LCAT欠損症

🧠 全体像：LCATLCAT（lecithin-cholesterol acyltransferase）欠損症は「血中でコレステロールにフタをする酵素が働かない」病気である。LCATはレシチン lecithin レシチン（lecithin） lecithin（レシチン） のアシル鎖をコレステロールへ渡してコレステロールエステル cholesteryl ester コレステロールエステル（cholesteryl ester） cholesteryl ester（コレステロールエステル） を作り、疎水性になったエステルが粒子の内側（コア）へ沈む。これによって円盤状 disc-shaped 円盤状（disc-shaped） disc-shaped（円盤状） の新生HDL nascent HDL 新生HDL（nascent HDL） nascent HDL（新生HDL） が球状 spherical 球状（spherical） spherical（球状） の成熟HDLHDL（high-density lipoprotein）へ育ち、HDL表面の遊離コレステロール free cholesterol 遊離コレステロール（free cholesterol） free cholesterol（遊離コレステロール） が減ることで細胞から次のコレステロールを引き抜く濃度勾配が保たれる¹。⭐ この一段が止まると、HDLは未熟なまま異化 catabolism 異化（catabolism） catabolism（異化） されてHDL-CHDL-C（HDL cholesterol）が激減し、行き場を失った遊離コレステロール free cholesterol 遊離コレステロール（free cholesterol） free cholesterol（遊離コレステロール） とリン脂質が角膜・赤血球膜erythrocyte membrane赤血球膜（erythrocyte membrane）erythrocyte membrane（赤血球膜）・糸球体に溜まる。 ⚠️ Tangier病Tangier diseaseTangier病（Tangier disease）Tangier disease（Tangier病）と混同しない——Tangier病 Tangier disease Tangier病（Tangier disease） Tangier disease（Tangier病） は ABCA1ABCA1（ATP-binding cassette transporter A1） が壊れてHDLに脂質を積めない病気、LCAT欠損症は積んだ脂質をエステル化esterification エステル化（esterification）esterification（エステル化） できない病気で、逆コレステロール輸送reverse cholesterol transport 逆コレステロール輸送（reverse cholesterol transport）reverse cholesterol transport（逆コレステロール輸送） の1段前と1段後にあたる。

完全欠損型と部分欠損型は「β活性が残るか」で分かれる

LCATは2つの活性を持つ。HDL（α-リポタンパク）上でエステル化 esterification エステル化（esterification） esterification（エステル化） するα活性と、LDLLDL（low-density lipoprotein）・VLDL（β-リポタンパク）上でエステル化 esterification エステル化（esterification） esterification（エステル化） するβ活性である¹。⭐ どちらまで失われるかが、そのまま病型と臓器障害の広がりを決める。

年齢と冠動脈疾患の対比は215例（完全欠損型154例・魚眼病Fish-eye disease 魚眼病（Fish-eye disease）Fish-eye disease（魚眼病） 41例・分類不能20例）の系統的レビューによる²。⚠️ 「部分欠損partial deficiency 部分欠損（partial deficiency）partial deficiency（部分欠損） だから軽い」と読まない。 腎不全という最も重い合併症は欠くが、早発冠動脈疾患premature coronary artery disease 早発冠動脈疾患（premature coronary artery disease）premature coronary artery disease（早発冠動脈疾患） はむしろ多い——β活性が保たれるかどうかが、腎と冠動脈で逆向きに効いている²。

