糖尿病

🧠 全体像：1型と2型は「インスリンが絶対的 absolute 絶対的（absolute） absolute（絶対的） に無いか、あっても効かないか」という一点で分かれる。1型は自己免疫性β細胞破壊による絶対的 absolute 絶対的（absolute） absolute（絶対的） 欠乏、2型はインスリン抵抗性＋相対的な分泌不全であり、いずれも症状はβ細胞機能の大部分が失われて初めて顕在化する。

定義

• 糖尿病（DM） ＝ 高血糖を特徴とする、不均一な全身性代謝疾患群。
• 背景機序：インスリン分泌insulin secretionインスリン分泌（insulin secretion）insulin secretion（インスリン分泌）、インスリン作用、または両方の欠陥。
• 診断基準diagnostic criteria診断基準（diagnostic criteria）diagnostic criteria（診断基準）（ADA）：空腹時血糖 fasting blood glucose 空腹時血糖（fasting blood glucose） fasting blood glucose（空腹時血糖） 126 mg/dL以上、75g OGTT2時間値200 mg/dL以上、HbA1c 6.5%以上、高血糖症状または高血糖クリーゼ hyperglycemic crisis 高血糖クリーゼ（hyperglycemic crisis） hyperglycemic crisis（高血糖クリーゼ） を伴う随時血糖 random plasma glucose 随時血糖（random plasma glucose） random plasma glucose（随時血糖） 200 mg/dL以上のいずれか。明らかな高血糖がないときは、別の検査の同時測定（例：HbA1cHbA1c（glycated haemoglobin A1c）と空腹時血糖 fasting blood glucose空腹時血糖（fasting blood glucose） fasting blood glucose（空腹時血糖））か同じ検査の2回で2つの異常値を確認する¹。基準に届かない中間域は前糖尿病Prediabetes前糖尿病（Prediabetes）Prediabetes（前糖尿病）と呼ぶ。

合併症（概要）

• 急性：高・低血糖性ショック、糖尿病性ケトアシドーシスdiabetic ketoacidosis, DKA糖尿病性ケトアシドーシス（diabetic ketoacidosis, DKA）diabetic ketoacidosis, DKA（糖尿病性ケトアシドーシス）、高浸透圧高血糖状態hyperosmolar hyperglycemic state, HHS高浸透圧高血糖状態（hyperosmolar hyperglycemic state, HHS）hyperosmolar hyperglycemic state, HHS（高浸透圧高血糖状態）。
• 晩期：慢性高血糖が腎、眼、神経、血管を傷害。

分類

米国糖尿病学会（ADA）は糖尿病を ①1型（自己免疫性β細胞破壊、通常は絶対的 absolute 絶対的（absolute） absolute（絶対的） インスリン欠乏 absolute deficiencyインスリン欠乏（absolute deficiency） absolute deficiency（インスリン欠乏）。LADALADA（latent autoimmune diabetes in adults）を含む）、②2型（インスリン抵抗性を背景とすることが多い、自己免疫によらない分泌の進行性低下）、③その他の特定の型（単一遺伝子糖尿病monogenic diabetes単一遺伝子糖尿病（monogenic diabetes）monogenic diabetes（単一遺伝子糖尿病）、膵外分泌exocrine pancreas 膵外分泌（exocrine pancreas）exocrine pancreas（膵外分泌） 疾患、薬剤性など）、④妊娠糖尿病gestational diabetes mellitus, GDM妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus, GDM）gestational diabetes mellitus, GDM（妊娠糖尿病）の4つに分ける¹。下表は病理学で対比される1型と2型の典型像である。

💡 「1型は小児、2型は成人」という対比には例外がある。 成人発症でも自己免疫性β細胞破壊が緩徐に進行する例（緩徐進行1型糖尿病slowly progressive type 1 diabetes緩徐進行1型糖尿病（slowly progressive type 1 diabetes）slowly progressive type 1 diabetes（緩徐進行1型糖尿病）／LADA）があり（ADAは発症年齢によらず自己免疫性のものを1型に含める¹）、診断時はケトーシス ketosis ケトーシス（ketosis） ketosis（ケトーシス） を伴わずインスリンを直ちに要さないため2型と誤認されやすい⁴。逆に小児・思春期の2型糖尿病は近年急増しており、総説が引く米国SEARCH研究のデータでは2002〜2015年に若年発症2型糖尿病の罹患率 incidence rate 罹患率（incidence rate） incidence rate（罹患率） が年率4.8%（年齢・性別調整）で上昇した⁵。

