Drug Atlas · B9 Lipid-lowering drugs / 脂質異常症治療薬 · 必修

インクリシラン

inclisiran

分類: Lipid-lowering drugs / 脂質異常症治療薬
商品名（日本）: レクビオ
商品名（EU）: Leqvio
科目: Pharmacology
トピック: B9: Drugs affecting lipid metabolism. Drugs controlling body weight
副作用: 紅斑瘙痒
対象疾患: アテローム性動脈硬化症脂質異常症

🧠 全体像：インクリシランinclisiranインクリシラン（inclisiran）inclisiran（インクリシラン）はアリロクマブalirocumabアリロクマブ（alirocumab）alirocumab（アリロクマブ）・エボロクマブevolocumabエボロクマブ（evolocumab）evolocumab（エボロクマブ）と同じ④PCSK9を標的にするが、狙う相手が違う。抗体2剤が血中に分泌された後のPCSK9蛋白を中和するのに対し、インクリシランinclisiranインクリシラン（inclisiran）inclisiran（インクリシラン）はsiRNA（低分子干渉RNA）で肝細胞内in the hepatocyte肝細胞内（in the hepatocyte）in the hepatocyte（肝細胞内）のPCSK9 mRNAそのものを分解し、蛋白の産生を源流で止める。「中和するか、作らせないか」というこの違いが、そのまま年2回皮下注という他に類を見ない投与間隔dosing interval投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔）に直結している。

薬効群の中での位置づけ

分類	代表薬	標的・機序	主な使いどころ
①肝でのコレステロール合成阻害（スタチン）	アトルバスタチンatorvastatinアトルバスタチン（atorvastatin）atorvastatin（アトルバスタチン）・ロスバスタチンrosuvastatinロスバスタチン（rosuvastatin）rosuvastatin（ロスバスタチン）・シンバスタチンsimvastatinシンバスタチン（simvastatin）simvastatin（シンバスタチン）	HMG-CoA還元酵素HMG-CoA reductaseHMG-CoA還元酵素（HMG-CoA reductase）HMG-CoA reductase（HMG-CoA還元酵素）阻害→肝内intrahepatic肝内（intrahepatic）intrahepatic（肝内）コレステロール合成↓→LDL受容体発現↑	LDL低下の第一選択。ASCVD一次・二次予防secondary prevention二次予防（secondary prevention）secondary prevention（二次予防）のエビデンスが最も厚い
②小腸でのコレステロール吸収cholesterol absorptionコレステロール吸収（cholesterol absorption）cholesterol absorption（コレステロール吸収）阻害	エゼチミブezetimibエゼチミブ（ezetimib）ezetimib（エゼチミブ）	小腸NPC1L1輸送体阻害→食事性・胆汁性コレステロールの吸収↓	スタチン併用・不耐時の代替
③腸肝循環Enterohepatic circulation腸肝循環（Enterohepatic circulation）Enterohepatic circulation（腸肝循環）の遮断（胆汁酸吸着bile acid sequestration胆汁酸吸着（bile acid sequestration）bile acid sequestration（胆汁酸吸着））	コレセベラムcolesevelamコレセベラム（colesevelam）colesevelam（コレセベラム）	腸管内で胆汁酸を吸着・排泄→肝内intrahepatic肝内（intrahepatic）intrahepatic（肝内）コレステロールが胆汁酸合成へ消費される	妊娠中も使える非全身吸収性オプション
④PCSK9阻害（LDL受容体の分解を防ぐ）	アリロクマブalirocumabアリロクマブ（alirocumab）alirocumab（アリロクマブ）・エボロクマブevolocumabエボロクマブ（evolocumab）evolocumab（エボロクマブ）（モノクローナル抗体）／インクリシランsiRNAインクリシラン（siRNA）siRNA（インクリシラン）	PCSK9の機能または合成そのものを抑制→LDL受容体がリサイクルされる	スタチン最大耐用量maximum tolerated dose, MTD最大耐用量（maximum tolerated dose, MTD）maximum tolerated dose, MTD（最大耐用量）でも未達の超高リスクvery high risk超高リスク（very high risk）very high risk（超高リスク）・家族性高コレステロール血症familial hypercholesterolemia, FH家族性高コレステロール血症（familial hypercholesterolemia, FH）familial hypercholesterolemia, FH（家族性高コレステロール血症）
⑤PPARα作動（TG低下が主体）	フェノフィブラートfenofibrateフェノフィブラート（fenofibrate）fenofibrate（フェノフィブラート）	PPARα活性化→リポ蛋白リパーゼlipoprotein lipase (LPL)リポ蛋白リパーゼ（lipoprotein lipase (LPL)）lipoprotein lipase (LPL)（リポ蛋白リパーゼ）(LPL)発現↑	高TG血症hypertriglyceridemia高TG血症（hypertriglyceridemia）hypertriglyceridemia（高TG血症）・膵炎予防が主目的。LDL低下薬ではない

