緩徐進行1型糖尿病

🧠 全体像：緩徐進行1型糖尿病 slowly progressive type 1 diabetes 緩徐進行1型糖尿病（slowly progressive type 1 diabetes） slowly progressive type 1 diabetes（緩徐進行1型糖尿病） （SPIDDM／LADALADA（latent autoimmune diabetes in adults））を理解する軸は時間軸である。発症時は肥満のない中年発症の糖尿病として2型糖尿病そっくりに見えるが、膵島関連自己抗体islet-associated autoantibody 膵島関連自己抗体（islet-associated autoantibody）islet-associated autoantibody（膵島関連自己抗体） が陽性で、数か月〜数年かけてゆっくりインスリン依存状態 insulin-dependent state インスリン依存状態（insulin-dependent state） insulin-dependent state（インスリン依存状態） へ進行する。 この「今は2型糖尿病のように治療できても、正体は自己免疫性のβ細胞破壊である」というギャップこそが臨床上の最大の落とし穴であり、スルホニル尿素薬sulfonylurea スルホニル尿素薬（sulfonylurea）sulfonylurea（スルホニル尿素薬） の選択を誤ると進行を早めかねないという治療上の含意につながる。

定義と位置づけ

日本糖尿病学会は1型糖尿病を劇症1型糖尿病fulminant type 1 diabetes劇症1型糖尿病（fulminant type 1 diabetes）fulminant type 1 diabetes（劇症1型糖尿病）・急性発症1型糖尿病acute-onset type 1 diabetes急性発症1型糖尿病（acute-onset type 1 diabetes）acute-onset type 1 diabetes（急性発症1型糖尿病）・緩徐進行1型糖尿病slowly progressive type 1 diabetes 緩徐進行1型糖尿病（slowly progressive type 1 diabetes）slowly progressive type 1 diabetes（緩徐進行1型糖尿病） （SPIDDM）の3型に分類しており、SPIDDMは1型糖尿病の一亜型として位置づけられる¹。診断時点ではケトーシス ketosisケトーシス（ketosis） ketosis（ケトーシス）・ケトアシドーシスketoacidosis ケトアシドーシス（ketoacidosis）ketoacidosis（ケトアシドーシス） を伴わず、インスリン治療を直ちに必要としない点で急性発症・劇症の1型糖尿病とは対照的であり、この非インスリン依存の初期像が2型糖尿病との混同を生む。

2023年改訂診断基準（日本糖尿病学会）

2023年改訂で膵島関連自己抗体 islet-associated autoantibody 膵島関連自己抗体（islet-associated autoantibody） islet-associated autoantibody（膵島関連自己抗体） の対象にIA-2抗体IA-2 antibodyIA-2抗体（IA-2 antibody）IA-2 antibody（IA-2抗体）が新たに加わった。単独のIA-2抗体 IA-2 antibody IA-2抗体（IA-2 antibody） IA-2 antibody（IA-2抗体） 陽性でもインスリン依存状態 insulin-dependent state インスリン依存状態（insulin-dependent state） insulin-dependent state（インスリン依存状態） へ進行した例が報告されている¹。単独で確認されたIA-2抗体IA-2 antibodyIA-2抗体（IA-2 antibody）IA-2 antibody（IA-2抗体）陽性はそれ自体が独立した進行危険因子とされ、複数の膵島自己抗体 islet autoantibodies 膵島自己抗体（islet autoantibodies） islet autoantibodies（膵島自己抗体） 陽性者に準じた経過観察の対象になる²。

日本のSPIDDMと欧米のLADAの異同

⚠️ SPIDDMとLADAは同一概念ではない。 30歳以上で発症するSPIDDMの表現型は欧米のLADA（latent autoimmune diabetes in adults）と類似するが、発症年齢の定義や疾患概念 endotype 疾患概念（endotype） endotype（疾患概念） そのものが異なる。実務上の違いとして、LADAはインスリン導入までの期間を6か月超と定義するのに対し、SPIDDMの診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） は3か月超（典型例は6か月）としている点が挙げられる¹。本ノートでは日本の文脈ではSPIDDM、国際的な文脈ではLADAという用語が使われる同じ系譜 lineage 系譜（lineage） lineage（系譜） の概念として扱う。

2型糖尿病との役割分担：発症時にどう見分けるか

⭐ 発症時の血糖値・年齢・体格だけでは2型糖尿病と区別できない。 実務的な切り分けの手掛かりは次の組み合わせである。

flowchart TD
    A["中年発症の糖尿病<br>初診時は非<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ketosis'>ケトーシス</span>・肥満なし"] --> B["一見2型糖尿病として<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='dietary therapy'>食事療法</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oral drugs'>経口薬</span>で治療開始"]
    B --> C{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='islet-associated autoantibody'>膵島関連自己抗体</span>は陽性か"}
    C -->|"陰性"| D["通常の2型糖尿病として経過観察"]
    C -->|"陽性"| E["SPIDDM（probable）と診断"]
    E --> F["数か月〜数年かけて<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='endogenous insulin secretion'>内因性インスリン分泌</span>が緩徐に低下"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oral drugs'>経口薬</span>の効果が早期に減弱（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='secondary failure'>二次無効</span>）"]
    G --> H["Cペプチドが低下し<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='SPIDDM definite'>インスリン依存状態</span>へ進行"]

