糖尿病の細小血管合併症

🧠 細小血管合併症microvascular complications 細小血管合併症（microvascular complications）microvascular complications（細小血管合併症） は「内皮が高血糖の毒を一身に浴びる」病気。 内皮はグルコースを貯められず素通りさせるため、過剰なグルコース→ミトコンドリアのスーパーオキシド superoxide スーパーオキシド（superoxide） superoxide（スーパーオキシド） →活性酸素種 reactive oxygen species (ROS) 活性酸素種（reactive oxygen species (ROS)） reactive oxygen species (ROS)（活性酸素種） で内皮が壊れる。標的は3つ：目（網膜症retinopathy網膜症（retinopathy）retinopathy（網膜症））・腎（腎症）・神経（神経障害）。だから治療の土台は血糖管理 glycemic control血糖管理（glycemic control） glycemic control（血糖管理）だが、網膜症retinopathy網膜症（retinopathy）retinopathy（網膜症）・腎症の進行には血圧・脂質も関わり、腎症では血糖管理 glycemic control 血糖管理（glycemic control） glycemic control（血糖管理） に RAS 阻害薬や SGLT2SGLT2（sodium-glucose cotransporter 2） 阻害薬などの臓器保護薬を上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） する。

糖尿病合併症 — 概観

急性代謝障害

1. 低血糖（治療の副作用として起こる。インスリン・スルホニル尿素薬sulfonylureaスルホニル尿素薬（sulfonylurea）sulfonylurea（スルホニル尿素薬）・グリニドが主な原因）
2. 糖尿病性ケトアシドーシスdiabetic ketoacidosis, DKA糖尿病性ケトアシドーシス（diabetic ketoacidosis, DKA）diabetic ketoacidosis, DKA（糖尿病性ケトアシドーシス）
3. 高血糖高浸透圧状態hyperglycemic hyperosmolar state (HHS)高血糖高浸透圧状態（hyperglycemic hyperosmolar state (HHS)）hyperglycemic hyperosmolar state (HHS)（高血糖高浸透圧状態）/昏睡

慢性合併症

高血糖による細小血管傷害

💡 なぜ内皮なのか: 内皮は実質に栄養を渡すためグルコースを濃度依存性concentration-dependent 濃度依存性（concentration-dependent）concentration-dependent（濃度依存性） に素通りさせ、輸送体を下げて自衛できない。しかも無酸素解糖 anaerobic glycolysis 無酸素解糖（anaerobic glycolysis） anaerobic glycolysis（無酸素解糖） 依存。結果、過剰なグルコースをまともに浴びてスーパーオキシド superoxide スーパーオキシド（superoxide） superoxide（スーパーオキシド） を量産する。

flowchart TD
  HG["高血糖"] --> SO["ミトコンドリアの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='superoxide'>スーパーオキシド</span> → 代替酸化経路 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='reactive oxygen species (ROS)'>活性酸素種</span>（ROS）＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='advanced glycation end products (AGEs)'>糖化最終産物</span>"]
  SO --> ED["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endothelial injury'>内皮傷害</span>/死 → 血管機能障害（網膜細胞増殖→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='retinopathy'>網膜症</span>）"]
  SO --> NO["ROSがNOを消費 → 血管拡張↓"]
  SO --> PC["炎症(<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumour necrosis factor'>TNF</span>,IL-1) → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='procoagulant state'>凝固促進状態</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tissue factor'>組織因子</span>↑・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='heparan'>ヘパラン</span>↓・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thrombomodulin'>トロンボモジュリン</span>↓）"]
  SO --> IM["免疫抑制"]
  ED --> TX["⇒ 標的：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='retinopathy'>網膜症</span>・腎症・神経障害"]

