血糖異常の原因と診断

🧠 全体像：糖尿病は「高血糖を確認する」「別日に確証する」「病型を決める」の3段階で診断する。血糖値だけで1型・2型を決めず、発症様式Onset発症様式（Onset）Onset（発症様式）、自己抗体、Cペプチド、家族歴、膵疾患・薬剤を統合する。

糖尿病の分類

糖尿病は慢性高血糖を共通所見とする代謝疾患群である。病型は治療と家族評価に直結する。

感染症（先天性風疹など）、まれな免疫介在性 immune-mediated 免疫介在性（immune-mediated） immune-mediated（免疫介在性） 糖尿病（抗インスリン受容体 insulin receptor インスリン受容体（insulin receptor） insulin receptor（インスリン受容体） 抗体など）、遺伝症候群（ダウン症候群Down syndromeダウン症候群（Down syndrome）Down syndrome（ダウン症候群）・ターナー症候群Turner syndromeターナー症候群（Turner syndrome）Turner syndrome（ターナー症候群）・プラダー・ウィリー症候群Prader-Willi syndrome プラダー・ウィリー症候群（Prader-Willi syndrome）Prader-Willi syndrome（プラダー・ウィリー症候群） など）に伴う糖尿病も、この「その他の特定病型」に入る。

成人発症自己免疫性糖尿病latent autoimmune diabetes in adults, LADA 成人発症自己免疫性糖尿病（latent autoimmune diabetes in adults, LADA）latent autoimmune diabetes in adults, LADA（成人発症自己免疫性糖尿病） は、成人で緩徐にインスリン依存へ進む自己免疫性T1Dの表現型である。「1.5型」を独立した標準分類名として扱わない。

糖尿病の診断基準

非妊娠者では次のいずれかで診断する。¹

WHOは空腹時血糖異常 impaired fasting glucose, IFG 空腹時血糖異常（impaired fasting glucose, IFG） impaired fasting glucose, IFG（空腹時血糖異常） の下限を6.1 mmol/L（110 mg/dL）とし、ADA基準の5.6 mmol/L（100 mg/dL）より高く設定している。「前糖尿病Prediabetes前糖尿病（Prediabetes）Prediabetes（前糖尿病）」という語は使わず、空腹時血糖異常impaired fasting glucose, IFG 空腹時血糖異常（impaired fasting glucose, IFG）impaired fasting glucose, IFG（空腹時血糖異常） と耐糖能異常 impaired glucose tolerance 耐糖能異常（impaired glucose tolerance） impaired glucose tolerance（耐糖能異常） をまとめて「中間型高血糖intermediate hyperglycaemia中間型高血糖（intermediate hyperglycaemia）intermediate hyperglycaemia（中間型高血糖）」と呼び、HbA1cには正式な診断カットオフ cut-off カットオフ（cut-off） cut-off（カットオフ） を置いていない。² 採用する基準を明記し、両者を混在させない。OGTTの「空腹時値」と「2時間値」を混同せず、2時間値8 mmol/L前後をIFGと呼ばない。

近年はIDFが75 g OGTTの1時間血糖値を診断検査 diagnostic testing 診断検査（diagnostic testing） diagnostic testing（診断検査） として提案しており、複数コホートで高い診断性能が示されている。³

⚠️ 日本の指針との差：日本の診断指針は、糖尿病型（空腹時血糖fasting blood glucose 空腹時血糖（fasting blood glucose）fasting blood glucose（空腹時血糖） 126 mg/dL以上、OGTT 2時間値200 mg/dL以上、随時血糖random plasma glucose 随時血糖（random plasma glucose）random plasma glucose（随時血糖） 200 mg/dL以上、HbA1c 6.5%以上のいずれか）を2回確認し、そのうち1回は必ず血糖値で確認する。血糖値とHbA1cが同一採血でともに糖尿病型なら1回で診断できる。血糖値が糖尿病型で、糖尿病の典型的症状（口渇、多飲polydipsia多飲（polydipsia）polydipsia（多飲）、多尿、体重減少）または確実な糖尿病網膜症 diabetic retinopathy 糖尿病網膜症（diabetic retinopathy） diabetic retinopathy（糖尿病網膜症） があるときも、1回で診断できる。血糖値だけが糖尿病型で症状も網膜症 retinopathy 網膜症（retinopathy） retinopathy（網膜症） もなければ、なるべく1か月以内に再検査する。⁴

診断の閾値は連続的なリスクのどこに引かれているか

診断基準diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria）diagnostic criteria（診断基準） の数値は「正常」と「病気」を分ける生物学的な崖ではなく、血糖が上がるほど危険が連続的に増す曲線の途中に引いた線である。

