家族性異常βリポ蛋白血症

🧠 全体像：家族性異常βリポ蛋白血症 familial dysbetalipoproteinemia 家族性異常βリポ蛋白血症（familial dysbetalipoproteinemia） familial dysbetalipoproteinemia（家族性異常βリポ蛋白血症） （FDBL）は、Fredrickson分類Fredrickson classification (phenotype)Fredrickson分類（Fredrickson classification (phenotype)）Fredrickson classification (phenotype)（Fredrickson分類）のIII型に対応し、ApoE2/E2ホモ接合体 homozygoteホモ接合体（homozygote） homozygote（ホモ接合体）という遺伝的素因 genetic predisposition 遺伝的素因（genetic predisposition） genetic predisposition（遺伝的素因） だけでは発症しない点が最大の特徴である。⭐ 遺伝子型が「必要条件」で、肥満・糖尿病・甲状腺機能低下症などの代謝的な「second hit」が加わって初めて発症する——ApoE2/E2保因者の多くは生涯を通じて発症しない。発症すると、レムナントリポタンパクremnant lipoprotein レムナントリポタンパク（remnant lipoprotein）remnant lipoprotein（レムナントリポタンパク） の蓄積により総コレステロール total cholesterol 総コレステロール（total cholesterol） total cholesterol（総コレステロール） とトリグリセリドがほぼ同程度に上昇し、手掌線条黄色腫xanthoma striata palmaris 手掌線条黄色腫（xanthoma striata palmaris）xanthoma striata palmaris（手掌線条黄色腫） という特徴的な皮膚所見と、著明な早発動脈硬化 premature atherosclerosis 早発動脈硬化（premature atherosclerosis） premature atherosclerosis（早発動脈硬化） を来す。

病態生理

• ApoEはカイロミクロンレムナント chylomicron remnantカイロミクロンレムナント（chylomicron remnant） chylomicron remnant（カイロミクロンレムナント）・VLDLVLDL（very-low-density lipoprotein）レムナント remnant レムナント（remnant） remnant（レムナント） （IDLIDL, intermediate-density lipoprotein）が肝のLDLLDL（low-density lipoprotein）受容体・LRP1へ結合する際のリガンドである。ApoE2はApoE3・ApoE4に比べて受容体への結合能が著しく低く、レムナントremnant レムナント（remnant）remnant（レムナント） の肝取込みが障害される。
• 大多数の症例はApoE2アレルのホモ接合体 homozygote ホモ接合体（homozygote） homozygote（ホモ接合体） （E2/E2）を背景に持つが、E2/E2そのものは比較的ありふれた遺伝子型であり、UK Biobankのデータでは対象者の0.2〜1.3%を占めるにもかかわらず、その中で顕性 revealed 顕性（revealed） revealed（顕性） の高脂血症 Hyperlipidemia 高脂血症（Hyperlipidemia） Hyperlipidemia（高脂血症） を発症するのは20%未満にとどまる¹。
• 💡 「なぜ大半のE2/E2保因者は発症しないのか」が本症を理解する鍵になる。 ApoE2による受容体結合 receptor binding 受容体結合（receptor binding） receptor binding（受容体結合） 能低下は、レムナントremnant レムナント（remnant）remnant（レムナント） 代謝が正常であれば軽度の異常にとどまる。ここに、レムナントremnant レムナント（remnant）remnant（レムナント） 産生が増える・クリアランスがさらに落ちるという代謝的なsecond hitが重なって初めて、臨床的に顕性 revealed 顕性（revealed） revealed（顕性） の高脂血症 Hyperlipidemia 高脂血症（Hyperlipidemia） Hyperlipidemia（高脂血症） となる¹。

Second hitとなる要因

⚠️ 肥満・糖尿病・甲状腺機能低下症はいずれも「産生増加」または「クリアランス低下」のどちらか一方、あるいは両方に働き、ApoE2/E2という土台の上に発症を引き起こす引き金になる¹。