• 内皮はグルコースを素通り→貯蔵不可、無酸素解糖anaerobic glycolysis 無酸素解糖（anaerobic glycolysis）anaerobic glycolysis（無酸素解糖） 依存。高血糖→酸化ストレス oxidative stress 酸化ストレス（oxidative stress） oxidative stress（酸化ストレス） →内皮傷害 endothelial injury内皮傷害（endothelial injury） endothelial injury（内皮傷害）/死。ミトコンドリアのスーパーオキシド superoxide スーパーオキシド（superoxide） superoxide（スーパーオキシド） 産生そのものを遮断する手段は無いので、上流の高血糖を下げる血糖管理 glycemic control 血糖管理（glycemic control） glycemic control（血糖管理） が治療の土台になる。ただし個々の合併症の進行には、高血圧・脂質異常など血糖以外の因子も関わる（各節を参照）。
• 標的になる細胞は合併症ごとに違う：網膜症 retinopathy 網膜症（retinopathy） retinopathy（網膜症） は微小血管の内皮細胞、腎症はメサンギウム細胞 mesangial cellsメサンギウム細胞（mesangial cells） mesangial cells（メサンギウム細胞）、神経障害は末梢で軸索を養う Schwann 細胞。
• 💡 細小血管microvascular 細小血管（microvascular）microvascular（細小血管） （径200 µm未満）で問題になるのは組織の灌流量そのものより実質への栄養の輸送であり、傷害は主に活性酸素種 reactive oxygen species (ROS) 活性酸素種（reactive oxygen species (ROS)） reactive oxygen species (ROS)（活性酸素種） による。内皮が機能不全に陥ると、その先の実質が二次的に傷つく。臨床的に見えてくるのは臓器障害や血管機能障害が出てからで、発端の活性酸素種 reactive oxygen species (ROS) 活性酸素種（reactive oxygen species (ROS)） reactive oxygen species (ROS)（活性酸素種） の段階は症状を出さない。

糖尿病性網膜症

• 通常最初に臨床的に認識される細小血管 microvascular 細小血管（microvascular） microvascular（細小血管） 傷害。主因＝不良な血糖管理 glycemic control血糖管理（glycemic control） glycemic control（血糖管理）。成人の失明の主要原因のひとつ（講義の値では、重症型が糖尿病患者の約30%に及び、血糖管理glycemic control 血糖管理（glycemic control）glycemic control（血糖管理） が十分でも多くの患者は経過中に軽症の網膜症 retinopathy 網膜症（retinopathy） retinopathy（網膜症） を持つ）。
• 危険因子: 罹病期間duration of disease 罹病期間（duration of disease）duration of disease（罹病期間） と慢性高血糖に加え、腎症・高血圧・脂質異常症dyslipidemia 脂質異常症（dyslipidemia）dyslipidemia（脂質異常症） も網膜症 retinopathy 網膜症（retinopathy） retinopathy（網膜症） のリスクと関連する。厳格な血糖管理 glycemic control 血糖管理（glycemic control） glycemic control（血糖管理） は大規模 genome mutation 大規模（genome mutation） genome mutation（大規模） な無作為化試験で網膜症 retinopathy 網膜症（retinopathy） retinopathy（網膜症） の発症・進行を予防・遅延させた¹。
• 病態: 高血糖 → 毛細血管閉塞capillary occlusion 毛細血管閉塞（capillary occlusion）capillary occlusion（毛細血管閉塞） → 血液網膜関門blood-retina barrier 血液網膜関門（blood-retina barrier）blood-retina barrier（血液網膜関門） 破綻。
  • 閉塞の背後（圧↑）:
    • 微小血管瘤microaneurysms微小血管瘤（microaneurysms）microaneurysms（微小血管瘤）
    • 軟性白斑cotton-wool spot 軟性白斑（cotton-wool spot）cotton-wool spot（軟性白斑） （神経線維層nerve fiber layer 神経線維層（nerve fiber layer）nerve fiber layer（神経線維層） の梗塞）
    • 硬性白斑hard exudates 硬性白斑（hard exudates）hard exudates（硬性白斑） （脂質漏出）
    • 点状・斑状出血ecchymosis斑状出血（ecchymosis）ecchymosis（斑状出血）
  • 前方（低酸素性hypoxic / hypoxemic低酸素性（hypoxic / hypoxemic）hypoxic / hypoxemic（低酸素性））: VEGF↑ → 血管新生（増殖性網膜症proliferative retinopathy増殖性網膜症（proliferative retinopathy）proliferative retinopathy（増殖性網膜症））。
• さらに:
  • 網膜剥離retinal detachment網膜剥離（retinal detachment）retinal detachment（網膜剥離）（牽引性traction牽引性（traction）traction（牽引性））
  • 黄斑浮腫macular edema黄斑浮腫（macular edema）macular edema（黄斑浮腫）（中心視野central visual field 中心視野（central visual field）central visual field（中心視野） 障害）
• ⚠️ 急に下げると一時的に悪化しうる。 GLP-1GLP-1（glucagon-like peptide-1）受容体作動薬などで治療を強化してHbA1cHbA1c（glycated haemoglobin A1c）が急速に下がると網膜症 retinopathy 網膜症（retinopathy） retinopathy（網膜症） の初期悪化と関連するため、治療強化の際は網膜症 retinopathy 網膜症（retinopathy） retinopathy（網膜症） の状態を評価する¹。
• ⭐ スクリーニング間隔: 初回の散瞳 mydriasis 散瞳（mydriasis） mydriasis（散瞳） 総合眼底検査 fundus examination (fundoscopy) 眼底検査（fundus examination (fundoscopy)） fundus examination (fundoscopy)（眼底検査） は2型糖尿病では診断時、成人の1型糖尿病では発症（診断）から5年後に行う。以後は、年1回以上の検査で網膜症 retinopathy 網膜症（retinopathy） retinopathy（網膜症） の所見が無く、かつ血糖指標が目標範囲内なら1〜2年ごとを考慮してよいが、何らかの程度の網膜症 retinopathy 網膜症（retinopathy） retinopathy（網膜症） があれば少なくとも年1回、進行性または視力を脅かす網膜症 retinopathy 網膜症（retinopathy） retinopathy（網膜症） ではさらに頻回の検査を要する¹。
  • 💡 開始時期が病型で違うのは、2型は診断前に無自覚 unapparent 無自覚（unapparent） unapparent（無自覚） の高血糖期間があり診断時点で既に網膜症 retinopathy 網膜症（retinopathy） retinopathy（網膜症） を持ちうるのに対し、1型は高血糖の発症時期がはっきりしており、網膜症retinopathy 網膜症（retinopathy）retinopathy（網膜症） が出るまでに少なくとも5年かかるため。