💡 だから前糖尿病域 prediabetes range 前糖尿病域（prediabetes range） prediabetes range（前糖尿病域） （空腹時5.6〜6.9 mmol/L）の人でも心血管リスクは連続的に高く、診断域に達していないことは「安全」を意味しない。診断は治療や合併症評価を始める行動の線引きであり、リスクの有無の線引きではない。

確認の原則

flowchart TD
    A["高血糖を疑う症状・リスク<br>またはスクリーニング異常"] --> B["HbA1c・FPG・75 g OGTTから選択"]
    B --> C["典型症状／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyperglycemic crisis'>高血糖クリーゼ</span><br>かつ随時ブドウ糖 ≥11.1 mmol/L"]
    C -->|"あり"| D["糖尿病と診断し<span class='jp-term jp-term-diagram' title='urgency'>緊急度</span>を評価"]
    C -->|"なし"| E["同じ検査を再検<br>または別の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='diagnostic testing'>診断検査</span>で確証"]
    E --> F["2つの異常結果"]
    F --> G["糖尿病と診断"]
    G --> H["病型分類へ"]

明白な高血糖overt hyperglycemia 明白な高血糖（overt hyperglycemia）overt hyperglycemia（明白な高血糖） がなければ2つの異常結果が必要で、同一検体の異なる2検査でも、別日の同一検査でもよい。¹ 結果が不一致なら、閾値を超えた検査を速やかに再検する。毛細血管自己測定値や持続血糖測定 continuous glucose monitoring, CGM 持続血糖測定（continuous glucose monitoring, CGM） continuous glucose monitoring, CGM（持続血糖測定） は緊急判断や管理には有用だが、前糖尿病Prediabetes前糖尿病（Prediabetes）Prediabetes（前糖尿病）・糖尿病の確定診断には用いず、無症候者の診断は標準化された静脈血漿検査で行う。

⚠️ 診断でよくある誤り

• 簡易測定器・試験紙の血糖値、尿糖glycosuria 尿糖（glycosuria）glycosuria（尿糖） だけで診断しない。 診断は検査室で測った静脈血漿ブドウ糖で行う。
• 空腹時血糖fasting blood glucose 空腹時血糖（fasting blood glucose）fasting blood glucose（空腹時血糖） だけで糖尿病域が確認できているのに、確認のためのOGTTを重ねない（必要なのは診断が定まらないとき）。
• 初診時に尿ケトン urine ketones 尿ケトン（urine ketones） urine ketones（尿ケトン） を調べる。 若年・急性発症・体重減少のある人でケトーシス ketosis ケトーシス（ketosis） ketosis（ケトーシス） を見落とすと、DKAへの進行に気づけない。

OGTTの手順（10時間以上の絶食、75 g、診断に使うのは空腹時と2時間値）と、旧基準（HbA1cを用いず、空腹時血糖fasting blood glucose 空腹時血糖（fasting blood glucose）fasting blood glucose（空腹時血糖） の下限を6.1 mmol/Lとする方式）との差は血糖異常dysglycemia 血糖異常（dysglycemia）dysglycemia（血糖異常） の検査（診断の流れと授業資料の差）に整理されている。

検査の読み方

HbA1c

HbA1cは赤血球寿命 red blood cell lifespan 赤血球寿命（red blood cell lifespan） red blood cell lifespan（赤血球寿命） を通じた過去約2～3か月の平均血糖を反映する。診断にはNGSP／DCCT標準化法を用いる。HbA1c単独のスクリーニングは耐糖能異常 impaired glucose tolerance 耐糖能異常（impaired glucose tolerance） impaired glucose tolerance（耐糖能異常） の検出感度が低く、糖尿病や前糖尿病 Prediabetes 前糖尿病（Prediabetes） Prediabetes（前糖尿病） を見逃すことも、逆に過剰に診断することもある。HbA1c 6.5～6.6%でもOGTTは正常だった例や、HbA1cが長年正常のままOGTTで初めて糖尿病と判明した例が報告されている。⁸

⚠️ 妊娠、急性出血acute blood loss急性出血（acute blood loss）acute blood loss（急性出血）・輸血、溶血、透析、エリスロポエチン治療erythropoietin therapyエリスロポエチン治療（erythropoietin therapy）erythropoietin therapy（エリスロポエチン治療）、G6PD欠損、特定のヘモグロビン異常 hemoglobin variant ヘモグロビン異常（hemoglobin variant） hemoglobin variant（ヘモグロビン異常） などではHbA1cと実血糖が乖離する。赤血球寿命red blood cell lifespan 赤血球寿命（red blood cell lifespan）red blood cell lifespan（赤血球寿命） が短いとグリケーション glycation グリケーション（glycation） glycation（グリケーション） を受ける時間も短いため、HbA1cは実際の平均血糖より低く出る。⁹ この場合は血漿ブドウ糖 plasma glucose 血漿ブドウ糖（plasma glucose） plasma glucose（血漿ブドウ糖） 基準を優先し、高リスク例やHbA1cが血糖・フルクトサミンfructosamine フルクトサミン（fructosamine）fructosamine（フルクトサミン） と乖離する例では75 g OGTTを検討する。⁸ 乖離の程度には個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） があり、「グリケーションギャップglycation gapグリケーションギャップ（glycation gap）glycation gap（グリケーションギャップ）」「ヘモグロビングリケーション指数hemoglobin glycation indexヘモグロビングリケーション指数（hemoglobin glycation index）hemoglobin glycation index（ヘモグロビングリケーション指数）」として表される。HbA1cと反復血糖が著しく食い違うときは、測定干渉assay interference 測定干渉（assay interference）assay interference（測定干渉） や背景病態を再評価する。腎不全や鉄欠乏でも解釈に注意する。

