2型糖尿病の発症機序

🧠 全体像：2型糖尿病は「インスリン抵抗性」と「β細胞機能不全beta-cell dysfunctionβ細胞機能不全（beta-cell dysfunction）beta-cell dysfunction（β細胞機能不全）」の二人三脚で進む。初めはβ細胞が分泌を増やして代償するが、遺伝素因genetic predisposition 遺伝素因（genetic predisposition）genetic predisposition（遺伝素因） と糖毒性 glucotoxicity糖毒性（glucotoxicity） glucotoxicity（糖毒性）・脂肪毒性lipotoxicity 脂肪毒性（lipotoxicity）lipotoxicity（脂肪毒性） などが重なると代償できなくなり、顕性revealed顕性（revealed）revealed（顕性）2型糖尿病へ進む。インスリン分泌insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion）insulin secretion（インスリン分泌） が残るためケトアシドーシス ketoacidosis ケトアシドーシス（ketoacidosis） ketoacidosis（ケトアシドーシス） は1型より少ないが、重症感染、インスリン欠乏absolute deficiencyインスリン欠乏（absolute deficiency）absolute deficiency（インスリン欠乏）、SGLT2SGLT2（sodium-glucose cotransporter 2）阻害薬などを背景に2型でも起こり得る。

2型糖尿病

2型糖尿病はインスリン抵抗性と進行性β細胞機能不全 beta-cell dysfunction β細胞機能不全（beta-cell dysfunction） beta-cell dysfunction（β細胞機能不全） を中心とする。成人に多いが小児・若年者にも発症し、肥満を伴わない例もある。多くは緩徐・無症候性だが、高浸透圧高血糖状態hyperosmolar hyperglycemic state, HHS高浸透圧高血糖状態（hyperosmolar hyperglycemic state, HHS）hyperosmolar hyperglycemic state, HHS（高浸透圧高血糖状態）だけでなく糖尿病性ケトアシドーシスdiabetic ketoacidosis, DKA糖尿病性ケトアシドーシス（diabetic ketoacidosis, DKA）diabetic ketoacidosis, DKA（糖尿病性ケトアシドーシス）で発症することもある。「非インスリン依存性Non-insulin-dependent非インスリン依存性（Non-insulin-dependent）Non-insulin-dependent（非インスリン依存性）」は、病状によりインスリン治療を必要とする事実を隠すため用いない。

遺伝・環境因子

• 遺伝性: 多数の感受性遺伝子座 susceptibility loci 感受性遺伝子座（susceptibility loci） susceptibility loci（感受性遺伝子座） と家族集積 familial aggregation 家族集積（familial aggregation） familial aggregation（家族集積） を認め、双生児研究twin study 双生児研究（twin study）twin study（双生児研究） も強い遺伝的寄与を支持する。ただし発症率や家族歴に伴う絶対リスク absolute risk 絶対リスク（absolute risk） absolute risk（絶対リスク） は、集団、年齢、環境、観察期間により大きく異なるため固定値で一般化しない。
  • TCF7L2 多型は強い関連を示し、主にβ細胞のインスリン分泌 insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion） insulin secretion（インスリン分泌） 応答やインクレチン incretin インクレチン（incretin） incretin（インクレチン） 作用の差に関与する。ただし単一多型だけで発症や治療反応を決めない。
• 環境性environmental環境性（environmental）environmental（環境性）:
  • 過剰エネルギー＋肥満
  • 吸収の速い加工食品
  • 座位生活sedentary lifestyle座位生活（sedentary lifestyle）sedentary lifestyle（座位生活）

危険因子

自然史

1. 遺伝＋環境 → インスリン抵抗性、β細胞が代償的 compensatory 代償的（compensatory） compensatory（代償的） に分泌を増やす → 血糖正常（この時期から動脈硬化リスクが集積し得る）。
2. 前糖尿病Prediabetes前糖尿病（Prediabetes）Prediabetes（前糖尿病）から顕性糖尿病 overt diabetes顕性糖尿病（overt diabetes） overt diabetes（顕性糖尿病）: β細胞の代償が不十分となり分泌が低下する。高血糖による糖毒性glucotoxicity糖毒性（glucotoxicity）glucotoxicity（糖毒性）と、脂肪組織からの遊離脂肪酸 free fatty acids 遊離脂肪酸（free fatty acids） free fatty acids（遊離脂肪酸） 流入・異所性脂肪ectopic fat 異所性脂肪（ectopic fat）ectopic fat（異所性脂肪） による脂肪毒性lipotoxicity脂肪毒性（lipotoxicity）lipotoxicity（脂肪毒性）が、インスリン抵抗性とβ細胞機能不全 beta-cell dysfunction β細胞機能不全（beta-cell dysfunction） beta-cell dysfunction（β細胞機能不全） をさらに悪化させる。診断時点ですでに細小血管 microvascular細小血管（microvascular） microvascular（細小血管）・大血管合併症macrovascular complications 大血管合併症（macrovascular complications）macrovascular complications（大血管合併症） を伴うことがある。