糖尿病性腎症

💡 順番のヒント：通常網膜症 retinopathy 網膜症（retinopathy） retinopathy（網膜症） が腎症に先行する。

• 3徴:
  • 蛋白尿（アルブミン尿albuminuriaアルブミン尿（albuminuria）albuminuria（アルブミン尿））
  • GFR↓
  • 高血圧
  • 💡 高血圧の出方は病型で違う：1型では多くが腎症の結果として現れ、2型では糖尿病の診断時点ですでに存在することが多い。
• 有病率prevalence有病率（prevalence）prevalence（有病率） ~30%（T1）、~40%（T2。糖尿病以外の原因も混じる）。
• 蛋白尿仮説: アルブミン尿albuminuria アルブミン尿（albuminuria）albuminuria（アルブミン尿） は軽度から高度へ悪化していく。GFRGFR（glomerular filtration rate） はまず↑（過剰濾過hyperfiltration過剰濾過（hyperfiltration）hyperfiltration（過剰濾過））、その後蛋白尿悪化で↓。
• 蛋白尿の原因: メサンギウム拡大mesangial expansion メサンギウム拡大（mesangial expansion）mesangial expansion（メサンギウム拡大） → 糸球体内圧intraglomerular pressure 糸球体内圧（intraglomerular pressure）intraglomerular pressure（糸球体内圧） ↑ → 足細胞podocyte 足細胞（podocyte）podocyte（足細胞） 傷害 → スリット膜slit diaphragm スリット膜（slit diaphragm）slit diaphragm（スリット膜） 損傷 → 蛋白漏出protein loss蛋白漏出（protein loss）protein loss（蛋白漏出） → 糸球体/尿細管喪失 → 残ったネフロン Nephron ネフロン（Nephron） Nephron（ネフロン） の負荷↑＋瘢痕 → 末期腎不全end-stage renal failure末期腎不全（end-stage renal failure）end-stage renal failure（末期腎不全）。
• 蛋白尿が多いほど腎傷害は重く、蛋白尿を減らすこと自体に腎保護の意味がある。慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD 慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病） では心血管リスクも上がる（講義は主因として脂質異常症 dyslipidemia 脂質異常症（dyslipidemia） dyslipidemia（脂質異常症） を挙げる）。