Cペプチド

プロインスリンproinsulin プロインスリン（proinsulin）proinsulin（プロインスリン） はインスリンとCペプチドへ等モル equimolar 等モル（equimolar） equimolar（等モル） に切断されるため、Cペプチドは内因性インスリン分泌 endogenous insulin secretion 内因性インスリン分泌（endogenous insulin secretion） endogenous insulin secretion（内因性インスリン分泌） の指標になる。血糖値、食事、腎機能、発症からの期間を同時に考える。

• 著しい低値は絶対的 absolute 絶対的（absolute） absolute（絶対的） インスリン欠乏 absolute deficiency インスリン欠乏（absolute deficiency） absolute deficiency（インスリン欠乏） を支持する。
• 正常～高値はT2Dのインスリン抵抗性でみられるが、進行したT2Dでは低下し得る。
• 注射インスリンにはCペプチドがないため、低血糖時の外因性インスリン exogenous insulin 外因性インスリン（exogenous insulin） exogenous insulin（外因性インスリン） と内因性高インスリンを区別する助けになる。

膵島自己抗体

グルタミン酸脱炭酸酵素glutamic acid decarboxylase, GAD グルタミン酸脱炭酸酵素（glutamic acid decarboxylase, GAD）glutamic acid decarboxylase, GAD（グルタミン酸脱炭酸酵素） 抗体（GAD抗体）を第一に、IA-2抗体IA-2 antibodyIA-2抗体（IA-2 antibody）IA-2 antibody（IA-2抗体）、ZnT8抗体、インスリン自己抗体insulin autoantibody インスリン自己抗体（insulin autoantibody）insulin autoantibody（インスリン自己抗体） などを組み合わせる。複数陽性ほど自己免疫性T1Dを強く支持する。インスリン自己抗体insulin autoantibody インスリン自己抗体（insulin autoantibody）insulin autoantibody（インスリン自己抗体） はインスリン治療開始前に採取しないと解釈しにくい。

尿アルブミン／クレアチニン比urine albumin-to-creatinine ratio, UACR 尿アルブミン／クレアチニン比（urine albumin-to-creatinine ratio, UACR）urine albumin-to-creatinine ratio, UACR（尿アルブミン／クレアチニン比） は腎障害の指標であり、腎機能そのものはeGFRと併せて評価する。「微量アルブミン尿microalbuminuria微量アルブミン尿（microalbuminuria）microalbuminuria（微量アルブミン尿）」という旧称より、中等度増加アルブミン尿moderately increased albuminuria (A2, UACR 30-299 mg/g) 中等度増加アルブミン尿（moderately increased albuminuria (A2, UACR 30-299 mg/g)）moderately increased albuminuria (A2, UACR 30-299 mg/g)（中等度増加アルブミン尿） （UACR 30～299 mg/g）を用いる。

1型糖尿病

ランゲルハンス島islet of Langerhans ランゲルハンス島（islet of Langerhans）islet of Langerhans（ランゲルハンス島） （直径約200 µm、細胞約3,000個）は約75%がβ細胞で、残り約25%がβ細胞以外の内分泌細胞 enteroendocrine cells 内分泌細胞（enteroendocrine cells） enteroendocrine cells（内分泌細胞） である。1型では、自己反応性T細胞autoreactive T cell 自己反応性T細胞（autoreactive T cell）autoreactive T cell（自己反応性T細胞） を中心とするβ細胞破壊でインスリンが絶対的 absolute 絶対的（absolute） absolute（絶対的） に欠乏する。HLA-DR3・DR4との関連があるが、診断検査diagnostic testing 診断検査（diagnostic testing）diagnostic testing（診断検査） としてHLAだけを用いない。自己免疫性甲状腺疾患autoimmune thyroid disease自己免疫性甲状腺疾患（autoimmune thyroid disease）autoimmune thyroid disease（自己免疫性甲状腺疾患）、セリアック病、アジソン病Addison diseaseアジソン病（Addison disease）Addison disease（アジソン病）、自己免疫性胃炎autoimmune gastritis 自己免疫性胃炎（autoimmune gastritis）autoimmune gastritis（自己免疫性胃炎） を合併し得る。T細胞が介在して比較的急速に進む自己免疫性（1A）が大半で、膵島自己抗体islet autoantibodies 膵島自己抗体（islet autoantibodies）islet autoantibodies（膵島自己抗体） が検出されず原因が分からない特発性（1B）もある。