インスリンの代謝作用

• 同化的anabolic同化的（anabolic）anabolic（同化的） — グリコーゲン、脂質、タンパク質の合成を増加。
• 主要作用：筋・脂肪細胞adipocyte 脂肪細胞（adipocyte）adipocyte（脂肪細胞） へのグルコース輸送の増加（GLUT4）。

1型糖尿病の発生機序

• 自己免疫疾患：β細胞抗原に反応するT細胞による膵島 islet 膵島（islet） islet（膵島） 破壊。
• 小児期に始まり、思春期に顕在化、加齢とともに進行。
• 患者は外因性インスリンexogenous insulin外因性インスリン（exogenous insulin）exogenous insulin（外因性インスリン）に依存。
• 臨床発症の数年前に始まる（慢性の免疫攻撃）。ADAはこの経過を3病期に分ける¹。

💡 「発症」は免疫攻撃の始まりではなく、β細胞が足りなくなった時点である。 Stage 1・2は症状がなく血糖も診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） に届かないが、自己抗体は既に陽性で、病理学的にはβ細胞の破壊が進行している。

• 古典的症状（高血糖＋ケトーシス ketosisケトーシス（ketosis） ketosis（ケトーシス））はβ細胞の90%超が破壊されたときに出現する（教科書的な目安）。
• β細胞破壊の機序：
  • CD8⁺ T細胞がβ細胞抗原に反応
  • 局所産生のサイトカイン（IFN-γ、TNFTNF（tumour necrosis factor））がβ細胞を傷害
  • インスリン、GADなどに対する自己抗体
• 主要な感受性座位：6p21染色体上のMHC II（HLA-D）。
• 組織像はインスリン炎（膵島islet 膵島（islet）islet（膵島） への単核球浸潤 mononuclear infiltration単核球浸潤（mononuclear infiltration） mononuclear infiltration（単核球浸潤））で、臓器提供者の検討では罹病期間 duration of disease 罹病期間（duration of disease） duration of disease（罹病期間） 1年以内の提供者4例全例にみられた。自己抗体陽性の非糖尿病提供者では18例中2例にとどまり、罹患膵島 islet 膵島（islet） islet（膵島） はインスリン陽性（β細胞が残存する）膵島 islet 膵島（islet） islet（膵島） に選択的で、インスリン産生を失った膵島 islet 膵島（islet） islet（膵島） には炎症細胞浸潤 inflammatory cell infiltration 炎症細胞浸潤（inflammatory cell infiltration） inflammatory cell infiltration（炎症細胞浸潤） が乏しい²。

2型糖尿病の発生機序

• 発生機序は不明瞭、座りがちな生活＋食習慣 Diet食習慣（Diet） Diet（食習慣）が関与。
• 2つの代謝的欠陥：
  1. インスリン抵抗性 — 末梢組織が反応しない。
     • インスリン受容体insulin receptorインスリン受容体（insulin receptor）insulin receptor（インスリン受容体）・シグナルの遺伝的欠陥 genetic defects遺伝的欠陥（genetic defects） genetic defects（遺伝的欠陥）
     • 肥満（アディポカインadipokinesアディポカイン（adipokines）adipokines（アディポカイン）、遊離脂肪酸free fatty acids遊離脂肪酸（free fatty acids）free fatty acids（遊離脂肪酸） → インスリン抵抗性）
  2. β細胞機能不全beta-cell dysfunctionβ細胞機能不全（beta-cell dysfunction）beta-cell dysfunction（β細胞機能不全） — β細胞が分泌増加で代償できない。
• 組織像は膵島islet 膵島（islet）islet（膵島） アミロイド amyloidアミロイド（amyloid） amyloid（アミロイド）（β細胞と共分泌されるIAPP/アミリンislet amyloid polypeptide アミリン（islet amyloid polypeptide）islet amyloid polypeptide（アミリン） の凝集沈着）で、β細胞面積の減少・アポトーシス増加と相関するが、2型糖尿病に特異的ではなく非糖尿病の高齢者の膵島 islet 膵島（islet） islet（膵島） にも一定の頻度で認められる（加齢と正相関）³。

