家族性複合型高脂血症

🧠 全体像：家族性複合型高脂血症 familial combined hyperlipidemia 家族性複合型高脂血症（familial combined hyperlipidemia） familial combined hyperlipidemia（家族性複合型高脂血症） （FCH）は、遺伝性脂質異常症inherited dyslipidemia 遺伝性脂質異常症（inherited dyslipidemia）inherited dyslipidemia（遺伝性脂質異常症） の中で最も頻度が高い病型であり、Fredrickson分類Fredrickson classification (phenotype)Fredrickson分類（Fredrickson classification (phenotype)）Fredrickson classification (phenotype)（Fredrickson分類）のIIa・IIb・IV型を行き来する——同一家系内で、ある者はLDLLDL（low-density lipoprotein）優位（IIa）、ある者はLDL＋VLDLVLDL（very-low-density lipoprotein）優位（IIb）、ある者はVLDL優位（IV）を呈し、同一個人でも時期によって表現型が変わりうる。この表現型の不安定さそのものがFCHの定義的特徴であり、単一遺伝子でスパッと説明できるFCS・FDBLとは対照的に、多遺伝子性polygenic多遺伝子性（polygenic）polygenic（多遺伝子性）・多因子性multifactorial (polygenic)多因子性（multifactorial (polygenic)）multifactorial (polygenic)（多因子性）の背景を持つ。

なぜ「表現型が定まらない」病気なのか

• 「familial（家族性）」という名称は単一遺伝子性 monogenic 単一遺伝子性（monogenic） monogenic（単一遺伝子性） を連想させるが、FCHはほぼ常に非メンデル性 non-Mendelian 非メンデル性（non-Mendelian） non-Mendelian（非メンデル性） である。当初は常染色体優性遺伝 autosomal dominant, AD 常染色体優性遺伝（autosomal dominant, AD） autosomal dominant, AD（常染色体優性遺伝） と報告されたが、その後の解析で9p・16q・11q等の複数遺伝子座やUSF1遺伝子などが関与する多遺伝子性 polygenic多遺伝子性（polygenic） polygenic（多遺伝子性）・複雑な遺伝形式であることが判明した¹。
• 同一家系内でも発症年齢・重症度に幅があり、浸透率penetrance 浸透率（penetrance）penetrance（浸透率） も一様でない¹。⭐ 臨床像は共通していても原因は多因子性 multifactorial (polygenic) 多因子性（multifactorial (polygenic)） multifactorial (polygenic)（多因子性） という「症候群」に近い病態として理解するほうが実情に合う²。
• 機序としては、肝でのVLDL産生過剰と、LDL・トリグリセリドに富むリポタンパクの除去遅延が組み合わさる。結果としてアポリポタンパクB apolipoprotein B アポリポタンパクB（apolipoprotein B） apolipoprotein B（アポリポタンパクB） （apoB）含有粒子数そのものが増え、small dense LDL（粒子は小さいが数が多く血管壁へ侵入しやすい）とレムナント粒子 remnant particle レムナント粒子（remnant particle） remnant particle（レムナント粒子） の増加を伴う¹。

有病率

一般人口の約0.5〜4%を占め、遺伝性脂質異常症inherited dyslipidemia 遺伝性脂質異常症（inherited dyslipidemia）inherited dyslipidemia（遺伝性脂質異常症） としては最多である。早発心筋梗塞premature myocardial infarction 早発心筋梗塞（premature myocardial infarction）premature myocardial infarction（早発心筋梗塞） 患者の約10〜20%にFCHが認められ、早発冠動脈疾患premature coronary artery disease 早発冠動脈疾患（premature coronary artery disease）premature coronary artery disease（早発冠動脈疾患） の背景として重要な位置を占める¹。

家族性高コレステロール血症との鑑別

⚠️ 家族性高コレステロール血症familial hypercholesterolemia, FH 家族性高コレステロール血症（familial hypercholesterolemia, FH）familial hypercholesterolemia, FH（家族性高コレステロール血症） （FH）との鑑別が実務上の核心になる。 両者ともLDL-CLDL-C（low-density lipoprotein cholesterol）高値と早発 early 早発（early） early（早発） ASCVDASCVD（atherosclerotic cardiovascular disease）を来すが、成り立ちが異なる。

💡 総コレステロールtotal cholesterol 総コレステロール（total cholesterol）total cholesterol（総コレステロール） 値だけを見るとFCHはFHより「軽く」見えるが、早発動脈硬化premature atherosclerosis 早発動脈硬化（premature atherosclerosis）premature atherosclerosis（早発動脈硬化） のリスクはFHとほぼ同等になりうる。 レムナントリポタンパクremnant lipoprotein レムナントリポタンパク（remnant lipoprotein）remnant lipoprotein（レムナントリポタンパク） 増加・small dense LDL・HDL-CHDL-C（HDL cholesterol）低下・インスリン抵抗性・肝脂肪化hepatic steatosis肝脂肪化（hepatic steatosis）hepatic steatosis（肝脂肪化）・高血圧・高尿酸血症hyperuricemia高尿酸血症（hyperuricemia）hyperuricemia（高尿酸血症）・全身性炎症Systemic Inflammation 全身性炎症（Systemic Inflammation）Systemic Inflammation（全身性炎症） といった、コレステロール値には表れない脂質外リスク因子が積み重なるためである²。腱黄色腫tendon xanthoma 腱黄色腫（tendon xanthoma）tendon xanthoma（腱黄色腫） はFHの特徴的所見 Characteristic findings 特徴的所見（Characteristic findings） Characteristic findings（特徴的所見） だが、FCHでは稀にしか見られない¹。

