褐色細胞腫

🧠 全体像：褐色細胞腫 pheochromocytoma 褐色細胞腫（pheochromocytoma） pheochromocytoma（褐色細胞腫） （副腎髄質のクロム親和細胞 chromaffin cell クロム親和細胞（chromaffin cell） chromaffin cell（クロム親和細胞） 由来）とパラガングリオーマ paraganglioma パラガングリオーマ（paraganglioma） paraganglioma（パラガングリオーマ） （副腎外の傍神経節 paraganglion 傍神経節（paraganglion） paraganglion（傍神経節） 由来）は、カテコールアミンを過剰分泌する点で同一のスペクトラムをなす腫瘍であり、まとめてPPGL（pheochromocytoma and paraganglioma）と呼ばれる。診療の骨格は「①生化学診断 biochemical diagnosis 生化学診断（biochemical diagnosis） biochemical diagnosis（生化学診断） （血漿遊離または尿分画メタネフリン fractionated metanephrines分画メタネフリン（fractionated metanephrines） fractionated metanephrines（分画メタネフリン））を画像より先に行う」「②家族性が実際には約30〜40%を占めるため遺伝学的検査・生涯にわたる遺伝カウンセリングを原則全例で検討する」「③手術前は必ずα遮断→循環血液量の回復→β遮断の順で周術期管理 perioperative management 周術期管理（perioperative management） perioperative management（周術期管理） を行い、β遮断を先行させない」「④『悪性』という概念を使わず、非クロム親和性組織nonchromaffin tissue 非クロム親和性組織（nonchromaffin tissue）nonchromaffin tissue（非クロム親和性組織） への転移の有無で転移能 metastatic potential 転移能（metastatic potential） metastatic potential（転移能） を判定する」の4点に尽きる。同じ副腎腫瘍 adrenal tumor 副腎腫瘍（adrenal tumor） adrenal tumor（副腎腫瘍） でも副腎皮質癌adrenocortical carcinoma (ACC)副腎皮質癌（adrenocortical carcinoma (ACC)）adrenocortical carcinoma (ACC)（副腎皮質癌）は皮質由来でステロイドホルモン steroid hormone ステロイドホルモン（steroid hormone） steroid hormone（ステロイドホルモン） （コルチゾール・アルドステロン・アンドロゲン）過剰または非機能性 non-functional 非機能性（non-functional） non-functional（非機能性） を来す全く別の腫瘍であり、発生母地site of origin発生母地（site of origin）site of origin（発生母地）・分泌ホルモン・臨床像・治療の力点が異なる。

病態

副腎髄質のクロム親和細胞 chromaffin cellクロム親和細胞（chromaffin cell） chromaffin cell（クロム親和細胞）、または脊柱傍・傍大動脈para-aortic傍大動脈（para-aortic）para-aortic（傍大動脈）・頭頸部などに散在する副腎外の傍神経節 paraganglion 傍神経節（paraganglion） paraganglion（傍神経節） の細胞が腫瘍化 transformation 腫瘍化（transformation） transformation（腫瘍化） し、カテコールアミン（ノルアドレナリン優位、時にアドレナリンも）を自律的に過剰分泌する。分泌されたカテコールアミンはα1受容体を介した血管収縮とβ受容体を介した心収縮力 myocardial contractility心収縮力（myocardial contractility） myocardial contractility（心収縮力）・心拍数増加により、発作性または持続性の高血圧を引き起こす。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chromaffin cell'>クロム親和細胞</span>または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='paraganglionic cell'>傍神経節細胞</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transformation'>腫瘍化</span>"] --> B["カテコールアミンの自律的過剰分泌"]
    B --> C["α1受容体刺激による血管収縮"]
    B --> D["β受容体刺激による心拍数・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myocardial contractility'>心収縮力</span>増加"]
    C --> E["発作性または持続性の高血圧"]
    D --> E
    E --> F["頭痛・発汗・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='palpitations'>動悸</span>などの発作症状"]
    E --> G["心筋梗塞・心不全・脳卒中・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypertensive encephalopathy'>高血圧性脳症</span>のリスク"]