⚠️ 重症度の表し方は、国際（KDIGOKDIGO, Kidney Disease: Improving Global Outcomes）と日本で2通りある。 KDIGO は慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病）と共通のGFR区分（G）×アルブミン尿 albuminuria アルブミン尿（albuminuria） albuminuria（アルブミン尿） 区分（A）の組み合わせ（“heat map”）で評価し、アルブミン尿albuminuria アルブミン尿（albuminuria）albuminuria（アルブミン尿） 区分を A1「正常〜軽度増加」・A2「中等度増加」・A3「高度増加」と呼ぶ²。一方、日本の糖尿病性腎症diabetic nephropathy 糖尿病性腎症（diabetic nephropathy）diabetic nephropathy（糖尿病性腎症） 病期分類 staging 病期分類（staging） staging（病期分類） 2023は第1〜5期の枠組みを維持したまま病期名を改め、評価の際には CKDCKD（chronic kidney disease） 重症度分類severity classification 重症度分類（severity classification）severity classification（重症度分類） （G×A）も併記することが望ましいとしている³。💡 つまり「微量アルブミン尿microalbuminuria微量アルブミン尿（microalbuminuria）microalbuminuria（微量アルブミン尿）」は KDIGO の区分名からは外れたが、日本の病期名（微量アルブミン尿microalbuminuria 微量アルブミン尿（microalbuminuria）microalbuminuria（微量アルブミン尿） 期）には残っている。

日本の病期分類 staging 病期分類（staging） staging（病期分類） では、eGFR 30未満はアルブミン尿 albuminuria アルブミン尿（albuminuria） albuminuria（アルブミン尿） の程度を問わず「GFR高度低下・末期腎不全end-stage renal failure 末期腎不全（end-stage renal failure）end-stage renal failure（末期腎不全） 期（第4期）」、透析療法中・腎移植後は「腎代替療法kidney replacement therapy, KRT 腎代替療法（kidney replacement therapy, KRT）kidney replacement therapy, KRT（腎代替療法） 期（第5期）」になる。⚠️ 糖尿病性腎症diabetic nephropathy 糖尿病性腎症（diabetic nephropathy）diabetic nephropathy（糖尿病性腎症） は必ずしも第1期から順に第5期へ進むわけではなく、正常アルブミン尿 albuminuria アルブミン尿（albuminuria） albuminuria（アルブミン尿） 期であっても糖尿病性腎症 diabetic nephropathy 糖尿病性腎症（diabetic nephropathy） diabetic nephropathy（糖尿病性腎症） の存在は否定されない³。

GFR区分はG1（90以上）〜G5（15未満）の6区分で、慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD 慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病） と共通。同じUACRでもGFRが低いほど、同じGFRでもUACRが高いほど腎不全・心血管イベントのリスクが高い。