診断

• 確立した単一の診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） はないが、代表的な定義はトリグリセリド≥1.5 mmol/L（≈133 mg/dL）かつアポリポタンパクB apolipoprotein B アポリポタンパクB（apolipoprotein B） apolipoprotein B（アポリポタンパクB） ≥1.2 g/Lという「hyper-TG/hyper-ApoB表現型」に、血族内に2人以上の罹患者を要するというものである²。
• 総コレステロールtotal cholesterol 総コレステロール（total cholesterol）total cholesterol（総コレステロール） 正常範囲でアポBのみが上昇する例もあり、脂質パネルlipid panel 脂質パネル（lipid panel）lipid panel（脂質パネル） の値だけで除外しない。
• 二次性の脂質異常症dyslipidemia脂質異常症（dyslipidemia）dyslipidemia（脂質異常症）（メタボリックシンドロームmetabolic syndromeメタボリックシンドローム（metabolic syndrome）metabolic syndrome（メタボリックシンドローム）・糖尿病・甲状腺機能低下症等）を除外したうえで、家族歴（血族の脂質プロファイル lipid profile 脂質プロファイル（lipid profile） lipid profile（脂質プロファイル） の多様性）を確認することが診断の核になる。

治療

第一選択はスタチン（アトルバスタチンatorvastatinアトルバスタチン（atorvastatin）atorvastatin（アトルバスタチン）など）で、LDL-Cとトリグリセリドの両方をある程度低下させる。トリグリセリドが優位に高い場合はフィブラート fibrate フィブラート（fibrate） fibrate（フィブラート） （フェノフィブラートfenofibrateフェノフィブラート（fenofibrate）fenofibrate（フェノフィブラート）など）の追加、LDL-Cがなお目標に届かない場合はエゼチミブezetimibeエゼチミブ（ezetimibe）ezetimibe（エゼチミブ）やPCSK9PCSK9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9）阻害薬を階層的に追加する¹。早発動脈硬化premature atherosclerosis 早発動脈硬化（premature atherosclerosis）premature atherosclerosis（早発動脈硬化） のリスクが高いため、生活習慣改善Lifestyle measures 生活習慣改善（Lifestyle measures）Lifestyle measures（生活習慣改善） （減量・運動・アルコール制限）と血族の脂質スクリーニング lipid screening 脂質スクリーニング（lipid screening） lipid screening（脂質スクリーニング） も管理の一部になる。

まとめ

• FCHは遺伝性脂質異常症 inherited dyslipidemia 遺伝性脂質異常症（inherited dyslipidemia） inherited dyslipidemia（遺伝性脂質異常症） の中で最も頻度が高く、多遺伝子性polygenic多遺伝子性（polygenic）polygenic（多遺伝子性）・多因子性multifactorial (polygenic) 多因子性（multifactorial (polygenic)）multifactorial (polygenic)（多因子性） のためFredrickson IIa/IIb/IV型を同一家系内・同一個人内で行き来するのが定義的特徴である。
• 早発心筋梗塞premature myocardial infarction 早発心筋梗塞（premature myocardial infarction）premature myocardial infarction（早発心筋梗塞） 患者の約10〜20%を占め、機序はVLDL産生過剰＋LDL/TG含有リポタンパクの除去遅延で、small dense LDLとアポB上昇を来す。
• 家族性高コレステロール血症familial hypercholesterolemia, FH 家族性高コレステロール血症（familial hypercholesterolemia, FH）familial hypercholesterolemia, FH（家族性高コレステロール血症） とは、コレステロール値の絶対値・腱黄色腫tendon xanthoma 腱黄色腫（tendon xanthoma）tendon xanthoma（腱黄色腫） の有無・遺伝形式・表現型の経時変化 evolution 経時変化（evolution） evolution（経時変化） で鑑別する。総コレステロールtotal cholesterol 総コレステロール（total cholesterol）total cholesterol（総コレステロール） が低めでも早発 early 早発（early） early（早発） ASCVDリスクはFHとほぼ同等になりうる。
• 診断は代表的にはTG≥1.5 mmol/LかつアポリポタンパクB apolipoprotein B アポリポタンパクB（apolipoprotein B） apolipoprotein B（アポリポタンパクB） ≥1.2 g/Lの表現型と血族内の罹患者2人以上で行う。治療はスタチンを軸にフィブラート fibrateフィブラート（fibrate） fibrate（フィブラート）・エゼチミブezetimibe エゼチミブ（ezetimibe）ezetimibe（エゼチミブ） を組み合わせる。