⭐ 年2回で済む理由は「肝細胞特異的デリバリー」にある。 インクリシランinclisiranインクリシラン（inclisiran）inclisiran（インクリシラン）はN-アセチルガラクトサミンGalNAcアセチルガラクトサミン（GalNAc）GalNAc（アセチルガラクトサミン）を結合させたsiRNAで、肝細胞表面に豊富に発現するアシアロ糖蛋白受容体を介して選択的に肝細胞へ取り込まれる。取り込まれたsiRNAはRISC（RNA誘導サイレンシング複合体）に組み込まれて長期間安定に働き続けるため、抗体のように数週間で消失せず、初回・3か月後・以降半年ごとという間隔での投与が成立する。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inclisiran'>インクリシラン</span>（GalNAc結合siRNA）を皮下注"] --> B["肝細胞のアシアロ糖蛋白受容体を介し<br>選択的に肝細胞へ取り込まれる"]
    B --> C["RISC（RNA誘導サイレンシング複合体）に組み込まれる"]
    C --> D["PCSK9 mRNAに相補的に結合し切断"]
    D --> E["肝細胞でのPCSK9蛋白の産生そのものが低下"]
    E --> F["血中PCSK9濃度が持続的に低下"]
    F --> G["LDL受容体が分解されず細胞表面へリサイクル"]
    G --> H["血中LDL-Cの取り込み↑→LDL-C↓（約50%、半年持続）"]

💡 抗体との違いを「在庫管理」でたとえると分かりやすい。 抗体（アリロクマブalirocumabアリロクマブ（alirocumab）alirocumab（アリロクマブ）・エボロクマブevolocumabエボロクマブ（evolocumab）evolocumab（エボロクマブ））は「出荷された商品（PCSK9蛋白）を店頭で回収する」方式で、新しく作られ続ける限り数週間ごとの回収が要る。siRNAのインクリシランinclisiranインクリシラン（inclisiran）inclisiran（インクリシラン）は「工場factories工場（factories）factories（工場）（肝細胞）での生産指図書mRNA生産指図書（mRNA）mRNA（生産指図書）そのものを破棄する」方式で、一度の投与が長く効き続ける。

薬物動態

核酸医薬nucleic acid therapeutic核酸医薬（nucleic acid therapeutic）nucleic acid therapeutic（核酸医薬）のため経口吸収・CYP代謝という概念はスタチン類と異なる。皮下注後、GalNAc修飾により肝細胞へ選択的に送達され、標的組織target tissue標的組織（target tissue）target tissue（標的組織）内でヌクレアーゼによりゆっくり分解される。血漿中からの消失は数日以内と速いが、肝細胞内in the hepatocyte肝細胞内（in the hepatocyte）in the hepatocyte（肝細胞内）に取り込まれたsiRNAの薬理効果自体は数か月単位で持続するため、血中濃度と効果の持続期間が一致しない点が特徴。腎排泄renal excretion (renal elimination)腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄）はごくわずかで、CYP450を介した薬物相互作用は基本的にない。