臨床像

• 総コレステロールtotal cholesterol 総コレステロール（total cholesterol）total cholesterol（総コレステロール） とトリグリセリドがほぼ同程度に上昇するのが特徴で、目安として両者とも300〜1,000 mg/dLの範囲に収まることが多い²。LDL-CLDL-C（low-density lipoprotein cholesterol）単独が突出する家族性高コレステロール血症 familial hypercholesterolemia, FH家族性高コレステロール血症（familial hypercholesterolemia, FH） familial hypercholesterolemia, FH（家族性高コレステロール血症）、トリグリセリドが突出する家族性高カイロミクロン血症 familial chylomicronemia syndrome, FCS 家族性高カイロミクロン血症（familial chylomicronemia syndrome, FCS） familial chylomicronemia syndrome, FCS（家族性高カイロミクロン血症） とは対照的なパターンになる。
• 皮膚黄色腫cutaneous xanthoma 皮膚黄色腫（cutaneous xanthoma）cutaneous xanthoma（皮膚黄色腫） は約半数の患者に生じ、最も多いのは発疹性または手掌線条黄色腫xanthoma striata palmaris手掌線条黄色腫（xanthoma striata palmaris）xanthoma striata palmaris（手掌線条黄色腫）（xanthoma striata palmaris。手掌の皮溝 skin furrow (crease) 皮溝（skin furrow (crease)） skin furrow (crease)（皮溝） に沿った黄色調の線状病変 en coup de sabre線状病変（en coup de sabre） en coup de sabre（線状病変））である²。結節性黄色腫tuberous xanthoma 結節性黄色腫（tuberous xanthoma）tuberous xanthoma（結節性黄色腫） （肘・膝・殿部gluteal region殿部（gluteal region）gluteal region（殿部））を伴うこともある。
• ⚠️ 手掌線条黄色腫xanthoma striata palmaris 手掌線条黄色腫（xanthoma striata palmaris）xanthoma striata palmaris（手掌線条黄色腫） は古典的に本症にほぼ特異的な所見として教えられてきたが、この位置づけは見直されている。 ①感度の面では本症患者の18〜72%にみられるにとどまり、認めないからといって否定できない。②特異度の面でも、かつては本症に特異的とされたが他の病態でも認められることが分かっている¹。単独では確定的な所見とみなさない。
• 早発early早発（early）early（早発）動脈硬化のリスクが顕著に高く、早発冠動脈疾患premature coronary artery disease 早発冠動脈疾患（premature coronary artery disease）premature coronary artery disease（早発冠動脈疾患） のリスクは約10倍に増加する。ある報告では冠動脈疾患の有病率 prevalence 有病率（prevalence） prevalence（有病率） 19%、末梢動脈疾患peripheral artery disease, PAD末梢動脈疾患（peripheral artery disease, PAD）peripheral artery disease, PAD（末梢動脈疾患）の有病率 prevalence 有病率（prevalence） prevalence（有病率） 11%であった²。

診断

• ApoE遺伝子型検査 genotyping 遺伝子型検査（genotyping） genotyping（遺伝子型検査） でE2/E2ホモ接合体 homozygote ホモ接合体（homozygote） homozygote（ホモ接合体） を確認することが確定診断の中心になる²。
• 補助的に、非HDL-コレステロールnon-HDL cholesterol非HDL-コレステロール（non-HDL cholesterol）non-HDL cholesterol（非HDL-コレステロール）/アポB比などいくつかの比を用いた診断アルゴリズムが提案されており、レムナントリポタンパクremnant lipoprotein レムナントリポタンパク（remnant lipoprotein）remnant lipoprotein（レムナントリポタンパク） の蓄積を脂質パネル lipid panel 脂質パネル（lipid panel） lipid panel（脂質パネル） の通常項目から間接的に推定する¹。
• 電気泳動ではVLDL分画がβ帯へ移動する「broad beta（幅広いβ）」パターンを示すことが古典的所見として知られる。

