家族性高カイロミクロン血症

🧠 全体像：家族性高カイロミクロン血症 familial chylomicronemia syndrome, FCS 家族性高カイロミクロン血症（familial chylomicronemia syndrome, FCS） familial chylomicronemia syndrome, FCS（家族性高カイロミクロン血症） （familial chylomicronemia syndrome、FCS）は、リポタンパクリパーゼlipoprotein lipase (LPL) リポタンパクリパーゼ（lipoprotein lipase (LPL)）lipoprotein lipase (LPL)（リポタンパクリパーゼ） （LPLLPL, lipoprotein lipase）またはその補因子・輸送タンパク（APOC2・APOA5・GPIHBP1・LMF1）の両アレル変異 biallelic mutation 両アレル変異（biallelic mutation） biallelic mutation（両アレル変異） により、食後のカイロミクロン chylomicron カイロミクロン（chylomicron） chylomicron（カイロミクロン） をほとんど分解できなくなる稀な常染色体劣性疾患 autosomal recessive disorder 常染色体劣性疾患（autosomal recessive disorder） autosomal recessive disorder（常染色体劣性疾患） である。Fredrickson分類Fredrickson classification (phenotype)Fredrickson分類（Fredrickson classification (phenotype)）Fredrickson classification (phenotype)（Fredrickson分類）のI型に対応する。⚠️ 臨床上の核心は動脈硬化ではなく急性膵炎 acute pancreatitis 急性膵炎（acute pancreatitis） acute pancreatitis（急性膵炎） である。 LDLLDL（low-density lipoprotein）は正常であり早発動脈硬化 premature atherosclerosis 早発動脈硬化（premature atherosclerosis） premature atherosclerosis（早発動脈硬化） は目立たないが、著明な高トリグリセリド血症 hypertriglyceridemia 高トリグリセリド血症（hypertriglyceridemia） hypertriglyceridemia（高トリグリセリド血症） （しばしば1,000 mg/dLを超える）は繰り返す急性膵炎 acute pancreatitis 急性膵炎（acute pancreatitis） acute pancreatitis（急性膵炎） の主要な原因になる。治療の柱はスタチン・フィブラートfibrate フィブラート（fibrate）fibrate（フィブラート） ではなく、脂肪をエネルギーの15%未満に制限する厳格な生涯食事療法 dietary therapy 食事療法（dietary therapy） dietary therapy（食事療法） である。

病態生理

• LPLは毛細血管内皮 capillary endothelium 毛細血管内皮（capillary endothelium） capillary endothelium（毛細血管内皮） でカイロミクロン chylomicronカイロミクロン（chylomicron） chylomicron（カイロミクロン）・VLDLVLDL（very-low-density lipoprotein）中のトリグリセリド（TAG）を加水分解する律速酵素 rate-limiting enzyme 律速酵素（rate-limiting enzyme） rate-limiting enzyme（律速酵素） である。GPIHBP1がLPLを内皮へ係留・輸送し、ApoC-IIがLPLを活性化、ApoA-Vが安定化に働く。
• FCSはこの経路を構成する5遺伝子（LPL・GPIHBP1・APOA5・APOC2・LMF1）のいずれかのbiallelic病的変異で生じるメンデル遺伝性疾患 Mendelian disorder メンデル遺伝性疾患（Mendelian disorder） Mendelian disorder（メンデル遺伝性疾患） であり、原因の多くは*LPL*自体の変異で、残りを他の4遺伝子の変異が占める。
• 結果として食後のカイロミクロン chylomicron カイロミクロン（chylomicron） chylomicron（カイロミクロン） が分解されず、空腹時にも血中に残存する→著明な高トリグリセリド血症 hypertriglyceridemia 高トリグリセリド血症（hypertriglyceridemia） hypertriglyceridemia（高トリグリセリド血症） に至る。
• 💡 ヘテロ接合体heterozygote ヘテロ接合体（heterozygote）heterozygote（ヘテロ接合体） （片アレルのみの変異）は発症しない。 両アレルが侵されて初めて表現型が出る単一遺伝子性 monogenic 単一遺伝子性（monogenic） monogenic（単一遺伝子性） の疾患である点が、多因子性multifactorial (polygenic)多因子性（multifactorial (polygenic)）multifactorial (polygenic)（多因子性）・多遺伝子性polygenic 多遺伝子性（polygenic）polygenic（多遺伝子性） である家族性複合型高脂血症familial combined hyperlipidemia家族性複合型高脂血症（familial combined hyperlipidemia）familial combined hyperlipidemia（家族性複合型高脂血症）との対比になる。

有病率

⭐ 世界的にはおよそ30万人に1人という稀な疾患だが、創始者効果founder effect 創始者効果（founder effect）founder effect（創始者効果） を持つ集団では大きく異なる。 カナダ・ケベック州の一部地域ではLPL変異の創始者効果 founder effect 創始者効果（founder effect） founder effect（創始者効果） により1万〜3万人に1人と高頻度である¹。

臨床像

新生児期neonatal period新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期）・小児期から持続する著明な高トリグリセリド血症 hypertriglyceridemia 高トリグリセリド血症（hypertriglyceridemia） hypertriglyceridemia（高トリグリセリド血症） として気づかれることが多い。

⚠️ 急性膵炎acute pancreatitis 急性膵炎（acute pancreatitis）acute pancreatitis（急性膵炎） の生涯リスクが高いことがFCSの臨床上の最重要点である。 通常の脂質低下療法 lipid-lowering therapy 脂質低下療法（lipid-lowering therapy） lipid-lowering therapy（脂質低下療法） （スタチン・フィブラートfibrateフィブラート（fibrate）fibrate（フィブラート）・魚油fish oil魚油（fish oil）fish oil（魚油））に抵抗性であることも診断の手がかりになる²。

