Drug Atlas · B9 Lipid-lowering drugs / 脂質異常症治療薬 · 必修

アリロクマブ

alirocumab

分類: Lipid-lowering drugs / 脂質異常症治療薬
商品名（日本）: プラルエント
商品名（EU）: Praluent
科目: Pharmacology
トピック: B9: Drugs affecting lipid metabolism. Drugs controlling body weight
副作用: 紅斑瘙痒
対象疾患: アテローム性動脈硬化症脂質異常症

🧠 全体像：「LDLコレステロールをどこで下げるか」の軸では、アリロクマブalirocumabアリロクマブ（alirocumab）alirocumab（アリロクマブ）はスタチン・エゼチミブezetimibエゼチミブ（ezetimib）ezetimib（エゼチミブ）・胆汁酸吸着薬bile acid sequestrant胆汁酸吸着薬（bile acid sequestrant）bile acid sequestrant（胆汁酸吸着薬）のどれとも違う場所、④LDL受容体そのものが分解されるのを防ぐという発想の薬である。肝細胞はLDLを取り込むたびにLDL受容体を再利用（リサイクル）しているが、PCSK9というタンパクがこれを妨害している。アリロクマブalirocumabアリロクマブ（alirocumab）alirocumab（アリロクマブ）はこのPCSK9を中和するモノクローナル抗体で、スタチンでは届かない50%以上のさらなるLDL-C低下を、スタチン最大耐用量maximum tolerated dose, MTD最大耐用量（maximum tolerated dose, MTD）maximum tolerated dose, MTD（最大耐用量）でも未達の超高リスクvery high risk超高リスク（very high risk）very high risk（超高リスク）患者にもたらす。

薬効群の中での位置づけ

分類	代表薬	標的・機序	主な使いどころ
①肝でのコレステロール合成阻害（スタチン）	アトルバスタチンatorvastatinアトルバスタチン（atorvastatin）atorvastatin（アトルバスタチン）・ロスバスタチンrosuvastatinロスバスタチン（rosuvastatin）rosuvastatin（ロスバスタチン）・シンバスタチンsimvastatinシンバスタチン（simvastatin）simvastatin（シンバスタチン）	HMG-CoA還元酵素HMG-CoA reductaseHMG-CoA還元酵素（HMG-CoA reductase）HMG-CoA reductase（HMG-CoA還元酵素）阻害→肝内intrahepatic肝内（intrahepatic）intrahepatic（肝内）コレステロール合成↓→LDL受容体発現↑	LDL低下の第一選択。ASCVD一次・二次予防secondary prevention二次予防（secondary prevention）secondary prevention（二次予防）のエビデンスが最も厚い
②小腸でのコレステロール吸収cholesterol absorptionコレステロール吸収（cholesterol absorption）cholesterol absorption（コレステロール吸収）阻害	エゼチミブezetimibエゼチミブ（ezetimib）ezetimib（エゼチミブ）	小腸NPC1L1輸送体阻害→食事性・胆汁性コレステロールの吸収↓	スタチン併用・不耐時の代替
③腸肝循環Enterohepatic circulation腸肝循環（Enterohepatic circulation）Enterohepatic circulation（腸肝循環）の遮断（胆汁酸吸着bile acid sequestration胆汁酸吸着（bile acid sequestration）bile acid sequestration（胆汁酸吸着））	コレセベラムcolesevelamコレセベラム（colesevelam）colesevelam（コレセベラム）	腸管内で胆汁酸を吸着・排泄→肝内intrahepatic肝内（intrahepatic）intrahepatic（肝内）コレステロールが胆汁酸合成へ消費される	妊娠中も使える非全身吸収性オプション
④PCSK9阻害（LDL受容体の分解を防ぐ）	アリロクマブalirocumabアリロクマブ（alirocumab）alirocumab（アリロクマブ）・エボロクマブevolocumabエボロクマブ（evolocumab）evolocumab（エボロクマブ）（モノクローナル抗体）／インクリシランinclisiranインクリシラン（inclisiran）inclisiran（インクリシラン）（siRNA）	PCSK9の機能または合成を抑制→LDL受容体がリサイクルされる	スタチン最大耐用量maximum tolerated dose, MTD最大耐用量（maximum tolerated dose, MTD）maximum tolerated dose, MTD（最大耐用量）でも未達の超高リスクvery high risk超高リスク（very high risk）very high risk（超高リスク）・家族性高コレステロール血症familial hypercholesterolemia, FH家族性高コレステロール血症（familial hypercholesterolemia, FH）familial hypercholesterolemia, FH（家族性高コレステロール血症）
⑤PPARα作動（TG低下が主体）	フェノフィブラートfenofibrateフェノフィブラート（fenofibrate）fenofibrate（フェノフィブラート）	PPARα活性化→リポ蛋白リパーゼlipoprotein lipase (LPL)リポ蛋白リパーゼ（lipoprotein lipase (LPL)）lipoprotein lipase (LPL)（リポ蛋白リパーゼ）(LPL)発現↑	高TG血症hypertriglyceridemia高TG血症（hypertriglyceridemia）hypertriglyceridemia（高TG血症）・膵炎予防が主目的。LDL低下薬ではない