• 治療の柱: 血糖・血圧管理BP control 血圧管理（BP control）BP control（血圧管理） と減塩salt (sodium) restriction減塩（salt (sodium) restriction）salt (sodium) restriction（減塩）（体液貯留fluid retention体液貯留（fluid retention）fluid retention（体液貯留）・降圧antihypertensive (blood-pressure lowering) 降圧（antihypertensive (blood-pressure lowering)）antihypertensive (blood-pressure lowering)（降圧） のため。浮腫が強ければ利尿薬を併用する）を土台にする。KDIGO 2024 はその上に、次の薬をそれぞれの条件で積み上げる形で推奨している（括弧内の格付けは、数字が推奨の強さ＝1「推奨する」・2「提案する」、英字がエビデンスの確実性）²。
  • RAS阻害薬（ACEACE（angiotensin-converting enzyme）阻害薬またはアンジオテンシン angiotensin アンジオテンシン（angiotensin） angiotensin（アンジオテンシン） II受容体拮抗薬）：糖尿病があり中等度〜高度アルブミン尿 albuminuria アルブミン尿（albuminuria） albuminuria（アルブミン尿） （A2・A3）のCKDで開始を推奨（1B）。承認最大量のうち忍容 tolerability 忍容（tolerability） tolerability（忍容） できる量まで用い、ACE阻害薬・ARBARB（angiotensin II receptor blocker）・直接レニン阻害薬の併用は避ける（1B）。
  • SGLT2阻害薬：2型糖尿病・CKD・eGFR 20以上で推奨（1A）。
  • 非ステロイド型ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist 非ステロイド型ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist）nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist（非ステロイド型ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬） （フィネレノンfinerenoneフィネレノン（finerenone）finerenone（フィネレノン））：2型糖尿病で eGFR 25超・血清K正常、かつ最大忍容 tolerability 忍容（tolerability） tolerability（忍容） 量の RAS 阻害薬を使ってもアルブミン尿 albuminuria アルブミン尿（albuminuria） albuminuria（アルブミン尿） （30 mg/g超）が残る場合に提案（2A）。
  • 長時間作用型GLP-1受容体作動薬：メトホルミン metformin メトホルミン（metformin） metformin（メトホルミン） と SGLT2 阻害薬を使っても個別の血糖目標に届かない、またはそれらを使えない2型糖尿病・CKDで推奨（1B）。⚠️ この推奨の条件は血糖目標の未達であって、アルブミン尿albuminuria アルブミン尿（albuminuria）albuminuria（アルブミン尿） の残存ではない。
  • 💡 講義の段階別の整理（GFR正常でアルブミン尿 albuminuria アルブミン尿（albuminuria） albuminuria（アルブミン尿） なし→血糖管理 glycemic control血糖管理（glycemic control） glycemic control（血糖管理）、微量アルブミン尿microalbuminuria 微量アルブミン尿（microalbuminuria）microalbuminuria（微量アルブミン尿） の出現→ACE阻害薬/ARB、顕性アルブミン尿Overt/Macroalbuminuria 顕性アルブミン尿（Overt/Macroalbuminuria）Overt/Macroalbuminuria（顕性アルブミン尿） へ進行→減塩 salt (sodium) restriction減塩（salt (sodium) restriction） salt (sodium) restriction（減塩）・利尿薬）は RAS 阻害薬までの古典的な骨格で、現在はその上に上記の薬が加わる。
  • ⚠️ 非ステロイド型ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist 非ステロイド型ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist）nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist（非ステロイド型ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬） とRAS阻害薬はいずれも高カリウム血症 Hyperkalemia 高カリウム血症（Hyperkalemia） Hyperkalemia（高カリウム血症） を起こしうる。KDIGO は RAS 阻害薬の開始・増量後2〜4週以内に血圧・血清クレアチニンserum creatinine血清クレアチニン（serum creatinine）serum creatinine（血清クレアチニン）・血清Kを確認し、非ステロイド型ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist 非ステロイド型ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist）nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist（非ステロイド型ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬） では血清Kが一貫して正常な人を選んで開始後も定期的に監視するよう求めている²。