診断

• 二次性要因（糖尿病・大量飲酒・薬剤等）が無いことを確認したうえで、持続する著明な高トリグリセリド血症 hypertriglyceridemia 高トリグリセリド血症（hypertriglyceridemia） hypertriglyceridemia（高トリグリセリド血症） （目安として≥1,000 mg/dL［≥11.2 mmol/L］）に加え、若年発症、通常の脂質低下療法 lipid-lowering therapy 脂質低下療法（lipid-lowering therapy） lipid-lowering therapy（脂質低下療法） への抵抗性、急性膵炎acute pancreatitis 急性膵炎（acute pancreatitis）acute pancreatitis（急性膵炎） の既往があれば疑う²。
• 「冷蔵試験fridge test冷蔵試験（fridge test）fridge test（冷蔵試験）」——採取した血漿を4℃で一晩静置すると、上層stratum oriens 上層（stratum oriens）stratum oriens（上層） にクリーム cream クリーム（cream） cream（クリーム） 状の層（カイロミクロンchylomicronカイロミクロン（chylomicron）chylomicron（カイロミクロン））が生じる。
• 確定診断は分子遺伝学的検査 molecular genetic testing 分子遺伝学的検査（molecular genetic testing） molecular genetic testing（分子遺伝学的検査） で、*LPL*などの原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） にbiallelic病的変異を確認する¹。専門施設ではヘパリン投与後のLPL酵素活性測定 enzyme activity assay 酵素活性測定（enzyme activity assay） enzyme activity assay（酵素活性測定） も利用できる¹。

治療

flowchart TD
  A["著明な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypertriglyceridemia'>高トリグリセリド血症</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acute pancreatitis'>急性膵炎</span>の既往"] --> B["二次性要因を除外"]
  B --> C["FCSを疑う"]
  C --> D["厳格な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fat-restricted diet'>脂肪制限食</span><br>総エネルギーの15%未満"]
  C -.->|"通常の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lipid-lowering drug'>脂質低下薬</span>は効きにくい"| E["スタチン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fibrate'>フィブラート</span>は効果が乏しいことが多い"]
  C --> F["アポC-III標的療法など新規薬剤<br>（承認・普及は地域により異なる）"]

⚠️ LDL受容体を介する通常の脂質低下薬 lipid-lowering drug 脂質低下薬（lipid-lowering drug） lipid-lowering drug（脂質低下薬） （スタチン）や、LPL活性化を前提とするフィブラート fibrate フィブラート（fibrate） fibrate（フィブラート） は、LPL経路そのものが働かないFCSでは効果が乏しい。 治療の中心は脂肪摂取をエネルギーの15%未満に制限する厳格な生涯食事療法 dietary therapy 食事療法（dietary therapy） dietary therapy（食事療法） であり、中鎖脂肪酸medium-chain fatty acid 中鎖脂肪酸（medium-chain fatty acid）medium-chain fatty acid（中鎖脂肪酸） （門脈経由で吸収されカイロミクロン chylomicron カイロミクロン（chylomicron） chylomicron（カイロミクロン） を介さない）への置換が補助になる。近年はアポリポタンパクC-III apolipoprotein C-III アポリポタンパクC-III（apolipoprotein C-III） apolipoprotein C-III（アポリポタンパクC-III） を標的とするアンチセンス antisenseアンチセンス（antisense） antisense（アンチセンス）・siRNA製剤がトリグリセリドと膵炎リスクを低下させる新しい治療選択 therapeutic options 治療選択（therapeutic options） therapeutic options（治療選択） として登場しているが、承認状況は地域により異なり本ノートでは薬剤個別の詳細には立ち入らない²。

まとめ

• FCSはLPLまたはその補因子（APOC2・APOA5・GPIHBP1・LMF1）のbiallelic変異による稀な常染色体劣性疾患 autosomal recessive disorder 常染色体劣性疾患（autosomal recessive disorder） autosomal recessive disorder（常染色体劣性疾患） で、Fredrickson I型に対応する。
• 動脈硬化リスクではなく急性膵炎 acute pancreatitis 急性膵炎（acute pancreatitis） acute pancreatitis（急性膵炎） が臨床上の核心。著明な高トリグリセリド血症 hypertriglyceridemia高トリグリセリド血症（hypertriglyceridemia） hypertriglyceridemia（高トリグリセリド血症）、発疹性黄色腫eruptive xanthoma発疹性黄色腫（eruptive xanthoma）eruptive xanthoma（発疹性黄色腫）、脂血症性網膜lipemia retinalis脂血症性網膜（lipemia retinalis）lipemia retinalis（脂血症性網膜）、肝脾腫を来す。
• 診断は持続する著明高トリグリセリド血症 hypertriglyceridemia高トリグリセリド血症（hypertriglyceridemia） hypertriglyceridemia（高トリグリセリド血症）・通常治療への抵抗性・膵炎の既往から疑い、分子遺伝学的検査molecular genetic testing 分子遺伝学的検査（molecular genetic testing）molecular genetic testing（分子遺伝学的検査） で確定する。
• 治療の柱はスタチン・フィブラートfibrate フィブラート（fibrate）fibrate（フィブラート） ではなく厳格な脂肪制限食 fat-restricted diet 脂肪制限食（fat-restricted diet） fat-restricted diet（脂肪制限食） であり、新規のアポC-III標的療法が登場しつつある。