💡 古典的な「10の法則 Rule of 10s法則（Rule of 10s） Rule of 10s（法則）」——10%が両側性・家族性・悪性・副腎外・小児発症——は、遺伝学的検査の進歩によりもはや正確ではない。実際には褐色細胞腫 pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma） pheochromocytoma（褐色細胞腫）・パラガングリオーマparaganglioma パラガングリオーマ（paraganglioma）paraganglioma（パラガングリオーマ） の20〜40%が遺伝性（発症に関わる遺伝子の生殖細胞系列病的バリアント germline pathogenic variant 生殖細胞系列病的バリアント（germline pathogenic variant） germline pathogenic variant（生殖細胞系列病的バリアント） を持つ。家族歴が無い例も含む）であり¹、両側性・副腎外・小児発症の頻度も遺伝性の場合はいずれも10%を大きく上回りうる。この転換の起点となった研究では、家族歴も随伴徴候 Associated signs 随伴徴候（Associated signs） Associated signs（随伴徴候） もない「非症候群性nonsyndromic非症候群性（nonsyndromic）nonsyndromic（非症候群性）」褐色細胞腫 pheochromocytoma 褐色細胞腫（pheochromocytoma） pheochromocytoma（褐色細胞腫） 271例のうち66例（24%）にRET・VHLVHL（von Hippel-Lindau）・SDHD・SDHBの生殖細胞系列変異 germline mutation 生殖細胞系列変異（germline mutation） germline mutation（生殖細胞系列変異） が見つかり、うち61例（92%）は分子検査によってのみ同定された（＝臨床所見 clinical signs 臨床所見（clinical signs） clinical signs（臨床所見） では拾えなかった）²。WHOWHO（World Health Organization）分類第5版もこの腫瘍群を例外的に高い遺伝的素因 genetic predisposition 遺伝的素因（genetic predisposition） genetic predisposition（遺伝的素因） をもつものとして扱う³。この数字を暗記するより、「家族性は稀ではない」という前提で診療する姿勢のほうが重要である。

遺伝学と遺伝カウンセリング

原因となる生殖細胞系列バリアント germline variant 生殖細胞系列バリアント（germline variant） germline variant（生殖細胞系列バリアント） は20種類以上の遺伝子にわたるが、臨床上重要なのは以下の代表的な症候群である。

⭐ 遺伝性は家族歴の有無だけでは除外できないため、すべてのPPGL患者に生殖細胞系列の遺伝学的検査と生涯にわたる遺伝カウンセリングを検討するのが現行の原則である⁴²。発端者proband 発端者（proband）proband（発端者） で病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） が確認されれば、血縁者blood relative 血縁者（blood relative）blood relative（血縁者） への発症前検査 presymptomatic testing発症前検査（presymptomatic testing） presymptomatic testing（発症前検査）・定期スクリーニングにつなげる。遺伝型genotype 遺伝型（genotype）genotype（遺伝型） は転移リスク（特にSDHB）や随伴病変（MEN2MEN2（multiple endocrine neoplasia type 2）の甲状腺髄様癌 medullary thyroid carcinoma (MTC)甲状腺髄様癌（medullary thyroid carcinoma (MTC)） medullary thyroid carcinoma (MTC)（甲状腺髄様癌）、VHLの腎細胞癌 renal cell carcinoma (RCC) 腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)） renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌） など）の予測にも直結するため、単なる家系評価ではなく生涯にわたる管理計画の基盤になる。

臨床像

• 発作性または持続性の高血圧が中心症状。起立性低血圧orthostatic hypotension (postural hypotension) 起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)）orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧） を合併することもある。
• 古典的な「5つのP」：Pressure（高血圧）、Pain（頭痛）、Perspiration（発汗）、Palpitations（動悸palpitations動悸（palpitations）palpitations（動悸））、Pallor（蒼白）。
• 麻酔導入induction of anesthesia麻酔導入（induction of anesthesia）induction of anesthesia（麻酔導入）、手術操作、特定の薬剤（メトクロプラミドmetoclopramideメトクロプラミド（metoclopramide）metoclopramide（メトクロプラミド）、一部の麻薬性鎮痛薬 narcotic analgesic 麻薬性鎮痛薬（narcotic analgesic） narcotic analgesic（麻薬性鎮痛薬） など）、妊娠・分娩を契機にカテコールアミンクリーゼ catecholamine crisis カテコールアミンクリーゼ（catecholamine crisis） catecholamine crisis（カテコールアミンクリーゼ） を誘発しうる。
• 副腎偶発腫adrenal incidentaloma副腎偶発腫（adrenal incidentaloma）adrenal incidentaloma（副腎偶発腫）、若年発症の高血圧、治療抵抗性高血圧resistant hypertension治療抵抗性高血圧（resistant hypertension）resistant hypertension（治療抵抗性高血圧）、家族歴のある患者では積極的に疑う。