インスリン抵抗性の3つの標的組織

💡 筋・肝・脂肪組織とβ細胞だけでは治療標的を説明しきれない。 DeFronzoが提唱した病態モデル disease model 病態モデル（disease model） disease model（病態モデル） では、これに膵島 islet 膵島（islet） islet（膵島） α細胞 alpha cellα細胞（alpha cell） alpha cell（α細胞）・腸管（インクレチンincretinインクレチン（incretin）incretin（インクレチン））・腎・脳を加えた8つの異常として理解する。SGLT2阻害薬やGLP-1GLP-1（glucagon-like peptide-1）受容体作動薬が効く理由は、この拡張されたモデルの中にある。

分子機序

💡 共通の落とし所はインスリン受容体基質 insulin receptor substrate (IRS)インスリン受容体基質（insulin receptor substrate (IRS)） insulin receptor substrate (IRS)（インスリン受容体基質）。 異所性脂肪ectopic fat 異所性脂肪（ectopic fat）ectopic fat（異所性脂肪） も炎症も糖質コルチコイド glucocorticoids 糖質コルチコイド（glucocorticoids） glucocorticoids（糖質コルチコイド） も、最終的に IRSIRS（insulin receptor substrate） を阻害してインスリンシグナルを切る。

flowchart TD
  EF["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ectopic fat'>異所性脂肪</span> → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='diacylglycerol'>DAG</span>↑＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ceramide'>セラミド</span>↑ → PKC"] --> IRS["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='insulin receptor substrate'>IRS</span> を阻害"]
  INF["炎症→ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor necrosis factor-alpha'>TNF-α</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='damage-associated molecular patterns'>DAMPs</span> → NF-κB/MAPK/JNK"] --> IRS
  GC["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucocorticoids'>糖質コルチコイド</span>/11β-HSD1 → コルチゾール活性化 → JNK"] --> IRS
  IRS --> R["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='insulin signaling'>インスリンシグナル伝達</span>↓ → インスリン抵抗性"]

β細胞生物学

インスリン分泌

グルコース → GLUT2GLUT2（glucose transporter 2）でβ細胞へ流入 → 解糖 → ATP増加 → ATP感受性KチャネルATP-sensitive potassium channel ATP感受性Kチャネル（ATP-sensitive potassium channel）ATP-sensitive potassium channel（ATP感受性Kチャネル） 閉鎖 → 脱分極 → 電位依存性Ca²⁺チャネルvoltage-gated calcium channel 電位依存性Ca²⁺チャネル（voltage-gated calcium channel）voltage-gated calcium channel（電位依存性Ca²⁺チャネル） 開口 → 細胞内Ca²⁺増加 → インスリンの開口放出 exocytosis開口放出（exocytosis） exocytosis（開口放出）。GLP-1とGIPはcAMPcAMP（cyclic adenosine monophosphate）を介してこの分泌を増強する（第1相：急速、第2相：持続）。

💡 β細胞の入口の輸送体はヒトとげっ歯類で違う。 GLUT2 を入口とする像はげっ歯類で確立したもので、成人ヒトβ細胞で主に発現するのは GLUT1GLUT1（glucose transporter 1） である。GLUT2 は一部の細胞に発現するにとどまる。ヒト膵島 islet 膵島（islet） islet（膵島） では GLUT1 がグルコース取り込みとインスリン分泌 insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion） insulin secretion（インスリン分泌） に必要で、GLUT2 の機能もヒト幹細胞由来の膵島 islet 膵島（islet） islet（膵島） 様細胞で示されている¹。ヒトβ細胞の GLUT2 量はラット rat ラット（rat） rat（ラット） の約100分の1で、血糖センサーとして重要なのは輸送体ではなくグルコキナーゼ glucokinase グルコキナーゼ（glucokinase） glucokinase（グルコキナーゼ） である²。

糖毒性

💡 短期と長期で正反対。 短期の高血糖はβ細胞を刺激するが、長期の高血糖はβ細胞機能不全 beta-cell dysfunction β細胞機能不全（beta-cell dysfunction） beta-cell dysfunction（β細胞機能不全） と細胞死を進める。

• 過剰グルコース → 酸化ストレスoxidative stress 酸化ストレス（oxidative stress）oxidative stress（酸化ストレス） → JNK → インスリン産生↓。インスリン↓ → FOXO1抑制なし → β細胞生存↓、アポトーシス↑。

診断

• 古典的徴候や明白な高血糖を欠く場合は、2つの異常結果が必要である。同時に測った2つの異なる検査（例：HbA1cHbA1c（glycated haemoglobin A1c）と空腹時血糖 fasting blood glucose空腹時血糖（fasting blood glucose） fasting blood glucose（空腹時血糖））でも、同じ検査を2つの時点で測ったものでもよい（本文は、異なる2検査が別の時点で測られていても両方が診断域なら確定するとしている）。異なる検査の結果が食い違ったら、糖尿病域だったほうの検査を繰り返す³。

