肝へ戻す唯一の経路——の出発点にあたる。

flowchart TD
    A["末梢細胞・マクロファージ内の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='free cholesterol'>遊離コレステロール</span>"] --> B{"ABCA1が脂質を<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='apolipoprotein A-I'>アポA-I</span>へ積み出せるか"}
    B -->|"正常"| C["新生（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='disc-shaped'>円盤状</span>）HDLが生成"]
    C --> D["LCATで<span class='jp-term jp-term-diagram' title='esterification'>エステル化</span>され成熟HDLへ"]
    D --> E["肝へ回収され胆汁酸として排泄"]
    B -->|"ABCA1両アレル欠損"| F["脂質を受け取れない<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apolipoprotein A-I'>アポA-I</span>は<br>速やかに<span class='jp-term jp-term-diagram' title='catabolism'>異化</span>される"]
    F --> G["血漿HDL-Cと<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apolipoprotein A-I'>アポA-I</span>がほぼ消失"]
    B -->|"ABCA1両アレル欠損"| H["コレステロールが細胞内に蓄積"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reticuloendothelial system (RES)'>細網内皮系</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='foam cells'>泡沫細胞</span>化<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='orange tonsils'>橙色扁桃</span>・肝脾腫・リンパ節腫大"]
    H --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Schwann cell'>Schwann細胞</span>・神経での蓄積<br>末梢神経障害"]

💡 HDLが「消える」のは合成が止まるからではなく、脂質を積めなかったアポA-I apolipoprotein A-I アポA-I（apolipoprotein A-I） apolipoprotein A-I（アポA-I） が速やかに壊されるからである。 アポA-Iapolipoprotein A-I アポA-I（apolipoprotein A-I）apolipoprotein A-I（アポA-I） 自体は作られているため、アポA-Iapolipoprotein A-I アポA-I（apolipoprotein A-I）apolipoprotein A-I（アポA-I） が検出不能になるアポリポタンパクA-I欠損症 apolipoprotein A-I deficiency アポリポタンパクA-I欠損症（apolipoprotein A-I deficiency） apolipoprotein A-I deficiency（アポリポタンパクA-I欠損症） とは区別できる（本症では極低値だがゼロではない）²。

検査所見と診断基準

⚠️ 日本の基準値 baseline / reference value 基準値（baseline / reference value） baseline / reference value（基準値） のほうが緩い。 日本の基準は上記2つの検査所見 Laboratory findings 検査所見（Laboratory findings） Laboratory findings（検査所見） に加えて、橙色扁桃orange tonsils橙色扁桃（orange tonsils）orange tonsils（橙色扁桃）・肝脾腫・角膜混濁corneal opacity角膜混濁（corneal opacity）corneal opacity（角膜混濁）・神経障害・心血管疾患のいずれか1つ以上と ABCA1 変異の遺伝学的確認をそろえて確定診断とする¹。検査値Labs 検査値（Labs）Labs（検査値） だけで診断しない設計になっている。

💡 なぜLDLまで低いのかは決着していない。 ヒト血漿のLDL中のコレステロールのかなりの部分は、いったんHDLでアシルエステル化 esterification エステル化（esterification） esterification（エステル化） されてからVLDL/LDLへ転送されたものであり、HDLの高度欠乏がLDLを二次的に下げているのではないかという説明が提案されている¹。

臨床像

2つの神経障害の型

日本の総説はこれに加えて下肢優位の対称性神経障害の型も挙げ、重症度が軽症から重症まで多様であることを記している¹。⚠️ 再発寛解型relapsing-remitting 再発寛解型（relapsing-remitting）relapsing-remitting（再発寛解型） は炎症性ニューロパチー inflammatory neuropathy 炎症性ニューロパチー（inflammatory neuropathy） inflammatory neuropathy（炎症性ニューロパチー） と紛らわしい。 低HDLを見落とすと、免疫治療を繰り返して原因にたどり着けない。