適応

領域	使いどころ
高リスク脂質異常症dyslipidemia脂質異常症（dyslipidemia）dyslipidemia（脂質異常症）	脂質異常症dyslipidemia脂質異常症（dyslipidemia）dyslipidemia（脂質異常症）でスタチン最大耐用量maximum tolerated dose, MTD最大耐用量（maximum tolerated dose, MTD）maximum tolerated dose, MTD（最大耐用量）＋エゼチミブezetimibエゼチミブ（ezetimib）ezetimib（エゼチミブ）でも目標LDL-C未達の超高リスクvery high risk超高リスク（very high risk）very high risk（超高リスク）例（確立したアテローム性動脈硬化症Atherosclerosis / ASアテローム性動脈硬化症（Atherosclerosis / AS）Atherosclerosis / AS（アテローム性動脈硬化症）性疾患を含む）
家族性高コレステロール血症familial hypercholesterolemia, FH家族性高コレステロール血症（familial hypercholesterolemia, FH）familial hypercholesterolemia, FH（家族性高コレステロール血症）	ヘテロ接合体heterozygoteヘテロ接合体（heterozygote）heterozygote（ヘテロ接合体）家族性高コレステロール血症familial hypercholesterolemia, FH家族性高コレステロール血症（familial hypercholesterolemia, FH）familial hypercholesterolemia, FH（家族性高コレステロール血症）への追加療法
アドヒアランスadherenceアドヒアランス（adherence）adherence（アドヒアランス）不良例	自己注射self-injection自己注射（self-injection）self-injection（自己注射）の継続が難しい患者、抗体製剤へのアドヒアランスadherenceアドヒアランス（adherence）adherence（アドヒアランス）が不良な患者で、年2回の医療機関での投与という利点が生きる

⭐ 心血管アウトカムall-or-none outcomesアウトカム（all-or-none outcomes）all-or-none outcomes（アウトカム）（心筋梗塞・脳卒中などのイベント抑制）を直接検証する大規模試験large trials大規模試験（large trials）large trials（大規模試験）は本コーパス作成時点で結果成熟中であり、現時点でのエビデンスの主体はLDL-C低下効果（約50%、半年持続）である。この点は、アウトカムall-or-none outcomesアウトカム（all-or-none outcomes）all-or-none outcomes（アウトカム）試験（ODYSSEY OUTCOMES・FOURIER）が既に報告されている抗体2剤と異なる。

用法・用量

皮下注射（腹部が基本）。初回投与、3か月後に2回目、以降は6か月（年2回）ごとに投与する。医療従事者による投与が想定されている（自己注射self-injection自己注射（self-injection）self-injection（自己注射）用ではない）。実際の用量・投与スケジュールは施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

禁忌：過敏症
重度腎機能障害renal impairment腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害）・肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）での使用経験は限られる
CYP450を介した薬物相互作用は基本的にない
⚠️ 注射部位反応の頻度は抗体2剤より高いとされ、投与のたびに説明しておく

副作用

頻度	内容
高頻度	注射部位反応（紅斑・瘙痒pruritus瘙痒（pruritus）pruritus（瘙痒）・疼痛、多くは軽度・一過性だが抗体製剤より頻度が高い）
注意	気管支炎様症状、関節痛
重篤・まれ	過敏症反応

まとめ

「LDLをどこで下げるか」の軸で④PCSK9阻害に位置するが、モダリティmodalityモダリティ（modality）modality（モダリティ）はsiRNA。肝細胞内in the hepatocyte肝細胞内（in the hepatocyte）in the hepatocyte（肝細胞内）のPCSK9 mRNAを分解し産生を源流で止める。
GalNAc修飾による肝細胞特異的デリバリーのおかげで効果が長く持続し、初回・3か月後・以降半年ごとという年2回投与が成立する。
抗体（アリロクマブalirocumabアリロクマブ（alirocumab）alirocumab（アリロクマブ）・エボロクマブevolocumabエボロクマブ（evolocumab）evolocumab（エボロクマブ））が「分泌後の蛋白を中和」するのに対し、インクリシランinclisiranインクリシラン（inclisiran）inclisiran（インクリシラン）は「産生そのものを止める」——同じ標的でも作用点target作用点（target）target（作用点）が異なる。
LDL-C低下率は抗体と同程度（約50%）だが、心血管アウトカム試験cardiovascular outcome trial心血管アウトカム試験（cardiovascular outcome trial）cardiovascular outcome trial（心血管アウトカム試験）のエビデンスは抗体2剤よりまだ薄い。
CYP450を介した相互作用は基本的にないが、注射部位反応は抗体製剤より高頻度。
アドヒアランスadherenceアドヒアランス（adherence）adherence（アドヒアランス）面の利点から、自己注射self-injection自己注射（self-injection）self-injection（自己注射）困難例・抗体製剤の継続が難しい例で選択肢になる。