糖尿病の合併症

A）大血管性 — 動脈硬化

• 大動脈の動脈硬化が加速 → 心筋梗塞、脳卒中、末梢血管疾患peripheral vascular disease (PVD)末梢血管疾患（peripheral vascular disease (PVD)）peripheral vascular disease (PVD)（末梢血管疾患）。

B）微小血管性 — 微小血管症

• 高血糖 → 非酵素的糖化Nonenzymatic glycation非酵素的糖化（Nonenzymatic glycation）Nonenzymatic glycation（非酵素的糖化） → 異常代謝物の沈着 → 基底膜肥厚Basement membrane thickening基底膜肥厚（Basement membrane thickening）Basement membrane thickening（基底膜肥厚）。

C）糖尿病網膜症

• 糖尿病網膜症diabetic retinopathy糖尿病網膜症（diabetic retinopathy）diabetic retinopathy（糖尿病網膜症）：微小動脈瘤microaneurysm微小動脈瘤（microaneurysm）microaneurysm（微小動脈瘤） → 破裂 → 網膜出血retinal hemorrhage網膜出血（retinal hemorrhage）retinal hemorrhage（網膜出血） → 線維性置換。
• 増殖期proliferative phase 増殖期（proliferative phase）proliferative phase（増殖期） ：血管新生＋結合組織蓄積 → 失明。

D）糖尿病性腎症

• 糖尿病性腎症diabetic nephropathy糖尿病性腎症（diabetic nephropathy）diabetic nephropathy（糖尿病性腎症）：腎血管の動脈硬化の加速。
• 腎盂腎炎 — 乳頭壊死papillary necrosis乳頭壊死（papillary necrosis）papillary necrosis（乳頭壊死）を伴うと最重症。
• Kimmelstiel-Wilson症候群Kimmelstiel-Wilson syndrome (nodular glomerulosclerosis)Kimmelstiel-Wilson症候群（Kimmelstiel-Wilson syndrome (nodular glomerulosclerosis)）Kimmelstiel-Wilson syndrome (nodular glomerulosclerosis)（Kimmelstiel-Wilson症候群） — 結節性糸球体硬化症nodular glomerulosclerosis結節性糸球体硬化症（nodular glomerulosclerosis）nodular glomerulosclerosis（結節性糸球体硬化症） → ネフローゼ症候群nephrotic syndromeネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群）（タンパク尿proteinuriaタンパク尿（proteinuria）proteinuria（タンパク尿）、低アルブミン血症hypoalbuminemia低アルブミン血症（hypoalbuminemia）hypoalbuminemia（低アルブミン血症）、浮腫、高脂血症Hyperlipidemia高脂血症（Hyperlipidemia）Hyperlipidemia（高脂血症）、高コレステロール血症Hypercholesterolemia高コレステロール血症（Hypercholesterolemia）Hypercholesterolemia（高コレステロール血症））。

E）糖尿病性神経障害・足病変

• 糖尿病性神経障害Diabetic Neuropathy糖尿病性神経障害（Diabetic Neuropathy）Diabetic Neuropathy（糖尿病性神経障害）：遠位対称性多発神経障害 distal symmetric polyneuropathy 遠位対称性多発神経障害（distal symmetric polyneuropathy） distal symmetric polyneuropathy（遠位対称性多発神経障害） ＋自律神経障害autonomic dysfunction (neuropathy)自律神経障害（autonomic dysfunction (neuropathy)）autonomic dysfunction (neuropathy)（自律神経障害）。
• 糖尿病足diabetic foot糖尿病足（diabetic foot）diabetic foot（糖尿病足） — 壊死性潰瘍necrotizing ulcer壊死性潰瘍（necrotizing ulcer）necrotizing ulcer（壊死性潰瘍）、無痛性（神経障害＋虚血）。