⭐ 同じPCSK9阻害でもモダリティmodalityモダリティ（modality）modality（モダリティ）が違う。 アリロクマブalirocumabアリロクマブ（alirocumab）alirocumab（アリロクマブ）・エボロクマブevolocumabエボロクマブ（evolocumab）evolocumab（エボロクマブ）はモノクローナル抗体（すでに分泌されたPCSK9蛋白を中和、2週または4週ごとの皮下注）、インクリシランinclisiranインクリシラン（inclisiran）inclisiran（インクリシラン）はsiRNA（肝細胞内in the hepatocyte肝細胞内（in the hepatocyte）in the hepatocyte（肝細胞内）でPCSK9 mRNAそのものを分解させ産生を絶つ、年2回の皮下注）。「タンパクを中和するか、作らせないか」という作用点target作用点（target）target（作用点）の違いが、そのまま投与間隔dosing interval投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔）の違いになっている。

機序

flowchart TD
    A["肝細胞のLDL受容体がLDL粒子を結合・取り込む"] --> B["受容体・LDL複合体が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endosome'>エンドソーム</span>へ"]
    B --> C{"PCSK9が結合しているか"}
    C -->|"PCSK9なし（通常）"| D["LDL受容体は分解されず<br>細胞表面へリサイクル"]
    C -->|"PCSK9あり"| E["LDL受容体ごとリソソームで分解"]
    E --> F["細胞表面のLDL受容体が減少"]
    F --> G["血中LDL-Cの取り込みが低下→LDL-C↑"]
    H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alirocumab'>アリロクマブ</span>（抗PCSK9抗体）を皮下注"] --> I["血中の遊離PCSK9に結合し中和"]
    I -.->|"PCSK9がLDL受容体に結合できなくなる"| D
    D --> J["肝細胞表面のLDL受容体が維持・増加"]
    J --> K["血中LDL-Cの取り込み↑→LDL-C↓（追加で約50〜60%）"]

💡 PCSK9が薬の標的になった理由は「自然実験」にある。 PCSK9の機能獲得型変異gain-of-function mutation機能獲得型変異（gain-of-function mutation）gain-of-function mutation（機能獲得型変異）は重症の家族性高コレステロール血症familial hypercholesterolemia, FH家族性高コレステロール血症（familial hypercholesterolemia, FH）familial hypercholesterolemia, FH（家族性高コレステロール血症）を、逆に機能喪失型変異loss-of-function mutation機能喪失型変異（loss-of-function mutation）loss-of-function mutation（機能喪失型変異）は生涯にわたる低LDL-Cと動脈硬化性疾患atherosclerotic disease動脈硬化性疾患（atherosclerotic disease）atherosclerotic disease（動脈硬化性疾患）リスクの著減をもたらすことがヒト遺伝学研究で示された。「PCSK9を薬で機能喪失変異のように働かせれば同じ恩恵が得られるはず」という発想が開発の出発点である。

薬物動態

抗体医薬antibody therapeutics抗体医薬（antibody therapeutics）antibody therapeutics（抗体医薬）のため、経口吸収・肝代謝hepatic metabolism (liver metabolism)肝代謝（hepatic metabolism (liver metabolism)）hepatic metabolism (liver metabolism)（肝代謝）という概念はスタチン類と異なる。皮下注射後にリンパ系を介してゆっくり吸収され（生体内利用率bioavailability生体内利用率（bioavailability）bioavailability（生体内利用率）は高い）、標的PCSK9標的（PCSK9）PCSK9（標的）への結合と、免疫グロブリンとしての一般的な異化経路catabolic pathway異化経路（catabolic pathway）catabolic pathway（異化経路）（網内系reticuloendothelial system, RES網内系（reticuloendothelial system, RES）reticuloendothelial system, RES（網内系）での分解）で消失する。CYP450による代謝を受けないため、他剤との薬物相互作用は基本的に問題にならない。半減期は投与量・PCSK9濃度により変動するが、2〜4週間隔の反復投与repeated administration反復投与（repeated administration）repeated administration（反復投与）を前提に設計されている。