⚠️ 未診断のままの手術・麻酔・血管造影angiography 血管造影（angiography）angiography（血管造影） 用造影剤投与、あるいはβ遮断薬の単独投与は、拮抗されないα刺激により致死的な高血圧クリーゼ hypertensive crisis 高血圧クリーゼ（hypertensive crisis） hypertensive crisis（高血圧クリーゼ） を誘発しうる。原因不明の周術期高血圧 perioperative hypertension 周術期高血圧（perioperative hypertension） perioperative hypertension（周術期高血圧） クリーゼの既往があれば、PPGLの除外を検討する。

診断

生化学診断biochemical diagnosis 生化学診断（biochemical diagnosis）biochemical diagnosis（生化学診断） を先に行い、陽性であれば画像で局在を確認するという順序を守る。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pheochromocytoma and paraganglioma'>PPGL</span>を疑う臨床像・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='incidentaloma'>偶発腫</span>・家族歴"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasma free metanephrines'>血漿遊離メタネフリン</span>または24時間尿<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fractionated metanephrines'>分画メタネフリン</span>"]
    B --> C{"明らかな上昇か"}
    C -->|"はい"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='computed tomography'>CT</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='magnetic resonance imaging'>MRI</span>で局在診断"]
    C -->|"境界域"| E["採血条件・薬剤・体位・ストレスを見直し再検"]
    E --> B
    D --> F{"多発・両側性・転移リスク（SDHB等）を疑うか"}
    F -->|"はい"| G["機能画像（Ga-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='DOTATATE'>DOTATATE</span> <span class='jp-term jp-term-diagram' title='positron emission tomography–computed tomography'>PET/CT</span>など）で全身検索"]
    F -->|"いいえ"| H["生殖細胞系列遺伝学的検査へ"]
    G --> H
    H --> I["周術期計画（α遮断を含む）へ進む"]