家族性複合型高脂血症との鑑別

FDBLと家族性複合型高脂血症familial combined hyperlipidemia家族性複合型高脂血症（familial combined hyperlipidemia）familial combined hyperlipidemia（家族性複合型高脂血症）はどちらも総コレステロール total cholesterol総コレステロール（total cholesterol） total cholesterol（総コレステロール）・トリグリセリドの複合的な上昇を来すため紛らわしいが、成り立ちが異なる。FDBLはApoE2/E2という単一の遺伝子型に発症因子 second hit 発症因子（second hit） second hit（発症因子） が加わって生じる比較的均質な病態であるのに対し、家族性複合型高脂血症familial combined hyperlipidemia 家族性複合型高脂血症（familial combined hyperlipidemia）familial combined hyperlipidemia（家族性複合型高脂血症） は多遺伝子性 polygenic 多遺伝子性（polygenic） polygenic（多遺伝子性） で、家系内でも表現型（LDL優位・LDL＋VLDL優位・VLDL優位）が一定しない。手掌線条黄色腫xanthoma striata palmaris 手掌線条黄色腫（xanthoma striata palmaris）xanthoma striata palmaris（手掌線条黄色腫） の有無、ApoE遺伝子型、脂質パターンの経時的 serial 経時的（serial） serial（経時的） な一貫性（FDBLは総コレステロール total cholesterol総コレステロール（total cholesterol） total cholesterol（総コレステロール）・TGが並行して動く）が鑑別の手がかりになる。

治療

第一選択は生活習慣 Lifestyle 生活習慣（Lifestyle） Lifestyle（生活習慣） 修正と、原因となる二次的要因（肥満の是正、血糖コントロールglycemic control血糖コントロール（glycemic control）glycemic control（血糖コントロール）、甲状腺機能低下症の治療、飲酒制限——目安は1日1杯以下）である。薬物療法ではスタチン（アトルバスタチンatorvastatinアトルバスタチン（atorvastatin）atorvastatin（アトルバスタチン）など）とフィブラート fibrate フィブラート（fibrate） fibrate（フィブラート） （フェノフィブラートfenofibrateフェノフィブラート（fenofibrate）fenofibrate（フェノフィブラート）など）の併用が主体となり、治療目標Goals 治療目標（Goals）Goals（治療目標） はLDL-Cではなくnon-HDL-C（レムナントリポタンパクremnant lipoprotein レムナントリポタンパク（remnant lipoprotein）remnant lipoprotein（レムナントリポタンパク） を含む総粒子量をより反映する）に置く。PCSK9PCSK9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9）阻害薬（エボロクマブevolocumabエボロクマブ（evolocumab）evolocumab（エボロクマブ））が総コレステロール total cholesterol総コレステロール（total cholesterol） total cholesterol（総コレステロール）・レムナントremnant レムナント（remnant）remnant（レムナント） コレステロール・トリグリセリドを低下させることも報告されている¹。

まとめ

• FDBLはFredrickson III型に対応し、ApoE2/E2ホモ接合体 homozygote ホモ接合体（homozygote） homozygote（ホモ接合体） という遺伝的素因 genetic predisposition 遺伝的素因（genetic predisposition） genetic predisposition（遺伝的素因） だけでなく、肥満・糖尿病・甲状腺機能低下症などのsecond hitが加わって初めて発症する。
• 総コレステロールtotal cholesterol 総コレステロール（total cholesterol）total cholesterol（総コレステロール） とトリグリセリドがほぼ同程度に上昇し、手掌線条黄色腫xanthoma striata palmaris手掌線条黄色腫（xanthoma striata palmaris）xanthoma striata palmaris（手掌線条黄色腫）・結節性黄色腫tuberous xanthoma 結節性黄色腫（tuberous xanthoma）tuberous xanthoma（結節性黄色腫） を来しうるが、これらの黄色腫 xanthomas 黄色腫（xanthomas） xanthomas（黄色腫） は近年では特異度が見直されている。
• 早発動脈硬化premature atherosclerosis 早発動脈硬化（premature atherosclerosis）premature atherosclerosis（早発動脈硬化） のリスクが高く、冠動脈疾患・末梢動脈疾患peripheral artery disease, PAD 末梢動脈疾患（peripheral artery disease, PAD）peripheral artery disease, PAD（末梢動脈疾患） のいずれも増加する。
• 診断はApoE遺伝子型検査 genotyping 遺伝子型検査（genotyping） genotyping（遺伝子型検査） （E2/E2）が中心。治療はスタチン・フィブラートfibrate フィブラート（fibrate）fibrate（フィブラート） 併用と二次的要因の是正で、目標はLDL-Cではなくnon-HDL-Cnon-HDL-C（non-HDL cholesterol）に置く。