治療：スルホニル尿素薬を避け早期インスリンを検討する

⚠️ SPIDDM（probable）にスルホニル尿素薬 sulfonylurea スルホニル尿素薬（sulfonylurea） sulfonylurea（スルホニル尿素薬） を使わない。 日本の東京スタディでは、スルホニル尿素薬sulfonylurea スルホニル尿素薬（sulfonylurea）sulfonylurea（スルホニル尿素薬） による治療群がインスリン依存状態 insulin-dependent state インスリン依存状態（insulin-dependent state） insulin-dependent state（インスリン依存状態） への進行を促した一方、早期からインスリン治療を導入した群では進行が抑えられたと報告されている¹。国際的なLADAコンセンサス声明も同様に、β細胞機能の消失を早める可能性を理由にスルホニル尿素薬 sulfonylurea スルホニル尿素薬（sulfonylurea） sulfonylurea（スルホニル尿素薬） の使用を推奨しない³。

flowchart TD
    A["SPIDDM（probable）と診断<br>（自己抗体陽性・非インスリン依存）"] --> B{"治療薬の選択"}
    B -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sulfonylurea'>スルホニル尿素薬</span>を使用"| C["β細胞への負荷が増し<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='insulin-dependent state'>インスリン依存状態</span>への進行が早まりうる"]
    B -->|"早期からインスリンを導入"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='insulin-dependent state'>インスリン依存状態</span>への<br>進行が抑えられる可能性"]

早期に導入する場合は、グラルギンインスリンinsulin glargineグラルギンインスリン（insulin glargine）insulin glargine（グラルギンインスリン）などの持効型溶解インスリン long-acting insulin analogue 持効型溶解インスリン（long-acting insulin analogue） long-acting insulin analogue（持効型溶解インスリン） を基礎インスリン basal insulin 基礎インスリン（basal insulin） basal insulin（基礎インスリン） として少量から開始し、内因性分泌endogenous secretion 内因性分泌（endogenous secretion）endogenous secretion（内因性分泌） の低下に合わせて漸増していくのが実務的である。LADAコンセンサス声明は、β細胞機能を反映するランダムCペプチド値により治療方針 treatment strategy 治療方針（treatment strategy） treatment strategy（治療方針） を3群に分ける方法を提案している。Cペプチド0.3 nmol/L未満は1型糖尿病に準じた強化インスリン療法 intensive insulin therapy強化インスリン療法（intensive insulin therapy） intensive insulin therapy（強化インスリン療法）、0.3〜0.7 nmol/Lは修正した2型糖尿病アルゴリズム、0.7 nmol/L超はCペプチドを追跡しながら修正した2型糖尿病アルゴリズムで治療し、いずれの群でもスルホニル尿素薬 sulfonylurea スルホニル尿素薬（sulfonylurea） sulfonylurea（スルホニル尿素薬） は避ける³。この段階づけは、1型糖尿病のように直ちに強化インスリン療法 intensive insulin therapy 強化インスリン療法（intensive insulin therapy） intensive insulin therapy（強化インスリン療法） へ切り替えるわけでも、2型糖尿病のように経口薬 oral drugs 経口薬（oral drugs） oral drugs（経口薬） だけで長期管理するわけでもない、SPIDDM／LADAに固有の実務である。

まとめ

• SPIDDMは1型糖尿病の一亜型で、診断時は非ケトーシス ketosisケトーシス（ketosis） ketosis（ケトーシス）・非インスリン依存の状態から、数か月〜数年かけて緩徐にインスリン依存状態 insulin-dependent state インスリン依存状態（insulin-dependent state） insulin-dependent state（インスリン依存状態） へ進行する時間軸が本体である。
• 2023年改訂の日本糖尿病学会診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） は、膵島関連自己抗体islet-associated autoantibody 膵島関連自己抗体（islet-associated autoantibody）islet-associated autoantibody（膵島関連自己抗体） 陽性・診断時の非ケトーシス ketosisケトーシス（ketosis） ketosis（ケトーシス）・診断後3か月以上を経たインスリン依存状態 insulin-dependent state インスリン依存状態（insulin-dependent state） insulin-dependent state（インスリン依存状態） への進行の3項目でdefiniteを定義し、3項目目未確認をprobableとする。
• 欧米のLADAと表現型は似るが、発症年齢や疾患概念が異なり、インスリン導入までの期間の定義（LADA：6か月超、SPIDDM：3か月超）も一致しない。
• 発症時は非肥満・比較的若年・他の自己免疫疾患の合併・経口薬oral drugs 経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬） の早期二次無効 secondary failure 二次無効（secondary failure） secondary failure（二次無効） が2型糖尿病との切り分けの手掛かりになる。
• ⚠️ スルホニル尿素薬sulfonylurea スルホニル尿素薬（sulfonylurea）sulfonylurea（スルホニル尿素薬） はβ細胞の枯渇を早める可能性が指摘されており、早期からのインスリン導入が検討される。