適応

領域	使いどころ
高リスク脂質異常症dyslipidemia脂質異常症（dyslipidemia）dyslipidemia（脂質異常症）	脂質異常症dyslipidemia脂質異常症（dyslipidemia）dyslipidemia（脂質異常症）でスタチン最大耐用量maximum tolerated dose, MTD最大耐用量（maximum tolerated dose, MTD）maximum tolerated dose, MTD（最大耐用量）＋エゼチミブezetimibエゼチミブ（ezetimib）ezetimib（エゼチミブ）でも目標LDL-C未達の超高リスクvery high risk超高リスク（very high risk）very high risk（超高リスク）例（確立したアテローム性動脈硬化症Atherosclerosis / ASアテローム性動脈硬化症（Atherosclerosis / AS）Atherosclerosis / AS（アテローム性動脈硬化症）性疾患を含む）
家族性高コレステロール血症familial hypercholesterolemia, FH家族性高コレステロール血症（familial hypercholesterolemia, FH）familial hypercholesterolemia, FH（家族性高コレステロール血症）	ヘテロ接合体heterozygoteヘテロ接合体（heterozygote）heterozygote（ヘテロ接合体）・ホモ接合体homozygoteホモ接合体（homozygote）homozygote（ホモ接合体）家族性高コレステロール血症familial hypercholesterolemia, FH家族性高コレステロール血症（familial hypercholesterolemia, FH）familial hypercholesterolemia, FH（家族性高コレステロール血症）で、特にLDL受容体機能が一部残るヘテロ接合体heterozygoteヘテロ接合体（heterozygote）heterozygote（ヘテロ接合体）で効果が得やすい
スタチン不耐	筋症状などでスタチンを継続できない患者の代替・併用

ODYSSEY OUTCOMES試験（2018年）では、急性冠症候群acute coronary syndrome, ACS急性冠症候群（acute coronary syndrome, ACS）acute coronary syndrome, ACS（急性冠症候群）後でLDL-Cが十分抑制されていない患者にアリロクマブalirocumabアリロクマブ（alirocumab）alirocumab（アリロクマブ）を追加すると主要心血管イベントmajor adverse cardiovascular events (MACE)主要心血管イベント（major adverse cardiovascular events (MACE)）major adverse cardiovascular events (MACE)（主要心血管イベント）が減少した。

用法・用量

皮下注射。75 mgまたは150 mgを2週ごと、または300 mgを4週（月1回）ごとのいずれかで投与する。大腿部・腹部・上腕に自己注射self-injection自己注射（self-injection）self-injection（自己注射）が可能。効果不十分なら2週ごとの高用量へ切り替える。実際の用量・投与間隔dosing interval投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔）は目標LDL-C・忍容性tolerability忍容性（tolerability）tolerability（忍容性）に応じて施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

禁忌：過敏症
重度腎機能障害renal impairment腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害）・肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）での使用経験は限られる
スタチンのような筋障害・肝障害の懸念は乏しく、CYP450を介した薬物相互作用も基本的にない
抗体医薬antibody therapeutics抗体医薬（antibody therapeutics）antibody therapeutics（抗体医薬）であるため、他の生物学的製剤同様に抗薬物抗体anti-drug antibody (ADA)抗薬物抗体（anti-drug antibody (ADA)）anti-drug antibody (ADA)（抗薬物抗体）（免疫原性immunogenicity免疫原性（immunogenicity）immunogenicity（免疫原性））の出現がまれに報告される

副作用

頻度	内容
高頻度	注射部位反応（紅斑・瘙痒pruritus瘙痒（pruritus）pruritus（瘙痒）・腫脹、多くは軽度・一過性）、鼻咽頭炎nasopharyngitis鼻咽頭炎（nasopharyngitis）nasopharyngitis（鼻咽頭炎）様症状
注意	インフルエンザ様症状flu-like symptomsインフルエンザ様症状（flu-like symptoms）flu-like symptoms（インフルエンザ様症状）
重篤・まれ	過敏症反応（蕁麻疹・血管浮腫angioedema血管浮腫（angioedema）angioedema（血管浮腫）など）

まとめ

「LDLをどこで下げるか」の軸で④PCSK9阻害（LDL受容体の分解を防ぐ）に位置する、抗PCSK9モノクローナル抗体。
PCSK9を中和してLDL受容体のリサイクルを保ち、スタチンへの追加で約50〜60%のさらなるLDL-C低下が得られる。
同じPCSK9阻害でもインクリシランsiRNAインクリシラン（siRNA）siRNA（インクリシラン）とはモダリティmodalityモダリティ（modality）modality（モダリティ）・投与間隔dosing interval投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔）が異なる（抗体は2〜4週ごと、siRNAは年2回）。
CYP450を介さないため、スタチンで問題になるような薬物相互作用は基本的にない。
対象はスタチン最大耐用量maximum tolerated dose, MTD最大耐用量（maximum tolerated dose, MTD）maximum tolerated dose, MTD（最大耐用量）＋エゼチミブezetimibエゼチミブ（ezetimib）ezetimib（エゼチミブ）でも未達の超高リスクvery high risk超高リスク（very high risk）very high risk（超高リスク）例・家族性高コレステロール血症familial hypercholesterolemia, FH家族性高コレステロール血症（familial hypercholesterolemia, FH）familial hypercholesterolemia, FH（家族性高コレステロール血症）・スタチン不耐例。
ODYSSEY OUTCOMES試験で急性冠症候群acute coronary syndrome, ACS急性冠症候群（acute coronary syndrome, ACS）acute coronary syndrome, ACS（急性冠症候群）後の心血管イベントvascular events血管イベント（vascular events）vascular events（血管イベント）抑制が示されている。
副作用の中心は軽度の注射部位反応で、スタチンのような筋障害・肝障害の懸念は乏しい。