糖尿病の大血管合併症

🧠 大血管合併症macrovascular complications大血管合併症（macrovascular complications）macrovascular complications（大血管合併症） = 糖尿病の主要死因。 細小血管microvascular 細小血管（microvascular）microvascular（細小血管） が「血糖管理glycemic control 血糖管理（glycemic control）glycemic control（血糖管理） で守れる」のに対し、大血管（動脈硬化）は 同等治療でも残るリスク が大きい。だから血糖だけでなく脂質・血小板まで含めた多面的・積極的管理が要る。

意義

• 大血管性Macrovascular 大血管性（Macrovascular）Macrovascular（大血管性） が糖尿病の主要死因。 ASCVD（アテローム性動脈硬化atherosclerosis アテローム性動脈硬化（atherosclerosis）atherosclerosis（アテローム性動脈硬化） 性心血管疾患）は糖尿病患者の罹患と死亡の主因である¹。講義では心血管疾患の有病率 prevalence 有病率（prevalence） prevalence（有病率） が非糖尿病の3倍、糖尿病患者の約80%が大血管合併症 macrovascular complications 大血管合併症（macrovascular complications） macrovascular complications（大血管合併症） で死亡し、合併症が起きたときの予後も悪いとされる。
  • ⚠️ 「約80%」は少なくとも米国の最近の全国データとは合わない。米国の全国調査と死亡統計の連結データでは、糖尿病をもつ成人の死亡に占める血管疾患死の割合は1988〜94年の47.8%から2010〜15年の34.1%へ下がり、非血管・非癌による死亡（46.5%）のほうが多くなった²。
• 種類:
  • 心疾患（虚血性心疾患ischemic heart disease (IHD)虚血性心疾患（ischemic heart disease (IHD)）ischemic heart disease (IHD)（虚血性心疾患）、心筋梗塞）
  • 脳血管（脳卒中、一過性脳虚血発作transient ischemic attack, TIA一過性脳虚血発作（transient ischemic attack, TIA）transient ischemic attack, TIA（一過性脳虚血発作））
  • 末梢/下肢動脈疾患lower extremity artery disease (LEAD)下肢動脈疾患（lower extremity artery disease (LEAD)）lower extremity artery disease (LEAD)（下肢動脈疾患）

動脈硬化 — プラーク形成（縦の進行）

flowchart TD
  A["1. <span class='jp-term jp-term-diagram' title='initial lesion'>初期病変</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intimal thickening'>内膜肥厚</span>（孤立した<span class='jp-term jp-term-diagram' title='foam cells'>泡沫細胞</span>・SMC遊走）"] --> B["2. <span class='jp-term jp-term-diagram' title='fatty streak'>脂肪線条</span>：細胞内脂質（融合<span class='jp-term jp-term-diagram' title='foam cells'>泡沫細胞</span>）"]
  B --> C["3. <span class='jp-term jp-term-diagram' title='intermediate lesion (pre-atheroma)'>中間病変</span>：細胞内＋細胞外脂質"]
  C --> D["4. <span class='jp-term jp-term-diagram' title='atheroma'>アテローマ</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extracellular lipid core'>細胞外脂質コア</span>"]
  D --> E["5. <span class='jp-term jp-term-diagram' title='fibroatheroma'>線維性アテローマ</span>：複数の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lipid core'>脂質コア</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fiber layer'>線維層</span>（石灰化）"]
  E --> F["6. <span class='jp-term jp-term-diagram' title='complicated lesion'>複合病変</span>：表面欠損・出血・血栓症"]

AS の危険因子

• これらの危険因子は重なると互いの効果を強め合い、動脈硬化の進行を速める。ここまでは糖尿病の有無を問わず誰にでも起こる過程で、糖尿病ではこれに次の「残存リスクResidual Risk残存リスク（Residual Risk）Residual Risk（残存リスク）」が上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） される。