• 生化学診断biochemical diagnosis 生化学診断（biochemical diagnosis）biochemical diagnosis（生化学診断） が第一歩：血漿遊離メタネフリンplasma free metanephrines 血漿遊離メタネフリン（plasma free metanephrines）plasma free metanephrines（血漿遊離メタネフリン） （安静臥位採血）または24時間尿中分画メタネフリン fractionated metanephrines分画メタネフリン（fractionated metanephrines） fractionated metanephrines（分画メタネフリン）を測定する⁴。感度が非常に高く、正常であればPPGLはほぼ除外できる。確定214人・否定644人のコホートでの感度は血漿遊離メタネフリン plasma free metanephrines 血漿遊離メタネフリン（plasma free metanephrines） plasma free metanephrines（血漿遊離メタネフリン） 99%（95%CI 96〜100）、尿中分画メタネフリンurinary fractionated metanephrines 尿中分画メタネフリン（urinary fractionated metanephrines）urinary fractionated metanephrines（尿中分画メタネフリン） 97%（92〜99）で、尿中カテコールアミン86%・尿中バニリルマンデル酸 vanillylmandelic acid (VMA) バニリルマンデル酸（vanillylmandelic acid (VMA)） vanillylmandelic acid (VMA)（バニリルマンデル酸） 64%を大きく上回った。特異度は血漿遊離メタネフリン plasma free metanephrines 血漿遊離メタネフリン（plasma free metanephrines） plasma free metanephrines（血漿遊離メタネフリン） で89%（87〜92）であり、複数検査を組み合わせても血漿遊離メタネフリン plasma free metanephrines 血漿遊離メタネフリン（plasma free metanephrines） plasma free metanephrines（血漿遊離メタネフリン） 単独を超える診断能は得られなかった⁵。
• 局在診断：生化学的に陽性であれば副腎CTCT（computed tomography）/MRIMRI（magnetic resonance imaging）で腫瘍の局在を確認する。
• 機能画像：多発性・両側性・副腎外（パラガングリオーマparagangliomaパラガングリオーマ（paraganglioma）paraganglioma（パラガングリオーマ））・転移リスクが高い遺伝型 genotype 遺伝型（genotype） genotype（遺伝型） （特にSDHB）が疑われる例では、全身の病変検索に機能画像を追加する。ソマトスタチン受容体somatostatin receptor (SSTR) ソマトスタチン受容体（somatostatin receptor (SSTR)）somatostatin receptor (SSTR)（ソマトスタチン受容体） を標的とするGa-DOTATATEDOTATATE（DOTATATE） PET/CTPET/CT（positron emission tomography–computed tomography）は、従来のMIBGMIBG（metaiodobenzylguanidine）シンチグラフィ scintigraphy シンチグラフィ（scintigraphy） scintigraphy（シンチグラフィ） と比べて特にパラガングリオーマ paragangliomaパラガングリオーマ（paraganglioma） paraganglioma（パラガングリオーマ）・転移病変での感度が高く、現行では転移性・多発性PPGLの評価における第一選択の機能画像として位置づけられる。
• ⚠️ 局在確認前の針生検 needle biopsy 針生検（needle biopsy） needle biopsy（針生検） は禁忌に準じる。PPGLを生化学的に除外しないまま副腎腫瘤へ生検を行うと、カテコールアミンクリーゼcatecholamine crisis カテコールアミンクリーゼ（catecholamine crisis）catecholamine crisis（カテコールアミンクリーゼ） を誘発しうる。

周術期管理

診断確定後は、手術に先立って必ず以下の順序で周術期管理 perioperative management 周術期管理（perioperative management） perioperative management（周術期管理） を行う。

⚠️ β遮断薬を単独で、またはα遮断より先に投与しない。α1受容体が遮断されないままβ受容体だけを遮断すると、末梢血管でα刺激による血管収縮が拮抗されずに働き続け、高血圧クリーゼhypertensive crisis 高血圧クリーゼ（hypertensive crisis）hypertensive crisis（高血圧クリーゼ） を誘発しうる。急性期のカテコールアミンクリーゼ catecholamine crisis カテコールアミンクリーゼ（catecholamine crisis） catecholamine crisis（カテコールアミンクリーゼ） には、短時間作用型のα遮断薬 Alpha-blockers α遮断薬（Alpha-blockers） Alpha-blockers（α遮断薬） であるフェントラミンphentolamineフェントラミン（phentolamine）phentolamine（フェントラミン）の静注が用いられる。

転移能の定義

PPGLでは「良性」「悪性」という病理組織学的区別を用いない。組織像だけからは将来の転移を予測できないためである。WHO内分泌・神経内分泌腫瘍neuroendocrine tumor, NET 神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor, NET）neuroendocrine tumor, NET（神経内分泌腫瘍） 分類は第4版以降この二分を廃しており、理由は①どの病変も転移能 metastatic potential 転移能（metastatic potential） metastatic potential（転移能） をもちうること、②転移挙動を予測できる明確な所見が存在しないこと、③転移がなくても重要構造への局所浸潤で致死的となる腫瘍があることの3点である。WHOは各種の組織学的スコアリングシステムを推奨も否定もしていない³。