1型糖尿病は、発症の瞬間から始まる病気ではなく3つの病期をもつ疾患として定義される。Stage 1は複数の膵島自己抗体 islet autoantibodies 膵島自己抗体（islet autoantibodies） islet autoantibodies（膵島自己抗体） が陽性で血糖は正常かつ無症候、Stage 2は自己抗体陽性に耐糖能異常 impaired glucose tolerance 耐糖能異常（impaired glucose tolerance） impaired glucose tolerance（耐糖能異常） が加わるがまだ無症候、Stage 3が症候性の顕性糖尿病 overt diabetes 顕性糖尿病（overt diabetes） overt diabetes（顕性糖尿病） である。Stage 2からStage 3への進行リスクは2年で約60%、5年で約75%と高い。¹ 自己抗体陽性者は「まだ糖尿病ではない」人ではなく、病期1～2の1型糖尿病として扱う。血糖が正常でも自己抗体のスクリーニングと経過観察に意味があるのはこのためである。

疫学では、1型の発症率に南北の勾配があり、日照時間との相関や夏に発症が少ない季節性が報告されている。ビタミンD不足の関与が仮説として挙げられるが、因果関係bidirectional causal relationship 因果関係（bidirectional causal relationship）bidirectional causal relationship（因果関係） は確定していない。

成人でT2Dとして治療していても、痩せ型、自己免疫疾患、急速な薬効低下、ケトーシスketosisケトーシス（ketosis）ketosis（ケトーシス）、低CペプチドがあればLADAを含む自己免疫性T1Dを再評価する。LADAを疑う手がかりは次のとおりである。

• 成人期（30歳超）の診断で、肥満のない「2型」
• 2型糖尿病の家族歴がない
• 緩徐な進行で、初期は食事療法 dietary therapy 食事療法（dietary therapy） dietary therapy（食事療法） で管理しやすく、後にインスリンが必要になる
• 低Cペプチド、膵島自己抗体islet autoantibodies 膵島自己抗体（islet autoantibodies）islet autoantibodies（膵島自己抗体） の陽性
• 2型として治療中のDKA

発症年齢が高くなるほど2型の割合が増えるため、成人期発症の糖尿病の中にLADAが埋もれやすい。授業が引く図（2006年のDiabetologia）では、2型の発症は約35歳で急に増え、LADAの大半は35歳を超えて発症する。

LADAと緩徐進行1型糖尿病 slowly progressive type 1 diabetes 緩徐進行1型糖尿病（slowly progressive type 1 diabetes） slowly progressive type 1 diabetes（緩徐進行1型糖尿病） （SPIDDM）は、同じ現象を別の定義で切ったものである。日本糖尿病学会のSPIDDM基準（2023年）は、①膵島関連自己抗体 islet-associated autoantibody 膵島関連自己抗体（islet-associated autoantibody） islet-associated autoantibody（膵島関連自己抗体） が陽性、②診断時にケトーシス ketosis ケトーシス（ketosis） ketosis（ケトーシス） を伴わずインスリン治療を直ちには要さない、③診断後3か月以上を経て緩徐にインスリン依存状態 insulin-dependent state インスリン依存状態（insulin-dependent state） insulin-dependent state（インスリン依存状態） （空腹時Cペプチド0.6 ng/mL未満）へ進行する、の3項目で定義する。欧米のLADAがインスリン導入までの期間を6か月超とするのに対しSPIDDMは3か月超とするため、同じ患者でも枠組みによって呼び名が変わる。¹⁰

⚠️ この病型ではスルホニル尿素薬 sulfonylurea スルホニル尿素薬（sulfonylurea） sulfonylurea（スルホニル尿素薬） を避ける。日本糖尿病学会の2023年基準は、インスリン依存状態insulin-dependent state インスリン依存状態（insulin-dependent state）insulin-dependent state（インスリン依存状態） に至っていない「SPIDDM（疑い）」の例について、東京での研究に基づき、スルホニル尿素薬sulfonylurea スルホニル尿素薬（sulfonylurea）sulfonylurea（スルホニル尿素薬） がインスリン依存状態 insulin-dependent state インスリン依存状態（insulin-dependent state） insulin-dependent state（インスリン依存状態） への進行を早めうるので避けるべきだとし、早期からインスリンを用いた群のほうが（スルホニル尿素薬sulfonylurea スルホニル尿素薬（sulfonylurea）sulfonylurea（スルホニル尿素薬） との比較で）進行は少なかった。¹⁰ 「発症年齢が高いから2型として経口薬 oral drugs 経口薬（oral drugs） oral drugs（経口薬） から」という反射が害になる代表例であり、インスリン欠乏absolute deficiency インスリン欠乏（absolute deficiency）absolute deficiency（インスリン欠乏） が進めば経口薬 oral drugs 経口薬（oral drugs） oral drugs（経口薬） だけで引き延ばさずインスリンを開始する。