残存リスク（同等治療でも残るリスク）

💡 糖尿病者は「治療しても普通の人より動脈硬化が速く進む」。その上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） 分が残存リスク Residual Risk残存リスク（Residual Risk） Residual Risk（残存リスク）。

flowchart TD
  D["糖尿病"] --> R1["① <span class='jp-term jp-term-diagram' title='atherogenic dyslipidemia'>動脈硬化惹起性脂質異常症</span>"]
  D --> R2["② <span class='jp-term jp-term-diagram' title='platelet hyperreactivity'>血小板過反応性</span>"]
  D --> R3["③ 高血糖による<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endothelial injury'>内皮傷害</span>"]
  D --> R4["④ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='autonomic dysfunction (neuropathy)'>自律神経障害</span>"]
  R1 --> AS["加速したAS → CVD進行・予後悪化"]
  R2 --> AS
  R3 --> AS
  R4 --> AS

動脈硬化惹起性脂質異常症

• インスリン抵抗性/欠乏で駆動、慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病）で悪化。
  • TAG↑
  • HDL↓（逆転送reverse cholesterol transport 逆転送（reverse cholesterol transport）reverse cholesterol transport（逆転送） 阻害）
  • 小型高密度LDLsmall dense LDL 小型高密度LDL（small dense LDL）small dense LDL（小型高密度LDL） （sdLDL）↑（組織へコレステロール↑）
• ⇒ 脆弱プラークVulnerable plaque脆弱プラーク（Vulnerable plaque）Vulnerable plaque（脆弱プラーク）（薄い被膜、大きな壊死コア necrotic core壊死コア（necrotic core） necrotic core（壊死コア）、プラーク内出血Intraplaque hemorrhageプラーク内出血（Intraplaque hemorrhage）Intraplaque hemorrhage（プラーク内出血）、炎症）が破裂 → 血栓症 → 急性冠症候群acute coronary syndrome, ACS急性冠症候群（acute coronary syndrome, ACS）acute coronary syndrome, ACS（急性冠症候群）。

血小板過反応性

ACS・脳卒中の予後を悪化、前糖尿病Prediabetes 前糖尿病（Prediabetes）Prediabetes（前糖尿病） で既存。

1. 凝固カスケードcoagulation cascade凝固カスケード（coagulation cascade）coagulation cascade（凝固カスケード）:
   • PAI↑（線溶遅延）
   • フィブリノゲン↑（凝集↑）
2. 内皮機能: 抗凝固/抗血小板antiplatelet 抗血小板（antiplatelet）antiplatelet（抗血小板） ↓（ヘパランheparan ヘパラン（heparan）heparan（ヘパラン） ↓、トロンボモジュリンthrombomodulin トロンボモジュリン（thrombomodulin）thrombomodulin（トロンボモジュリン） ↓、組織因子tissue factor 組織因子（tissue factor）tissue factor（組織因子） ↑、NO↓、プロスタサイクリンprostacyclin (PGI2) プロスタサイクリン（prostacyclin (PGI2)）prostacyclin (PGI2)（プロスタサイクリン） ↓）。
3. 血小板自体:
   • トロンボキサンthromboxane トロンボキサン（thromboxane）thromboxane（トロンボキサン） ↑
   • プロスタサイクリンprostacyclin (PGI2)プロスタサイクリン（prostacyclin (PGI2)）prostacyclin (PGI2)（プロスタサイクリン）/NO反応↓
   • ADP過反応

管理と治療

• 血糖管理glycemic control 血糖管理（glycemic control）glycemic control（血糖管理） だけでは大血管イベントを十分に減らせない（上記の「残存リスクResidual Risk残存リスク（Residual Risk）Residual Risk（残存リスク）」参照）→ 脂質・抗血小板antiplatelet抗血小板（antiplatelet）antiplatelet（抗血小板）・血糖降下薬glucose-lowering agent 血糖降下薬（glucose-lowering agent）glucose-lowering agent（血糖降下薬） の心血管保護作用まで含めた多面的管理が必要。