逆説：LDLが低いのに早発性の冠動脈疾患

GeneReviewsは冠動脈疾患の発症を通常50〜60代とし、40歳未満での発症は通常みられないとしている²。

💡 「HDLが低い＝動脈硬化が進む」という単純な図式ではない。 生化学5/11でも触れられているとおり、HDLコレステロールhigh-density lipoprotein cholesterol HDLコレステロール（high-density lipoprotein cholesterol）high-density lipoprotein cholesterol（HDLコレステロール） の濃度そのものを因果的な防御因子 defensive (protective) factor 防御因子（defensive (protective) factor） defensive (protective) factor（防御因子） とはみなせない。本症でアテローム性動脈硬化症Atherosclerosis / ASアテローム性動脈硬化症（Atherosclerosis / AS）Atherosclerosis / AS（アテローム性動脈硬化症）が進むのは、逆コレステロール輸送reverse cholesterol transport 逆コレステロール輸送（reverse cholesterol transport）reverse cholesterol transport（逆コレステロール輸送） という機能が断たれ、動脈壁の細胞にコレステロールが溜まるからである。加えて、コレステロール蓄積による膵β細胞 pancreatic beta cell 膵β細胞（pancreatic beta cell） pancreatic beta cell（膵β細胞） のインスリン分泌 insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion） insulin secretion（インスリン分泌） 障害と耐糖能異常 impaired glucose tolerance 耐糖能異常（impaired glucose tolerance） impaired glucose tolerance（耐糖能異常） が危険因子として重なる¹。

疫学

報告例はきわめて少ない。GeneReviewsは2019年時点で100例未満の報告としており²、日本の総説は2020年までに日本で35例・国外で109例（重複を含む可能性あり）を集計している¹。機能喪失型バリアントloss-of-function variant 機能喪失型バリアント（loss-of-function variant）loss-of-function variant（機能喪失型バリアント） の頻度からの推定有病率 prevalence 有病率（prevalence） prevalence（有病率） は少なくとも64万人に1人である¹。

ヘテロ接合体heterozygoteヘテロ接合体（heterozygote）heterozygote（ヘテロ接合体）は無症状で、血漿HDLコレステロール high-density lipoprotein cholesterol HDLコレステロール（high-density lipoprotein cholesterol） high-density lipoprotein cholesterol（HDLコレステロール） は概ね正常の約半分になる²。ただし低下の程度は一定しない¹。生化学5/11の表が「ヘテロ接合性heterozygous ヘテロ接合性（heterozygous）heterozygous（ヘテロ接合性） では家族性低HDL血症 familial hypoalphalipoproteinemia 家族性低HDL血症（familial hypoalphalipoproteinemia） familial hypoalphalipoproteinemia（家族性低HDL血症） を来しうる」と記すのはこの状態を指す。

鑑別——著明な低HDLを来す病態

HDLがほとんど無いという入口は本症の専有ではない²。

⭐ 角膜混濁corneal opacity 角膜混濁（corneal opacity）corneal opacity（角膜混濁） が前面に出るなら、まずLCAT欠損症 lecithin-cholesterol acyltransferase deficiency LCAT欠損症（lecithin-cholesterol acyltransferase deficiency） lecithin-cholesterol acyltransferase deficiency（LCAT欠損症） （完全欠損型・魚眼病Fish-eye disease魚眼病（Fish-eye disease）Fish-eye disease（魚眼病））を考える。 本症の角膜混濁 corneal opacity 角膜混濁（corneal opacity） corneal opacity（角膜混濁） は微細でスリットランプ slit lamp スリットランプ（slit lamp） slit lamp（スリットランプ） を要することが多く、橙色扁桃orange tonsils橙色扁桃（orange tonsils）orange tonsils（橙色扁桃）・末梢神経障害・肝脾腫という組み合わせのほうが手がかりになる。