⚠️ 日本の指針との差：日本糖尿病学会のステートメント（2023）は、インスリン依存状態insulin-dependent state インスリン依存状態（insulin-dependent state）insulin-dependent state（インスリン依存状態） に至っていない緩徐進行1型糖尿病 slowly progressive type 1 diabetes 緩徐進行1型糖尿病（slowly progressive type 1 diabetes） slowly progressive type 1 diabetes（緩徐進行1型糖尿病） 疑い例 suspected case 疑い例（suspected case） suspected case（疑い例） （probable）の治療を次のようにまとめる。スルホニル尿素薬sulfonylurea スルホニル尿素薬（sulfonylurea）sulfonylurea（スルホニル尿素薬） は避ける。インスリン治療はスルホニル尿素薬 sulfonylurea スルホニル尿素薬（sulfonylurea） sulfonylurea（スルホニル尿素薬） との比較で内因性インスリン分泌 endogenous insulin secretion 内因性インスリン分泌（endogenous insulin secretion） endogenous insulin secretion（内因性インスリン分泌） 能が保たれるので望ましいが、スルホニル尿素薬sulfonylurea スルホニル尿素薬（sulfonylurea）sulfonylurea（スルホニル尿素薬） 以外の薬剤と比べた報告はなく、必ずしもすべての症例に早期からインスリンを使うべきというエビデンスはない。DPP-4阻害薬DPP-4 inhibitor DPP-4阻害薬（DPP-4 inhibitor）DPP-4 inhibitor（DPP-4阻害薬） は選択肢の一つで、ビグアナイドbiguanide ビグアナイド（biguanide）biguanide（ビグアナイド） 薬の使用も妨げない。ピオグリタゾンpioglitazone ピオグリタゾン（pioglitazone）pioglitazone（ピオグリタゾン） は現時点では推奨されない。いずれの薬剤でもCペプチドを経時的 serial 経時的（serial） serial（経時的） に評価し、内因性インスリン分泌endogenous insulin secretion 内因性インスリン分泌（endogenous insulin secretion）endogenous insulin secretion（内因性インスリン分泌） の低下が疑われれば速やかにインスリンを導入する。診断基準diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria）diagnostic criteria（診断基準） の3項目を満たす確定例 confirmed 確定例（confirmed） confirmed（確定例） （definite）にはインスリン治療を行う。¹¹

2型糖尿病

遺伝素因genetic predisposition遺伝素因（genetic predisposition）genetic predisposition（遺伝素因）、内臓脂肪visceral fat内臓脂肪（visceral fat）visceral fat（内臓脂肪）、身体活動physical activity身体活動（physical activity）physical activity（身体活動）、睡眠、薬剤・社会環境などがインスリン抵抗性を高め、β細胞が代償性高インスリン血症 compensatory hyperinsulinemia 代償性高インスリン血症（compensatory hyperinsulinemia） compensatory hyperinsulinemia（代償性高インスリン血症） を維持できなくなると高血糖になる。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='genetic predisposition'>遺伝素因</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='visceral fat'>内臓脂肪</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypoactive'>低活動</span>"] --> B["肝・筋・脂肪組織のインスリン抵抗性"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='compensatory hyperinsulinemia'>代償性高インスリン血症</span>"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucotoxicity'>糖毒性</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lipotoxicity'>脂肪毒性</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxidative stress'>酸化ストレス</span>"]
    D --> E["β細胞<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dedifferentiation'>脱分化</span>・アポトーシス・分泌低下"]
    E --> F["持続性高血糖"]

多くは無症候でスクリーニングにより発見されるが、口渇・多尿、感染、創傷治癒遅延、霧視blurry vision霧視（blurry vision）blurry vision（霧視）、体重減少を来し得る。高浸透圧高血糖状態hyperosmolar hyperglycemic state, HHS 高浸透圧高血糖状態（hyperosmolar hyperglycemic state, HHS）hyperosmolar hyperglycemic state, HHS（高浸透圧高血糖状態） が典型的クリーゼだが、T2DでもDKAは起こる。