機序：エステル化できないと何が起こるか

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lecithin-cholesterol acyltransferase'>LCAT</span>活性の欠損"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high-density lipoprotein'>HDL</span>表面の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='free cholesterol'>遊離コレステロール</span>を<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='esterification'>エステル化</span>できない"]
    B --> C["コアが作られず<span class='jp-term jp-term-diagram' title='disc-shaped'>円盤状</span>の未熟<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high-density lipoprotein'>HDL</span>のまま<br>速やかに<span class='jp-term jp-term-diagram' title='catabolism'>異化</span>される"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='HDL cholesterol'>HDL-C</span>と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apolipoprotein A-I'>アポA-I</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apolipoprotein A-II'>アポA-II</span>が著減"]
    B --> E["細胞→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high-density lipoprotein'>HDL</span>への<br>コレステロール流出の勾配が消える"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='free cholesterol'>遊離コレステロール</span>とリン脂質が組織に蓄積"]
    F --> G["角膜：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='opacity (turbidity)'>混濁</span>"]
    F --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='erythrocyte membrane'>赤血球膜</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='target cell'>標的赤血球</span>・軽度溶血"]
    F --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glomerular basement membrane'>糸球体基底膜</span>：蛋白尿→腎不全"]
    B --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lipoprotein X'>LpX</span>など異常リポタンパクの出現"]
    J --> I

💡 角膜と腎で機序が違う可能性がある。 魚眼病Fish-eye disease 魚眼病（Fish-eye disease）Fish-eye disease（魚眼病） は角膜混濁 corneal opacity 角膜混濁（corneal opacity） corneal opacity（角膜混濁） を来すのに腎障害を欠くこと、角膜中心実質を拡散できる粒子径の上限が約12 nmであり40〜60 nmのLpXLpX（lipoprotein X）が実質へ入るとは考えにくいことから、角膜への蓄積は角膜内で合成されたコレステロールの除去障害によると考えられている¹。腎障害のほうはLpXの糸球体への沈着が原因因子とされる¹。

臓器ごとの現れ方

• 角膜混濁corneal opacity 角膜混濁（corneal opacity）corneal opacity（角膜混濁） ： 上皮を除く角膜層に灰白色の顆粒状 granular 顆粒状（granular） granular（顆粒状） の混濁 opacity (turbidity) 混濁（opacity (turbidity)） opacity (turbidity)（混濁） が広がる。幼児期から観察され、高度の視力障害から角膜移植 corneal transplantation (keratoplasty) 角膜移植（corneal transplantation (keratoplasty)） corneal transplantation (keratoplasty)（角膜移植） を要する例もある。コントラスト感度contrast sensitivity コントラスト感度（contrast sensitivity）contrast sensitivity（コントラスト感度） 検査が程度の評価に有用である¹。
• 血液： 膜の脂質組成が変わり、標的赤血球target cell標的赤血球（target cell）target cell（標的赤血球）をはじめとする形態異常（knizocyte・有口赤血球Stomatocyte有口赤血球（Stomatocyte）Stomatocyte（有口赤血球））が出現する。赤血球寿命red blood cell lifespan 赤血球寿命（red blood cell lifespan）red blood cell lifespan（赤血球寿命） は健常者の約半分になり、軽度の溶血性貧血を来す¹。
• 脾腫： 海青色組織球症Sea-blue histiocytosis 海青色組織球症（Sea-blue histiocytosis）Sea-blue histiocytosis（海青色組織球症） を伴う脾腫の報告がある¹。
• 腎： ⚠️ 予後を決めるのは腎である。 蛋白尿は比較的早期に検出され、40〜50歳代に進行性腎不全 progressive renal failure 進行性腎不全（progressive renal failure） progressive renal failure（進行性腎不全） となって透析に至る¹。腎生検では糸球体基底膜 glomerular basement membrane 糸球体基底膜（glomerular basement membrane） glomerular basement membrane（糸球体基底膜） 内皮下 subendothelial 内皮下（subendothelial） subendothelial（内皮下） への遊離コレステロール free cholesterol遊離コレステロール（free cholesterol） free cholesterol（遊離コレステロール）・リン脂質沈着と泡沫細胞 foam cells 泡沫細胞（foam cells） foam cells（泡沫細胞） の集簇 aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates) 集簇（aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)） aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)（集簇） を認め、腎障害の無い魚眼病 Fish-eye disease 魚眼病（Fish-eye disease） Fish-eye disease（魚眼病） との鑑別に用いうる¹。