脂質低下療法

• スタチンが第一選択。強度・目標LDLはリスク層で分ける¹。
  • 40〜75歳でASCVD（アテローム性動脈硬化atherosclerosis アテローム性動脈硬化（atherosclerosis）atherosclerosis（アテローム性動脈硬化） 性心血管疾患）が無ければ中等度強度スタチン。
  • 40〜75歳で心血管リスクが高い（ASCVDの追加の危険因子を1つ以上もつ等）なら高強度スタチンでLDLをベースラインから50%以上低下させ、目標LDL<70 mg/dLとする。
  • 既にASCVD（心筋梗塞・脳卒中・末梢動脈疾患peripheral artery disease, PAD 末梢動脈疾患（peripheral artery disease, PAD）peripheral artery disease, PAD（末梢動脈疾患） など）がある二次予防secondary prevention二次予防（secondary prevention）secondary prevention（二次予防）では、年齢を問わず高強度スタチン high-intensity statin 高強度スタチン（high-intensity statin） high-intensity statin（高強度スタチン） を用い、LDLを50%以上低下かつ目標はさらに厳しくLDL<55 mg/dL。
• 最大耐量のスタチンで目標未達なら、エゼチミブezetimibeエゼチミブ（ezetimibe）ezetimibe（エゼチミブ）またはPCSK9PCSK9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9）阻害薬（エボロクマブevolocumabエボロクマブ（evolocumab）evolocumab（エボロクマブ）・アリロクマブalirocumabアリロクマブ（alirocumab）alirocumab（アリロクマブ）等）を追加する。ADAの推奨はこの2つを並べて挙げており、「エゼチミブezetimibe エゼチミブ（ezetimibe）ezetimibe（エゼチミブ） →PCSK9阻害薬」という順序は定めていない（二次予防secondary prevention 二次予防（secondary prevention）secondary prevention（二次予防） では推奨、ASCVDの無い高リスク例でLDL 70 mg/dL以上なら考慮してよい、という強さの違いがある）¹。
• スタチンが使えない（不耐）場合はベンペド酸bempedoic acidベンペド酸（bempedoic acid）bempedoic acid（ベンペド酸）が代替となる¹。

抗血小板薬

• ⚠️ アスピリンは、二次予防secondary prevention 二次予防（secondary prevention）secondary prevention（二次予防） では標準治療だが、一次予防primary prevention 一次予防（primary prevention）primary prevention（一次予防） では一律に推奨されない。 二次予防secondary prevention 二次予防（secondary prevention）secondary prevention（二次予防） （既に急性冠症候群acute coronary syndrome, ACS急性冠症候群（acute coronary syndrome, ACS）acute coronary syndrome, ACS（急性冠症候群）・脳卒中・末梢動脈疾患peripheral artery disease, PAD 末梢動脈疾患（peripheral artery disease, PAD）peripheral artery disease, PAD（末梢動脈疾患） などのASCVDがある）ではアスピリンが標準治療だが、一次予防primary prevention一次予防（primary prevention）primary prevention（一次予防）（ASCVD既往の無い糖尿病患者）では位置づけが異なる。
  • ASCEND試験（2018、糖尿病患者15,480例・平均追跡7.4年）では、アスピリン100 mg/日で主要血管イベント vascular events 血管イベント（vascular events） vascular events（血管イベント） が12%相対的に減少した一方、大出血が29%増加し（増加分の大半は消化管出血とその他の頭蓋外出血）、正味の利益がほぼ相殺 cancellation 相殺（cancellation） cancellation（相殺） された³。
  • そのため現行ADAガイドラインは、一次予防primary prevention 一次予防（primary prevention）primary prevention（一次予防） としてのアスピリン（75〜162 mg/日）を心血管リスクが高い例で、出血リスクとの比較を患者と十分に話し合った上で考慮してよいという位置づけにとどめ（推奨10.36）、本文で70歳を超える人ではリスクが利益を上回るようだと述べている¹。
• P2Y12P2Y12（P2Y12 receptor）阻害薬（クロピドグレルclopidogrelクロピドグレル（clopidogrel）clopidogrel（クロピドグレル）等）：急性冠症候群 acute coronary syndrome, ACS 急性冠症候群（acute coronary syndrome, ACS） acute coronary syndrome, ACS（急性冠症候群） 急性期・PCI（経皮的冠動脈インターベンションpercutaneous coronary intervention (PCI)経皮的冠動脈インターベンション（percutaneous coronary intervention (PCI)）percutaneous coronary intervention (PCI)（経皮的冠動脈インターベンション））後の2剤併用抗血小板療法 antiplatelet therapy 抗血小板療法（antiplatelet therapy） antiplatelet therapy（抗血小板療法） の主体。
• GP IIb/IIIa阻害薬（アブシキシマブabciximabアブシキシマブ（abciximab）abciximab（アブシキシマブ）等）：PCI周術期の短期静注に限定して使用。⭐ 強力なP2Y12阻害薬が普及した現在は適応が縮小しており、ルーチンの前投与ではなく、血栓量が多い・no-reflow を来したなどの術中の救済的投与が主な位置づけである。