インスリン抵抗性を強める要因は、内臓脂肪visceral fat 内臓脂肪（visceral fat）visceral fat（内臓脂肪） （アディポサイトカインAdipocytokinesアディポサイトカイン（Adipocytokines）Adipocytokines（アディポサイトカイン））、身体活動physical activity 身体活動（physical activity）physical activity（身体活動） の不足、遺伝素因genetic predisposition 遺伝素因（genetic predisposition）genetic predisposition（遺伝素因） （民族差がある）、加齢、栄養の偏りである。危険因子は家族歴、肥満・過体重Overweight過体重（Overweight）Overweight（過体重）、高齢、座位中心の生活、妊娠・妊娠糖尿病gestational diabetes mellitus, GDM 妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus, GDM）gestational diabetes mellitus, GDM（妊娠糖尿病） の既往で、T2Dの大多数は過体重 Overweight 過体重（Overweight） Overweight（過体重） か肥満を伴う。節約型の代謝をもたらす遺伝型 genotype 遺伝型（genotype） genotype（遺伝型） が飽食と運動不足の環境で不利になるという倹約遺伝子仮説Thrifty gene hypothesis倹約遺伝子仮説（Thrifty gene hypothesis）Thrifty gene hypothesis（倹約遺伝子仮説）があるが、あくまで仮説である（複合（多因子）遺伝）。

2型の自然史：診断のずっと前から始まっている

T2Dでは、インスリン抵抗性と肝での糖産生の亢進が先に進み、インスリン分泌insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion）insulin secretion（インスリン分泌） は代償的 compensatory 代償的（compensatory） compensatory（代償的） に増えた後に低下する。食後血糖postprandial blood glucose 食後血糖（postprandial blood glucose）postprandial blood glucose（食後血糖） が空腹時血糖 fasting blood glucose 空腹時血糖（fasting blood glucose） fasting blood glucose（空腹時血糖） より先に上がるため、典型的な診断の時点は食後高血糖 postprandial hyperglycemia 食後高血糖（postprandial hyperglycemia） postprandial hyperglycemia（食後高血糖） が始まってからずっと後になる。細小血管症microangiopathy 細小血管症（microangiopathy）microangiopathy（細小血管症） は診断のころから、大血管症はさらに早く（耐糖能異常impaired glucose tolerance 耐糖能異常（impaired glucose tolerance）impaired glucose tolerance（耐糖能異常） の段階から）進み始める。機序の詳細は2型糖尿病の発症機序 pathogenesis (mechanism of onset) 発症機序（pathogenesis (mechanism of onset)） pathogenesis (mechanism of onset)（発症機序） （自然史Natural History自然史（Natural History）Natural History（自然史））を参照する。

英国の公務員コホート Whitehall II 公務員コホート（Whitehall II） Whitehall II（公務員コホート） で、後にT2Dと診断された人の診断前の経過が描かれている。¹²

💡 診断の3〜6年前から糖代謝 glucose metabolism 糖代謝（glucose metabolism） glucose metabolism（糖代謝） の変化が始まっている。インスリン分泌insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion）insulin secretion（インスリン分泌） は「出なくなる前に、いったん増えて追いつこうとする」という代償と破綻の経過をたどる。2型の血糖管理 glycemic control 血糖管理（glycemic control） glycemic control（血糖管理） が長期に悪化していく様子と、診断直後の早期介入 early intervention 早期介入（early intervention） early intervention（早期介入） の意義は糖尿病の血糖管理 glycemic control血糖管理（glycemic control） glycemic control（血糖管理）・心腎アウトカム all-or-none outcomes アウトカム（all-or-none outcomes） all-or-none outcomes（アウトカム） の主要臨床試験 clinical trial (clinical study)臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験）にまとめた。

新規発症糖尿病の再分類（ANDIS）

スウェーデンの新規発症糖尿病を、膵島自己抗体islet autoantibodies 膵島自己抗体（islet autoantibodies）islet autoantibodies（膵島自己抗体） （GADA）・診断時年齢・BMI・HbA1c・インスリン分泌insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion）insulin secretion（インスリン分泌） （HOMA-B）・インスリン抵抗性（HOMA-IR）の6変数 variables 変数（variables） variables（変数） でクラスター解析 cluster analysis クラスター解析（cluster analysis） cluster analysis（クラスター解析） すると、合併症の危険が異なる5つのサブタイプ Subtypeサブタイプ（Subtype） Subtype（サブタイプ）に分かれた。¹³

最も抵抗性の強い群は腎臓病の危険が高く、インスリン欠乏absolute deficiency インスリン欠乏（absolute deficiency）absolute deficiency（インスリン欠乏） の群は網膜症 retinopathy 網膜症（retinopathy） retinopathy（網膜症） の危険が最も高かった。¹³ 病型を「T1D か T2D か」の二分で扱う標準分類を置き換えるものではないが、T2Dの中の機序の異質性 heterogeneity異質性（heterogeneity） heterogeneity（異質性）を示し、合併症のスクリーニングや薬剤選択の個別化の手がかりになる。