検査

⭐ CE/TC比が病型を分ける実用的な指標である。 LCAT活性測定は一般の検査室では日常的 routine 日常的（routine） routine（日常的） に行えないため、血漿のCE/TC比が代替になる。完全欠損型では必ず低下するが、魚眼病Fish-eye disease魚眼病（Fish-eye disease）Fish-eye disease（魚眼病）・部分欠損partial deficiency 部分欠損（partial deficiency）partial deficiency（部分欠損） では低下しない¹。

⚠️ HbA1cとハプトグロビンhaptoglobinハプトグロビン（haptoglobin）haptoglobin（ハプトグロビン）も低下する。 溶血で赤血球寿命 red blood cell lifespan 赤血球寿命（red blood cell lifespan） red blood cell lifespan（赤血球寿命） が短くなるためで、糖尿病を併存していてもHbA1cHbA1c（glycated haemoglobin A1c）が実際の血糖より低く出る¹。低HDL-Cと角膜混濁 corneal opacity 角膜混濁（corneal opacity） corneal opacity（角膜混濁） を見たときに、これらの検査値 Labs 検査値（Labs） Labs（検査値） の「低さ」を独立した所見と誤読 misreading 誤読（misreading） misreading（誤読） しない。

診断

日本では厚生労働省研究班が2020年に基準を提案している¹。項目の骨格は次のとおりである。

1. 必須項目： 血中HDL-C 25 mg/dL未満、およびCE/TC比の低下（60%以下）。
2. 症状： 蛋白尿・腎機能障害renal impairment腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害）、角膜混濁corneal opacity角膜混濁（corneal opacity）corneal opacity（角膜混濁）。
3. 検査所見Laboratory findings 検査所見（Laboratory findings）Laboratory findings（検査所見） ： 貧血、赤血球形態異常red cell morphological abnormality 赤血球形態異常（red cell morphological abnormality）red cell morphological abnormality（赤血球形態異常） （標的赤血球target cell 標的赤血球（target cell）target cell（標的赤血球） など）、異常リポタンパク（LpX・IDL・大型のTGに富むLDL）の出現、コントラスト感度contrast sensitivity コントラスト感度（contrast sensitivity）contrast sensitivity（コントラスト感度） の低下。
4. 除外： 他の遺伝性低HDL血症（Tangier病Tangier diseaseTangier病（Tangier disease）Tangier disease（Tangier病）・アポA-I欠損症apolipoprotein A-I deficiencyアポA-I欠損症（apolipoprotein A-I deficiency）apolipoprotein A-I deficiency（アポA-I欠損症））、二次性LCAT欠損（肝硬変・劇症肝炎fulminant hepatitis 劇症肝炎（fulminant hepatitis）fulminant hepatitis（劇症肝炎） などの蛋白合成低下、胆道閉塞、低栄養malnutrition低栄養（malnutrition）malnutrition（低栄養）、悪液質cachexia悪液質（cachexia）cachexia（悪液質）、自己免疫性LCAT欠損）、二次性低HDL血症（術後、全身性炎症Systemic Inflammation 全身性炎症（Systemic Inflammation）Systemic Inflammation（全身性炎症） の急性期、消耗性疾患wasting disease消耗性疾患（wasting disease）wasting disease（消耗性疾患）、6か月以内のプロブコール Probucol プロブコール（Probucol） Probucol（プロブコール） 内服、プロブコールProbucol プロブコール（Probucol）Probucol（プロブコール） とフィブラート fibrate フィブラート（fibrate） fibrate（フィブラート） の併用）。
5. 遺伝学的検査： LCAT の変異。

必須項目を満たし、症状・検査所見Laboratory findings 検査所見（Laboratory findings）Laboratory findings（検査所見） のいずれかがあり、除外すべき疾患を除外できれば「疑い」、遺伝学的検査を満たせば「確定」とする¹。

💡 HDL-Cが著明に低い患者を見たときの事前確率 pretest probability 事前確率（pretest probability） pretest probability（事前確率） は低くない。 HDL-Cが著明に低い集団におけるLCAT欠損症の推定頻度は2〜9%と報告されている²。