無βリポタンパク血症との対比

⚠️ どちらも「総コレステロールtotal cholesterol 総コレステロール（total cholesterol）total cholesterol（総コレステロール） が著明に低い」という同じ入口に立つが、以下は何一つ共通しない。

なお、同じ生化学5/11の表に並ぶ脳腱黄色腫症cerebrotendinous xanthomatosis脳腱黄色腫症（cerebrotendinous xanthomatosis）cerebrotendinous xanthomatosis（脳腱黄色腫症）（CYP27A1）は胆汁酸合成障害 bile acid synthesis disorder 胆汁酸合成障害（bile acid synthesis disorder） bile acid synthesis disorder（胆汁酸合成障害） とコレスタノール cholestanol コレスタノール（cholestanol） cholestanol（コレスタノール） 蓄積による別の病態であり、そちらの項に譲る。

治療とサーベイランス

⚠️ HDLを上げる治療は目標にならない。 ABCA1 に対する遺伝子治療のような根治療法は確立しておらず、管理は動脈硬化の危険因子を制御することに向けられる¹。

まとめ

• ABCA1 の両アレル欠損で、細胞からアポA-I apolipoprotein A-I アポA-I（apolipoprotein A-I） apolipoprotein A-I（アポA-I） へ脂質を積み出せなくなる。脂質を受け取れないアポA-I apolipoprotein A-I アポA-I（apolipoprotein A-I） apolipoprotein A-I（アポA-I） は速やかに壊され、HDLコレステロールhigh-density lipoprotein cholesterol HDLコレステロール（high-density lipoprotein cholesterol）high-density lipoprotein cholesterol（HDLコレステロール） とアポA-I apolipoprotein A-I アポA-I（apolipoprotein A-I） apolipoprotein A-I（アポA-I） がほぼ消失する。
• ⭐ 橙色扁桃orange tonsils橙色扁桃（orange tonsils）orange tonsils（橙色扁桃）・肝脾腫・末梢神経障害・角膜混濁corneal opacity角膜混濁（corneal opacity）corneal opacity（角膜混濁）が古典的4所見で、いずれも「行き場を失ったコレステロールが溜まる」病態の現れ。
• 末梢神経障害には多巣性で再発寛解しうる型と脊髄空洞症syringomyelia 脊髄空洞症（syringomyelia）syringomyelia（脊髄空洞症） 様の型があり、前者は炎症性ニューロパチー inflammatory neuropathy 炎症性ニューロパチー（inflammatory neuropathy） inflammatory neuropathy（炎症性ニューロパチー） と紛らわしい。
• ⚠️ LDLが低いのに早発 early 早発（early） early（早発） 性の冠動脈疾患を来す。 逆コレステロール輸送reverse cholesterol transport 逆コレステロール輸送（reverse cholesterol transport）reverse cholesterol transport（逆コレステロール輸送） という機能の喪失と耐糖能異常 impaired glucose tolerance 耐糖能異常（impaired glucose tolerance） impaired glucose tolerance（耐糖能異常） が重なる。日本の報告例の34.3%が心血管疾患を有した。
• ⚠️ 無βリポタンパク血症abetalipoproteinemia 無βリポタンパク血症（abetalipoproteinemia）abetalipoproteinemia（無βリポタンパク血症） との違いは「積めない」か「作れない」か。 Tangier病Tangier disease Tangier病（Tangier disease）Tangier disease（Tangier病） では脂肪の吸収も脂溶性ビタミン fat-soluble vitamin 脂溶性ビタミン（fat-soluble vitamin） fat-soluble vitamin（脂溶性ビタミン） も保たれ、脂溶性ビタミンfat-soluble vitamin 脂溶性ビタミン（fat-soluble vitamin）fat-soluble vitamin（脂溶性ビタミン） の補充は不要である。
• 治療はHDLを上げることではなく、動脈硬化危険因子の制御と定期的な心血管・神経・眼科評価である。