糖尿病性神経障害

• 長い末梢神経（脚/足）、体性＆自律性 autonomic自律性（autonomic） autonomic（自律性）。症状は四肢の遠位から出る。有病率prevalence 有病率（prevalence）prevalence（有病率） は1型・2型とも約30%。
• ⭐ 評価の時期: 末梢神経障害は2型では診断時から、1型では診断から5年後から、少なくとも年1回評価する¹。
• 病型:
  • 遠位対称性多発神経障害distal symmetric polyneuropathy遠位対称性多発神経障害（distal symmetric polyneuropathy）distal symmetric polyneuropathy（遠位対称性多発神経障害）（DSPN）（疼痛/感覚消失、糖尿病足diabetic foot 糖尿病足（diabetic foot）diabetic foot（糖尿病足） の発症に関わる）
  • 自律神経障害autonomic dysfunction (neuropathy)自律神経障害（autonomic dysfunction (neuropathy)）autonomic dysfunction (neuropathy)（自律神経障害）（起立性低血圧orthostatic hypotension (postural hypotension)起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)）orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧）、心血管系cardiovascular 心血管系（cardiovascular）cardiovascular（心血管系） の障害）
• ⚠️ 無自覚性低血糖hypoglycemia unawareness 無自覚性低血糖（hypoglycemia unawareness）hypoglycemia unawareness（無自覚性低血糖） と自律神経障害 autonomic dysfunction (neuropathy) 自律神経障害（autonomic dysfunction (neuropathy)） autonomic dysfunction (neuropathy)（自律神経障害） を短絡しない。 交感神経の警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） 症状（動悸palpitations動悸（palpitations）palpitations（動悸）・発汗・振戦）が乏しくなる無自覚性低血糖hypoglycemia unawareness無自覚性低血糖（hypoglycemia unawareness）hypoglycemia unawareness（無自覚性低血糖）は、重症低血糖にいきなり至る危険がある。ただし ADA は、低血糖への拮抗調節 counterregulation 拮抗調節（counterregulation） counterregulation（拮抗調節） 反応の障害が無自覚性低血糖 hypoglycemia unawareness 無自覚性低血糖（hypoglycemia unawareness） hypoglycemia unawareness（無自覚性低血糖） をもたらすことはあっても自律神経障害autonomic dysfunction (neuropathy) 自律神経障害（autonomic dysfunction (neuropathy)）autonomic dysfunction (neuropathy)（自律神経障害） と直接には結びついていないとしており¹、背景としては罹病期間 duration of disease 罹病期間（duration of disease） duration of disease（罹病期間） の長さや低血糖の反復が挙げられている⁴。
• 病態: 微小血管障害microangiopathy 微小血管障害（microangiopathy）microangiopathy（微小血管障害） ＋Schwann細胞 Schwann cell Schwann細胞（Schwann cell） Schwann cell（Schwann細胞） 傷害＋軸索変性 axonal degeneration軸索変性（axonal degeneration） axonal degeneration（軸索変性）。
  • ① 高血糖 → 内皮・Schwann への酸化障害 oxidative damage酸化障害（oxidative damage） oxidative damage（酸化障害） → 神経血流破綻
  • ② ミエリンmyelin ミエリン（myelin）myelin（ミエリン） 喪失 → 二次性軸索変性 axonal degeneration軸索変性（axonal degeneration） axonal degeneration（軸索変性）
  • ③ 血液神経関門blood-nerve barrier 血液神経関門（blood-nerve barrier）blood-nerve barrier（血液神経関門） 破綻
  • 講義は、微小血管障害microangiopathy微小血管障害（microangiopathy）microangiopathy（微小血管障害）・Schwann細胞Schwann cell Schwann細胞（Schwann cell）Schwann cell（Schwann細胞） 傷害・軸索変性axonal degeneration 軸索変性（axonal degeneration）axonal degeneration（軸索変性） の3つが同じ比重で関わるとし、神経障害性疼痛neuropathic pain神経障害性疼痛（neuropathic pain）neuropathic pain（神経障害性疼痛）や灼熱感はおそらく衛星グリア細胞 neuroglia グリア細胞（neuroglia） neuroglia（グリア細胞） の活性化による、としている。

血糖目標

• 代謝異常の是正が糖尿病治療の中心で、血糖管理glycemic control 血糖管理（glycemic control）glycemic control（血糖管理） が優先度#1。心血管リスクを下げる介入（血圧・脂質など）で補完する。
• 厳格な血糖管理 glycemic control 血糖管理（glycemic control） glycemic control（血糖管理） は細小血管合併症 microvascular complications 細小血管合併症（microvascular complications） microvascular complications（細小血管合併症） を減らし、大血管合併症macrovascular complications 大血管合併症（macrovascular complications）macrovascular complications（大血管合併症） も減らす傾向がある。⚠️ ただし「下げるほど良い」ではない。 心血管疾患または複数の危険因子をもつ、比較的高齢で罹病期間 duration of disease 罹病期間（duration of disease） duration of disease（罹病期間） の長い2型糖尿病を対象にした ACCORD・ADVANCE・VADT では、介入終了時に心血管複合イベントの有意な減少は示されず、ACCORD は強化療法群で全死亡 all-cause mortality 全死亡（all-cause mortality） all-cause mortality（全死亡） が多かったため中央値3.5年で早期中止された⁴。これらの試験は GLP-1 受容体作動薬や SGLT2 阻害薬の登場前に主としてインスリンなどで血糖を下げたもので、ADA は ACCORD の強化療法の問題点 Difficulties 問題点（Difficulties） Difficulties（問題点） として、治療の急速な強化・早期からの大量のインスリン・大幅な体重増加・頻回の低血糖を挙げている⁴。

まとめ