単一遺伝子糖尿病

若年発症成人型糖尿病maturity-onset diabetes of the young, MODY 若年発症成人型糖尿病（maturity-onset diabetes of the young, MODY）maturity-onset diabetes of the young, MODY（若年発症成人型糖尿病） は、β細胞機能に関わる単一遺伝子病 monogenic disease 単一遺伝子病（monogenic disease） monogenic disease（単一遺伝子病） の臨床群で、多くは常染色体顕性遺伝 autosomal dominant inheritance 常染色体顕性遺伝（autosomal dominant inheritance） autosomal dominant inheritance（常染色体顕性遺伝） を示す。典型像は25歳未満の発症、正常体重normal weight正常体重（normal weight）normal weight（正常体重）、少なくとも3世代にわたる糖尿病の家族歴だが、発症年齢を25歳未満に固定せず、連続する世代の糖尿病、肥満・自己抗体の欠如、保たれたCペプチドから疑い遺伝学的に確定する。¹⁴

正確な遺伝診断は治療、腎外病変extrarenal manifestation 腎外病変（extrarenal manifestation）extrarenal manifestation（腎外病変） のスクリーニング、家族の検査を変える。

⚠️ 日本の指針との差：日本の糖尿病診療ガイドライン2024は、MODYを常染色体顕性遺伝 autosomal dominant inheritance 常染色体顕性遺伝（autosomal dominant inheritance） autosomal dominant inheritance（常染色体顕性遺伝） 形式で、通常35歳未満の若年で発症し、著明な肥満歴がなく、インスリン分泌能insulin secretory capacity インスリン分泌能（insulin secretory capacity）insulin secretory capacity（インスリン分泌能） が低下するものと記す（25歳未満・3世代の家族歴は海外の典型像）。15歳未満の発症例を多く含む日本のMODY疑い例 suspected case 疑い例（suspected case） suspected case（疑い例） の解析では、GCK遺伝子異常の頻度が最も高かった。HNF1A-MODYは「薬物療法を必要とするMODYのなかで最も高頻度」で、GCK-MODYは薬物療法を要さないことが多く、HNF1A・HNF4Aでは低用量のスルホニル尿素薬 sulfonylurea スルホニル尿素薬（sulfonylurea） sulfonylurea（スルホニル尿素薬） が有効な例があり、HNF1B-MODYは早期にインスリン治療を要する例が多く腎嚢胞 renal cyst 腎嚢胞（renal cyst） renal cyst（腎嚢胞） をはじめとする腎・泌尿器系の発生異常を合併する。⁴

二次性糖尿病

膵性糖尿病type 3c diabetes mellitus 膵性糖尿病（type 3c diabetes mellitus）type 3c diabetes mellitus（膵性糖尿病） ではグルカゴンも不足し低血糖が重くなりやすく、膵外分泌不全pancreatic insufficiency 膵外分泌不全（pancreatic insufficiency）pancreatic insufficiency（膵外分泌不全） と脂溶性ビタミン fat-soluble vitamin 脂溶性ビタミン（fat-soluble vitamin） fat-soluble vitamin（脂溶性ビタミン） 欠乏も同時に扱う。グルココルチコイドでは食後・午後高血糖が目立つことがある。

妊娠糖尿病

• 妊娠初診時にリスクに応じて既存の顕性糖尿病 overt diabetes 顕性糖尿病（overt diabetes） overt diabetes（顕性糖尿病） を評価し、既存糖尿病でなければ通常24～28週にスクリーニングする。
• 75 g OGTTを用いる1段階法では、空腹時5.1 mmol/L（92 mg/dL）、1時間10.0 mmol/L（180 mg/dL）、2時間8.5 mmol/L（153 mg/dL）のいずれか1つ以上を満たせばGDMとする。¹⁵ 地域により50 gスクリーニング後100 g OGTTを行う2段階法もあり、採用基準を混在させない。
• 妊娠中に初めて見つかっても、空腹時血糖fasting blood glucose 空腹時血糖（fasting blood glucose）fasting blood glucose（空腹時血糖） 7.0 mmol/L以上、HbA1c 6.5%以上、随時血糖random plasma glucose 随時血糖（random plasma glucose）random plasma glucose（随時血糖） 11.1 mmol/L以上（確認検査confirmatory test 確認検査（confirmatory test）confirmatory test（確認検査） で確かめる）を満たすものは顕性糖尿病 overt diabetes 顕性糖尿病（overt diabetes） overt diabetes（顕性糖尿病） でありGDMとは区別する。一方、妊娠初期の空腹時血糖 fasting blood glucose 空腹時血糖（fasting blood glucose） fasting blood glucose（空腹時血糖） が5.1 mmol/L以上であれば、その時点でGDMに分類してよい。¹⁵
• 食事・身体活動physical activity身体活動（physical activity）physical activity（身体活動）・自己測定で目標を達成できなければインスリンが標準である。薬剤選択は妊娠・胎盤移行placental transfer 胎盤移行（placental transfer）placental transfer（胎盤移行） と地域指針を踏まえる。
• 母体では妊娠高血圧症候群 hypertensive disorders of pregnancy妊娠高血圧症候群（hypertensive disorders of pregnancy） hypertensive disorders of pregnancy（妊娠高血圧症候群）、帝王切開、将来のT2D、児では過成長 overgrowth過成長（overgrowth） overgrowth（過成長）、肩甲難産shoulder dystocia肩甲難産（shoulder dystocia）shoulder dystocia（肩甲難産）、新生児低血糖neonatal hypoglycemia 新生児低血糖（neonatal hypoglycemia）neonatal hypoglycemia（新生児低血糖） などのリスクが上がる。
• 分娩4～12週後に75 g OGTTを行い、その後も1～3年ごとに糖尿病スクリーニングを続ける。

