Tangier病

🧠 全体像：Tangier病 Tangier disease Tangier病（Tangier disease） Tangier disease（Tangier病） は ABCA1 の両アレル欠損によって細胞から脂質をHDLHDL（high-density lipoprotein）へ積み出す最初の一歩が止まる常染色体潜性autosomal recessive 常染色体潜性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体潜性） 疾患である。HDLコレステロールはほぼ消失し、アポA-Iapolipoprotein A-I アポA-I（apolipoprotein A-I）apolipoprotein A-I（アポA-I） も極低値になる。⚠️ 同じ「コレステロールが低い」でも無βリポタンパク血症abetalipoproteinemia無βリポタンパク血症（abetalipoproteinemia）abetalipoproteinemia（無βリポタンパク血症）とは壊れている場所が正反対である。 無βリポタンパク血症abetalipoproteinemia 無βリポタンパク血症（abetalipoproteinemia）abetalipoproteinemia（無βリポタンパク血症） はapoB系の粒子そのものを作れない（脂質と脂溶性ビタミン fat-soluble vitamin 脂溶性ビタミン（fat-soluble vitamin） fat-soluble vitamin（脂溶性ビタミン） が血中に出て行けない）のに対し、Tangier病Tangier disease Tangier病（Tangier disease）Tangier disease（Tangier病） は粒子は作れるがHDLに脂質を積めない——だから脂溶性ビタミン fat-soluble vitamin 脂溶性ビタミン（fat-soluble vitamin） fat-soluble vitamin（脂溶性ビタミン） 欠乏も脂肪便 steatorrhea 脂肪便（steatorrhea） steatorrhea（脂肪便） も起こらず、代わりに行き場を失ったコレステロールが全身の細網内皮系 reticuloendothelial system (RES) 細網内皮系（reticuloendothelial system (RES)） reticuloendothelial system (RES)（細網内皮系） に泡沫細胞 foam cells 泡沫細胞（foam cells） foam cells（泡沫細胞） として溜まる。橙色の扁桃・肝脾腫・末梢神経障害・角膜混濁corneal opacity 角膜混濁（corneal opacity）corneal opacity（角膜混濁） はすべてこの「溜まる」ほうの病態の現れであり、LDLLDL（low-density lipoprotein）が低いにもかかわらず早発 early 早発（early） early（早発） 性の冠動脈疾患を来す逆説 paradox 逆説（paradox） paradox（逆説） もここから理解できる。

ABCA1が担う「最初の一歩」

ABCA1ABCA1（ATP-binding cassette transporter A1）は、細胞内のリン脂質とコレステロールを細胞外の脂質に乏しいアポリポタンパク apolipoprotein アポリポタンパク（apolipoprotein） apolipoprotein（アポリポタンパク） （主にアポA-I apolipoprotein A-IアポA-I（apolipoprotein A-I） apolipoprotein A-I（アポA-I））へ受け渡し、新生HDLnascent HDL 新生HDL（nascent HDL）nascent HDL（新生HDL） 粒子を作るのに必須の輸送体である¹。逆コレステロール輸送reverse cholesterol transport 逆コレステロール輸送（reverse cholesterol transport）reverse cholesterol transport（逆コレステロール輸送） ——末梢の余分なコレステロールを肝へ戻す唯一の経路——の出発点にあたる。

flowchart TD
    A["末梢細胞・マクロファージ内の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='free cholesterol'>遊離コレステロール</span>"] --> B{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ATP-binding cassette transporter A1'>ABCA1</span>が脂質を<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='apolipoprotein A-I'>アポA-I</span>へ積み出せるか"}
    B -->|"正常"| C["新生（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='disc-shaped'>円盤状</span>）<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high-density lipoprotein'>HDL</span>が生成"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lecithin-cholesterol acyltransferase'>LCAT</span>で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='esterification'>エステル化</span>され成熟<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high-density lipoprotein'>HDL</span>へ"]
    D --> E["肝へ回収され胆汁酸として排泄"]
    B -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ATP-binding cassette transporter A1'>ABCA1</span>両アレル欠損"| F["脂質を受け取れない<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apolipoprotein A-I'>アポA-I</span>は<br>速やかに<span class='jp-term jp-term-diagram' title='catabolism'>異化</span>される"]
    F --> G["血漿<span class='jp-term jp-term-diagram' title='HDL cholesterol'>HDL-C</span>と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apolipoprotein A-I'>アポA-I</span>がほぼ消失"]
    B -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ATP-binding cassette transporter A1'>ABCA1</span>両アレル欠損"| H["コレステロールが細胞内に蓄積"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reticuloendothelial system (RES)'>細網内皮系</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='foam cells'>泡沫細胞</span>化<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='orange tonsils'>橙色扁桃</span>・肝脾腫・リンパ節腫大"]
    H --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Schwann cell'>Schwann細胞</span>・神経での蓄積<br>末梢神経障害"]