血糖降下薬による心血管保護（HbA1cとは独立）

• 💡 SGLT2SGLT2（sodium-glucose cotransporter 2）阻害薬（エンパグリフロジンempagliflozinエンパグリフロジン（empagliflozin）empagliflozin（エンパグリフロジン）等）・GLP-1GLP-1（glucagon-like peptide-1）受容体作動薬（リラグルチドliraglutideリラグルチド（liraglutide）liraglutide（リラグルチド）等）は、血糖降下作用そのものとは別の機序で大血管イベントを減らすことが大規模試験 large trials 大規模試験（large trials） large trials（大規模試験） で示されている。そのため、ASCVDや慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病）がある、またはASCVDの危険因子を複数もつ2型糖尿病では、追加の血糖降下が必要かどうか（HbA1cHbA1c（glycated haemoglobin A1c）の値）やメトホルミンmetforminメトホルミン（metformin）metformin（メトホルミン）使用の有無に関わらず、心血管利益が示された薬剤を治療計画に組み込むのが現行の標準治療である¹。

無症状者のスクリーニング

• 危険因子が治療されていれば、無症状者に冠動脈疾患のルーチンのスクリーニングは行わない（転帰を改善しないため）。心血管症状・頸動脈雑音・一過性脳虚血発作transient ischemic attack, TIA一過性脳虚血発作（transient ischemic attack, TIA）transient ischemic attack, TIA（一過性脳虚血発作）・跛行claudication跛行（claudication）claudication（跛行）・心電図異常（異常Q波pathologic Q wave 異常Q波（pathologic Q wave）pathologic Q wave（異常Q波） など）があれば精査を考慮する¹。
• 65歳以上、いずれかの部位の細小血管障害 microvascular complications細小血管障害（microvascular complications） microvascular complications（細小血管障害）、足病変foot lesion足病変（foot lesion）foot lesion（足病変）、その他の糖尿病による臓器障害のいずれかがある無症状者では、診断で管理が変わるなら足関節上腕血圧比ankle-brachial index, ABI足関節上腕血圧比（ankle-brachial index, ABI）ankle-brachial index, ABI（足関節上腕血圧比）で末梢動脈疾患peripheral artery disease, PAD末梢動脈疾患（peripheral artery disease, PAD）peripheral artery disease, PAD（末梢動脈疾患）をスクリーニングする。末梢動脈疾患peripheral artery disease, PAD 末梢動脈疾患（peripheral artery disease, PAD）peripheral artery disease, PAD（末梢動脈疾患） では典型的な跛行 claudication 跛行（claudication） claudication（跛行） 症状はむしろ少なく、新たに診断された例の約半数は無症状である¹。

まとめ