• 寛解: HbA1c が自然に、または介入の後に6.5%（48 mmol/mol）未満に戻り、通常の血糖降下薬 glucose-lowering agent 血糖降下薬（glucose-lowering agent） glucose-lowering agent（血糖降下薬） を使わない状態で少なくとも3か月続くことと定義される。判定の HbA1c は、薬物療法なら中止から3か月以上、減量手術debulking (cytoreductive) surgery 減量手術（debulking (cytoreductive) surgery）debulking (cytoreductive) surgery（減量手術） なら手術から3か月以上かつ薬の中止から3か月以上、生活習慣介入lifestyle intervention 生活習慣介入（lifestyle intervention）lifestyle intervention（生活習慣介入） なら開始から6か月以上かつ薬の中止から3か月以上たってから測る。HbA1c が当てにならない場合は、空腹時血糖fasting blood glucose 空腹時血糖（fasting blood glucose）fasting blood glucose（空腹時血糖） 126 mg/dL（7.0 mmol/L）未満や CGM から算出した推定HbA1c 6.5%未満で代える⁴。
  • 💡 「治癒」と呼ばないのは、高血糖が再燃 relapse 再燃（relapse） relapse（再燃） しうるうえ、寛解後も網膜症 retinopathy網膜症（retinopathy） retinopathy（網膜症）・腎症・神経障害や心血管リスクの増大が起こりうるからで、網膜検査などの定期的な評価を続ける⁴。寛解率は介入の種類や個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） で大きく違う。薬物療法なしでの正常化を指すので、薬で血糖が改善しただけの状態とは区別する。
• 空腹時血糖異常impaired fasting glucose, IFG空腹時血糖異常（impaired fasting glucose, IFG）impaired fasting glucose, IFG（空腹時血糖異常）: ADA基準では空腹時5.6〜6.9 mmol/L（100〜125 mg/dL）だが、WHOWHO（World Health Organization）といくつかの糖尿病関連組織は下限を6.1 mmol/L（110 mg/dL）に置く³。日本糖尿病学会もWHOと同じ110 mg/dLを境界とする。同じ「空腹時血糖異常impaired fasting glucose, IFG空腹時血糖異常（impaired fasting glucose, IFG）impaired fasting glucose, IFG（空腹時血糖異常）」という語でも該当者が変わるので、採用基準を明記する。
• 耐糖能異常impaired glucose tolerance耐糖能異常（impaired glucose tolerance）impaired glucose tolerance（耐糖能異常）: 75 g OGTT 2時間値7.8〜11.0 mmol/L（140〜199 mg/dL）。

治療

生活支援と薬物療法を診断時から開始し、治療目標Goals治療目標（Goals）Goals（治療目標）、低血糖リスク、体重、費用・負担、併存疾患comorbidity 併存疾患（comorbidity）comorbidity（併存疾患） で個別化する。

• 動脈硬化性心血管疾患atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD)動脈硬化性心血管疾患（atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD)）atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD)（動脈硬化性心血管疾患）、心不全、慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病）がある、または高リスクなら、心血管・腎利益が示されたSGLT2阻害薬やGLP-1受容体作動薬をHbA1cやメトホルミンmetforminメトホルミン（metformin）metformin（メトホルミン）使用の有無だけに左右されず選ぶ⁵。
• これらの臓器リスクがなければ、メトホルミンmetformin メトホルミン（metformin）metformin（メトホルミン） を含め、血糖降下、体重、低血糖、副作用、費用を比較して選ぶ。スルホニル尿素薬sulfonylurea スルホニル尿素薬（sulfonylurea）sulfonylurea（スルホニル尿素薬） を一律の第2選択とはしない。
• 異化catabolism 異化（catabolism）catabolism（異化） 症状、高度高血糖、高血糖クリーゼhyperglycemic crisis高血糖クリーゼ（hyperglycemic crisis）hyperglycemic crisis（高血糖クリーゼ）、1型糖尿病の疑いではインスリンを優先する。

まとめ

• 2型糖尿病ではインスリン抵抗性をβ細胞が一時的に代償するが、進行性機能不全によって持続性高血糖へ至る。
• 筋の糖取り込み低下、肝糖放出hepatic glucose output 肝糖放出（hepatic glucose output）hepatic glucose output（肝糖放出） の抑制不良、脂肪分解lipolysis 脂肪分解（lipolysis）lipolysis（脂肪分解） 亢進が高血糖と脂肪毒性 lipotoxicity 脂肪毒性（lipotoxicity） lipotoxicity（脂肪毒性） を増幅する。
• 診断は標準化検査と確認検査 confirmatory test 確認検査（confirmatory test） confirmatory test（確認検査） で行い、治療は血糖だけでなく心血管・心不全・腎・体重・低血糖リスクで個別化する。
• 寛解は「血糖降下薬glucose-lowering agent 血糖降下薬（glucose-lowering agent）glucose-lowering agent（血糖降下薬） なしで HbA1c 6.5%未満が少なくとも3か月続く」状態であり、治癒ではないので合併症の評価を続ける。