鑑別

治療

⚠️ 承認された有効な治療は無い¹。腎機能障害renal impairment 腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害） の進行を遅らせることが実務の中心になる。

• 低脂肪食low-fat meal 低脂肪食（low-fat meal）low-fat meal（低脂肪食） ： 脂肪制限が腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害） の発症を遅らせうるという報告があるが、全例に有効とは限らない¹。
• 腎保護： ACEACE（angiotensin-converting enzyme）阻害薬・ARBARB（angiotensin II receptor blocker）が処方される¹。
• 輸血： 新鮮fresh 新鮮（fresh）fresh（新鮮） 血・血漿輸血plasma transfusion 血漿輸血（plasma transfusion）plasma transfusion（血漿輸血） でLCAT活性は上がるが1週以内に前値へ戻り、治療域の維持は難しい¹。
• 開発中のもの： リコンビナントLCATrecombinant LCAT リコンビナントLCAT（recombinant LCAT）recombinant LCAT（リコンビナントLCAT） 補充は米国の臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） で高用量が貧血と腎機能を一定程度改善したが、投与2週後には前値へ戻った。日本では LCAT 遺伝子を導入した前駆脂肪細胞 preadipocyte 前駆脂肪細胞（preadipocyte） preadipocyte（前駆脂肪細胞） の自家移植 autograft 自家移植（autograft） autograft（自家移植） による遺伝子・再生医療の初回ヒト投与が行われている¹。

まとめ

• LCAT欠損症は血漿でコレステロールをエステル化 esterification エステル化（esterification） esterification（エステル化） できない常染色体潜性 autosomal recessive 常染色体潜性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体潜性） 疾患で、HDLが未熟なまま異化 catabolism 異化（catabolism） catabolism（異化） されてHDL-Cが著減する。
• 完全欠損型（家族性LCAT欠損症familial LCAT deficiency家族性LCAT欠損症（familial LCAT deficiency）familial LCAT deficiency（家族性LCAT欠損症））はα・β両活性を失い、著明な角膜混濁 corneal opacity角膜混濁（corneal opacity） corneal opacity（角膜混濁）・標的赤血球target cell 標的赤血球（target cell）target cell（標的赤血球） と軽度の溶血性貧血・蛋白尿から腎不全に至る。
• 部分欠損partial deficiency 部分欠損（partial deficiency）partial deficiency（部分欠損） 型（魚眼病Fish-eye disease魚眼病（Fish-eye disease）Fish-eye disease（魚眼病））はα活性のみを失い、角膜混濁corneal opacity 角膜混濁（corneal opacity）corneal opacity（角膜混濁） と低HDL-Cを呈するが腎病変を欠く。ただし早発冠動脈疾患 premature coronary artery disease 早発冠動脈疾患（premature coronary artery disease） premature coronary artery disease（早発冠動脈疾患） は完全欠損型より多い。
• CE/TC比は完全欠損型でのみ低下し、LCAT活性測定が難しい現場での病型鑑別 differential disease typing 病型鑑別（differential disease typing） differential disease typing（病型鑑別） に使える。
• HbA1cとハプトグロビン haptoglobin ハプトグロビン（haptoglobin） haptoglobin（ハプトグロビン） が溶血のために低下する点を、独立した所見と誤読 misreading 誤読（misreading） misreading（誤読） しない。
• Tangier病Tangier disease Tangier病（Tangier disease）Tangier disease（Tangier病） とは壊れている段階が違う——積めない（ABCA1）か、エステル化esterification エステル化（esterification）esterification（エステル化） できない（LCAT）か。
• 承認治療は無く、低脂肪食low-fat meal 低脂肪食（low-fat meal）low-fat meal（低脂肪食） とACE阻害薬・ARBによる腎保護が中心で、酵素補充と遺伝子・細胞治療cell therapy 細胞治療（cell therapy）cell therapy（細胞治療） が開発中である。