💡 ポイント： 1型 ＝ 自己免疫性β細胞破壊、絶対的absolute 絶対的（absolute）absolute（絶対的） インスリン欠乏 absolute deficiencyインスリン欠乏（absolute deficiency） absolute deficiency（インスリン欠乏）、ケトーシスketosisケトーシス（ketosis）ketosis（ケトーシス）、若年発症。2型 ＝ インスリン抵抗性＋β細胞不全、成人/肥満、HLA関連なし。症状はβ細胞の90%超が失われると出現。晩期合併症late complication 晩期合併症（late complication）late complication（晩期合併症） ：大血管（心筋梗塞、脳卒中、末梢血管疾患peripheral vascular disease (PVD)末梢血管疾患（peripheral vascular disease (PVD)）peripheral vascular disease (PVD)（末梢血管疾患））＋微小血管（微小動脈瘤microaneurysm 微小動脈瘤（microaneurysm）microaneurysm（微小動脈瘤） を伴う網膜症 retinopathy網膜症（retinopathy） retinopathy（網膜症）、神経障害、腎症＝Kimmelstiel-Wilson結節 Kimmelstiel-Wilson nodules Kimmelstiel-Wilson結節（Kimmelstiel-Wilson nodules） Kimmelstiel-Wilson nodules（Kimmelstiel-Wilson結節） 性糸球体硬化症 glomerulosclerosis糸球体硬化症（glomerulosclerosis） glomerulosclerosis（糸球体硬化症）、糖尿病足潰瘍diabetic foot ulcer糖尿病足潰瘍（diabetic foot ulcer）diabetic foot ulcer（糖尿病足潰瘍））。

まとめ

• 糖尿病はインスリン分泌 insulin secretionインスリン分泌（insulin secretion） insulin secretion（インスリン分泌）・作用のいずれか、または両方の欠陥による高血糖を特徴とする不均一な代謝疾患群である。
• ADAは糖尿病を1型（LADAを含む）・2型・その他の特定の型・妊娠糖尿病gestational diabetes mellitus, GDM 妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus, GDM）gestational diabetes mellitus, GDM（妊娠糖尿病） に分類し、1型は自己抗体陽性・正常血糖のStage 1、耐糖能異常impaired glucose tolerance 耐糖能異常（impaired glucose tolerance）impaired glucose tolerance（耐糖能異常） のStage 2、症候性のStage 3へ進む。
• 1型糖尿病はCD8+T細胞・サイトカイン・自己抗体によるβ細胞の自己免疫性破壊で、β細胞の90%超が破壊されて初めて症状が出現する。絶対的absolute 絶対的（absolute）absolute（絶対的） インスリン欠乏 absolute deficiency インスリン欠乏（absolute deficiency） absolute deficiency（インスリン欠乏） で外因性インスリン exogenous insulin 外因性インスリン（exogenous insulin） exogenous insulin（外因性インスリン） が必須。
• 2型糖尿病はインスリン抵抗性とβ細胞の代償不全 decompensating 代償不全（decompensating） decompensating（代償不全） の組み合わせで、肥満・座りがちな生活と関連しHLA関連はない。
• 大血管合併症macrovascular complications 大血管合併症（macrovascular complications）macrovascular complications（大血管合併症） は動脈硬化の加速による心筋梗塞・脳卒中・末梢血管疾患peripheral vascular disease (PVD)末梢血管疾患（peripheral vascular disease (PVD)）peripheral vascular disease (PVD)（末梢血管疾患）。
• 微小血管合併症は非酵素的糖化 Nonenzymatic glycation 非酵素的糖化（Nonenzymatic glycation） Nonenzymatic glycation（非酵素的糖化） による基底膜肥厚 Basement membrane thickening 基底膜肥厚（Basement membrane thickening） Basement membrane thickening（基底膜肥厚） が基盤で、網膜症retinopathy 網膜症（retinopathy）retinopathy（網膜症） （微小動脈瘤microaneurysm 微小動脈瘤（microaneurysm）microaneurysm（微小動脈瘤） →出血→血管新生）、腎症（Kimmelstiel-Wilson結節Kimmelstiel-Wilson nodules Kimmelstiel-Wilson結節（Kimmelstiel-Wilson nodules）Kimmelstiel-Wilson nodules（Kimmelstiel-Wilson結節） 性糸球体硬化症 glomerulosclerosis 糸球体硬化症（glomerulosclerosis） glomerulosclerosis（糸球体硬化症） →ネフローゼ症候群 nephrotic syndromeネフローゼ症候群（nephrotic syndrome） nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群））を来す。
• 糖尿病足diabetic foot 糖尿病足（diabetic foot）diabetic foot（糖尿病足） は神経障害＋虚血による無痛性の壊死性潰瘍 necrotizing ulcer 壊死性潰瘍（necrotizing ulcer） necrotizing ulcer（壊死性潰瘍） が特徴。