💡 HDLが「消える」のは合成が止まるからではなく、脂質を積めなかったアポA-I apolipoprotein A-I アポA-I（apolipoprotein A-I） apolipoprotein A-I（アポA-I） が速やかに壊されるからである。 アポA-Iapolipoprotein A-I アポA-I（apolipoprotein A-I）apolipoprotein A-I（アポA-I） 自体は作られているため、アポA-Iapolipoprotein A-I アポA-I（apolipoprotein A-I）apolipoprotein A-I（アポA-I） が検出不能になるアポリポタンパクA-I欠損症 apolipoprotein A-I deficiency アポリポタンパクA-I欠損症（apolipoprotein A-I deficiency） apolipoprotein A-I deficiency（アポリポタンパクA-I欠損症） とは区別できる（本症では極低値だがゼロではない）²。

検査所見と診断基準

⚠️ 日本の基準値 baseline / reference value 基準値（baseline / reference value） baseline / reference value（基準値） のほうが緩い。 日本の基準は上記2つの検査所見 Laboratory findings 検査所見（Laboratory findings） Laboratory findings（検査所見） に加えて、橙色扁桃orange tonsils橙色扁桃（orange tonsils）orange tonsils（橙色扁桃）・肝脾腫・角膜混濁corneal opacity角膜混濁（corneal opacity）corneal opacity（角膜混濁）・神経障害・心血管疾患のいずれか1つ以上と ABCA1 変異の遺伝学的確認をそろえて確定診断とする¹。検査値Labs 検査値（Labs）Labs（検査値） だけで診断しない設計になっている。

💡 なぜLDLまで低いのかは決着していない。 ヒト血漿のLDL中のコレステロールのかなりの部分は、いったんHDLでアシルエステル化 esterification エステル化（esterification） esterification（エステル化） されてからVLDLVLDL（very-low-density lipoprotein）/LDLへ転送されたものであり、HDLの高度欠乏がLDLを二次的に下げているのではないかという説明が提案されている¹。

臨床像

2つの神経障害の型

日本の総説はこれに加えて下肢優位の対称性神経障害の型も挙げ、重症度が軽症から重症まで多様であることを記している¹。⚠️ 再発寛解型relapsing-remitting 再発寛解型（relapsing-remitting）relapsing-remitting（再発寛解型） は炎症性ニューロパチー inflammatory neuropathy 炎症性ニューロパチー（inflammatory neuropathy） inflammatory neuropathy（炎症性ニューロパチー） と紛らわしい。 低HDLを見落とすと、免疫治療を繰り返して原因にたどり着けない。

逆説：LDLが低いのに早発性の冠動脈疾患

GeneReviewsは冠動脈疾患の発症を通常50〜60代とし、40歳未満での発症は通常みられないとしている²。

💡 「HDLが低い＝動脈硬化が進む」という単純な図式ではない。 生化学5/11でも触れられているとおり、HDLコレステロールの濃度そのものを因果的な防御因子 defensive (protective) factor 防御因子（defensive (protective) factor） defensive (protective) factor（防御因子） とはみなせない。本症でアテローム性動脈硬化症Atherosclerosis / ASアテローム性動脈硬化症（Atherosclerosis / AS）Atherosclerosis / AS（アテローム性動脈硬化症）が進むのは、逆コレステロール輸送reverse cholesterol transport 逆コレステロール輸送（reverse cholesterol transport）reverse cholesterol transport（逆コレステロール輸送） という機能が断たれ、動脈壁の細胞にコレステロールが溜まるからである。加えて、コレステロール蓄積による膵β細胞 pancreatic beta cell 膵β細胞（pancreatic beta cell） pancreatic beta cell（膵β細胞） のインスリン分泌 insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion） insulin secretion（インスリン分泌） 障害と耐糖能異常 impaired glucose tolerance 耐糖能異常（impaired glucose tolerance） impaired glucose tolerance（耐糖能異常） が危険因子として重なる¹。

疫学

報告例はきわめて少ない。GeneReviewsは2019年時点で100例未満の報告としており²、日本の総説は2020年までに日本で35例・国外で109例（重複を含む可能性あり）を集計している¹。機能喪失型バリアントloss-of-function variant 機能喪失型バリアント（loss-of-function variant）loss-of-function variant（機能喪失型バリアント） の頻度からの推定有病率 prevalence 有病率（prevalence） prevalence（有病率） は少なくとも64万人に1人である¹。

ヘテロ接合体heterozygoteヘテロ接合体（heterozygote）heterozygote（ヘテロ接合体）は無症状で、血漿HDLコレステロールは概ね正常の約半分になる²。ただし低下の程度は一定しない¹。生化学5/11の表が「ヘテロ接合性heterozygous ヘテロ接合性（heterozygous）heterozygous（ヘテロ接合性） では家族性低HDL血症 familial hypoalphalipoproteinemia 家族性低HDL血症（familial hypoalphalipoproteinemia） familial hypoalphalipoproteinemia（家族性低HDL血症） を来しうる」と記すのはこの状態を指す。