⚠️ 日本の指針との差：日本の統一診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） も、妊娠糖尿病gestational diabetes mellitus, GDM 妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus, GDM）gestational diabetes mellitus, GDM（妊娠糖尿病） は75 g OGTTで空腹時92、1時間値180、2時間値153 mg/dLのいずれか1点以上で診断し、上の数値と同じである。妊娠中に見つかった糖尿病は、「妊娠中の明らかな糖尿病」（空腹時血糖fasting blood glucose 空腹時血糖（fasting blood glucose）fasting blood glucose（空腹時血糖） 126 mg/dL以上、またはHbA1c 6.5%以上。随時血糖random plasma glucose 随時血糖（random plasma glucose）random plasma glucose（随時血糖） 200 mg/dL以上や75 g OGTT 2時間値200 mg/dL以上のときは、この2つのどちらかを満たすか確認する）と「糖尿病合併妊娠pregestational diabetes in pregnancy糖尿病合併妊娠（pregestational diabetes in pregnancy）pregestational diabetes in pregnancy（糖尿病合併妊娠）」（妊娠前に診断済み、または確実な糖尿病網膜症 diabetic retinopathy 糖尿病網膜症（diabetic retinopathy） diabetic retinopathy（糖尿病網膜症） がある）に分け、いずれも分娩後に診断を再確認する。妊娠糖尿病gestational diabetes mellitus, GDM 妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus, GDM）gestational diabetes mellitus, GDM（妊娠糖尿病） 既往の女性には、産後6〜12週に75 g OGTTを行うことが強く推奨され（推奨グレードA）、糖尿病でなければその後も定期的に評価する。¹⁶

まとめ

• 非妊娠者の糖尿病域はHbA1c ≥6.5%、FPG ≥7.0 mmol/L、75 g OGTT 2時間値 ≥11.1 mmol/Lである。
• 明白な高血糖overt hyperglycemia 明白な高血糖（overt hyperglycemia）overt hyperglycemia（明白な高血糖） がなければ2つ目の異常結果で確証し、その後に病型分類を行う。赤血球寿命red blood cell lifespan 赤血球寿命（red blood cell lifespan）red blood cell lifespan（赤血球寿命） の短縮などHbA1cが不正確な状況では血漿ブドウ糖 plasma glucose 血漿ブドウ糖（plasma glucose） plasma glucose（血漿ブドウ糖） を優先する。
• 1型・2型の判別は年齢・体格だけでなく、自己抗体と文脈化 contextualization 文脈化（contextualization） contextualization（文脈化） したCペプチドを用いる。1型糖尿病はStage 1～3の病期をもち、LADA／SPIDDMではスルホニル尿素薬 sulfonylurea スルホニル尿素薬（sulfonylurea） sulfonylurea（スルホニル尿素薬） を避ける。
• 非典型例ではMODY、膵疾患、内分泌疾患、薬剤、感染症や遺伝症候群に伴う糖尿病を見逃さない。LADAは成人期発症・非肥満・2型の家族歴なし・低Cペプチド・2型でのDKAで疑う。
• 診断域の数値は、連続的なリスク曲線の途中に引いた行動の線引きで、診断域に達していなくても危険は連続的に上がる。
• 2型は診断の3〜6年前から血糖・インスリン感受性insulin sensitivityインスリン感受性（insulin sensitivity）insulin sensitivity（インスリン感受性）・分泌が変わり始める。新規発症糖尿病は機序の異なる5サブタイプ Subtype サブタイプ（Subtype） Subtype（サブタイプ） に分けられ、腎症・網膜症retinopathy 網膜症（retinopathy）retinopathy（網膜症） の危険が異なる。