鑑別——著明な低HDLを来す病態

HDLがほとんど無いという入口は本症の専有ではない²。

⭐ 角膜混濁corneal opacity 角膜混濁（corneal opacity）corneal opacity（角膜混濁） が前面に出るなら、まずLCAT欠損症（完全欠損型・魚眼病Fish-eye disease魚眼病（Fish-eye disease）Fish-eye disease（魚眼病））を考える。 本症の角膜混濁 corneal opacity 角膜混濁（corneal opacity） corneal opacity（角膜混濁） は微細でスリットランプ slit lamp スリットランプ（slit lamp） slit lamp（スリットランプ） を要することが多く、橙色扁桃orange tonsils橙色扁桃（orange tonsils）orange tonsils（橙色扁桃）・末梢神経障害・肝脾腫という組み合わせのほうが手がかりになる。

無βリポタンパク血症との対比

⚠️ どちらも「総コレステロールtotal cholesterol 総コレステロール（total cholesterol）total cholesterol（総コレステロール） が著明に低い」という同じ入口に立つが、以下は何一つ共通しない。

なお、同じ生化学5/11の表に並ぶ脳腱黄色腫症cerebrotendinous xanthomatosis脳腱黄色腫症（cerebrotendinous xanthomatosis）cerebrotendinous xanthomatosis（脳腱黄色腫症）（CYP27A1）は胆汁酸合成障害 bile acid synthesis disorder 胆汁酸合成障害（bile acid synthesis disorder） bile acid synthesis disorder（胆汁酸合成障害） とコレスタノール cholestanol コレスタノール（cholestanol） cholestanol（コレスタノール） 蓄積による別の病態であり、そちらの項に譲る。

治療とサーベイランス

⚠️ HDLを上げる治療は目標にならない。 ABCA1 に対する遺伝子治療のような根治療法は確立しておらず、管理は動脈硬化の危険因子を制御することに向けられる¹。

まとめ

• ABCA1 の両アレル欠損で、細胞からアポA-I apolipoprotein A-I アポA-I（apolipoprotein A-I） apolipoprotein A-I（アポA-I） へ脂質を積み出せなくなる。脂質を受け取れないアポA-I apolipoprotein A-I アポA-I（apolipoprotein A-I） apolipoprotein A-I（アポA-I） は速やかに壊され、HDLコレステロールとアポA-I apolipoprotein A-I アポA-I（apolipoprotein A-I） apolipoprotein A-I（アポA-I） がほぼ消失する。
• ⭐ 橙色扁桃orange tonsils橙色扁桃（orange tonsils）orange tonsils（橙色扁桃）・肝脾腫・末梢神経障害・角膜混濁corneal opacity角膜混濁（corneal opacity）corneal opacity（角膜混濁）が古典的4所見で、いずれも「行き場を失ったコレステロールが溜まる」病態の現れ。
• 末梢神経障害には多巣性で再発寛解しうる型と脊髄空洞症syringomyelia 脊髄空洞症（syringomyelia）syringomyelia（脊髄空洞症） 様の型があり、前者は炎症性ニューロパチー inflammatory neuropathy 炎症性ニューロパチー（inflammatory neuropathy） inflammatory neuropathy（炎症性ニューロパチー） と紛らわしい。
• ⚠️ LDLが低いのに早発 early 早発（early） early（早発） 性の冠動脈疾患を来す。 逆コレステロール輸送reverse cholesterol transport 逆コレステロール輸送（reverse cholesterol transport）reverse cholesterol transport（逆コレステロール輸送） という機能の喪失と耐糖能異常 impaired glucose tolerance 耐糖能異常（impaired glucose tolerance） impaired glucose tolerance（耐糖能異常） が重なる。日本の報告例の34.3%が心血管疾患を有した。
• ⚠️ 無βリポタンパク血症abetalipoproteinemia 無βリポタンパク血症（abetalipoproteinemia）abetalipoproteinemia（無βリポタンパク血症） との違いは「積めない」か「作れない」か。 Tangier病Tangier disease Tangier病（Tangier disease）Tangier disease（Tangier病） では脂肪の吸収も脂溶性ビタミン fat-soluble vitamin 脂溶性ビタミン（fat-soluble vitamin） fat-soluble vitamin（脂溶性ビタミン） も保たれ、脂溶性ビタミンfat-soluble vitamin 脂溶性ビタミン（fat-soluble vitamin）fat-soluble vitamin（脂溶性ビタミン） の補充は不要である。
• 治療はHDLを上げることではなく、動脈硬化危険因子の制御と定期的な心血管・神経・眼科評価である。