• 転移能metastatic potential 転移能（metastatic potential）metastatic potential（転移能） は、非クロム親和性組織nonchromaffin tissue 非クロム親和性組織（nonchromaffin tissue）nonchromaffin tissue（非クロム親和性組織） （骨・肝・肺・リンパ節など、正常にクロム親和性細胞 chromaffin cells クロム親和性細胞（chromaffin cells） chromaffin cells（クロム親和性細胞） が存在しない部位）への転移の有無によって定義される。逆に、肺や肝など通常と異なる部位に生じたパラガングリオーマ paraganglioma パラガングリオーマ（paraganglioma） paraganglioma（パラガングリオーマ） は原発でありうるため、それだけでは転移の証明にならない³。
• 原発巣primary tumor 原発巣（primary tumor）primary tumor（原発巣） 切除後何年も経ってから転移が判明することがあるため、すべてのPPGLは転移能 metastatic potential 転移能（metastatic potential） metastatic potential（転移能） を持つ前提で長期にわたり経過観察する。
• 転移リスクは遺伝型 genotype 遺伝型（genotype） genotype（遺伝型） に強く依存し、特にSDHB変異SDHB mutation SDHB変異（SDHB mutation）SDHB mutation（SDHB変異） 例で転移リスクが高いことが知られている。副腎外発生（パラガングリオーマparagangliomaパラガングリオーマ（paraganglioma）paraganglioma（パラガングリオーマ））、腫瘍径が大きい例もリスクが高い傾向がある。
• 転移性・進行性PPGLの治療は、手術による減量、177Lu-DOTATATE177Lu-DOTATATE（lutetium-177 DOTATATE）などのペプチド受容体放射性核種療法 peptide receptor radionuclide therapy, PRRT ペプチド受容体放射性核種療法（peptide receptor radionuclide therapy, PRRT） peptide receptor radionuclide therapy, PRRT（ペプチド受容体放射性核種療法） （PRRTPRRT, peptide receptor radionuclide therapy）、化学療法など病態に応じて選択する。

副腎皮質癌との違い

同じ「副腎腫瘍adrenal tumor副腎腫瘍（adrenal tumor）adrenal tumor（副腎腫瘍）」という括りでも、発生母地site of origin 発生母地（site of origin）site of origin（発生母地） と分泌ホルモンが根本的に異なるため、臨床像・診断アプローチも大きく異なる。詳細な病期分類 staging病期分類（staging） staging（病期分類）・治療は副腎皮質癌adrenocortical carcinoma (ACC)副腎皮質癌（adrenocortical carcinoma (ACC)）adrenocortical carcinoma (ACC)（副腎皮質癌）のノートに譲るが、要点は以下の一言に集約できる。

まとめ

• 褐色細胞腫pheochromocytoma 褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫） （副腎髄質）とパラガングリオーマ paraganglioma パラガングリオーマ（paraganglioma） paraganglioma（パラガングリオーマ） （副腎外傍神経節extra-adrenal paraganglion副腎外傍神経節（extra-adrenal paraganglion）extra-adrenal paraganglion（副腎外傍神経節））はカテコールアミン産生腫瘍としてPPGLと総称され、同じスペクトラムをなす。
• 「10の法則」は不正確で、家族性は実際には約30〜40%以上を占める。MEN2、VHL、NF1、SDHxなど多数の遺伝子が関与するため、原則すべての患者に遺伝学的検査と生涯にわたる遺伝カウンセリングを検討する。
• 診断は血漿遊離または尿分画メタネフリン fractionated metanephrines 分画メタネフリン（fractionated metanephrines） fractionated metanephrines（分画メタネフリン） などの生化学診断 biochemical diagnosis 生化学診断（biochemical diagnosis） biochemical diagnosis（生化学診断） を画像より先に行い、多発・転移リスクが高い遺伝型 genotype 遺伝型（genotype） genotype（遺伝型） （特にSDHB）ではGa-DOTATATE PET/CTなどの機能画像を追加する。
• 手術前は必ずα遮断→循環血液量の回復→β遮断の順で周術期管理 perioperative management 周術期管理（perioperative management） perioperative management（周術期管理） を行い、β遮断単独や先行投与は高血圧クリーゼ hypertensive crisis 高血圧クリーゼ（hypertensive crisis） hypertensive crisis（高血圧クリーゼ） のリスクとなるため避ける。
• 「悪性」ではなく転移能 metastatic potential 転移能（metastatic potential） metastatic potential（転移能） という概念を用い、非クロム親和性組織nonchromaffin tissue 非クロム親和性組織（nonchromaffin tissue）nonchromaffin tissue（非クロム親和性組織） への転移の有無で判定する。すべてのPPGLは転移能 metastatic potential 転移能（metastatic potential） metastatic potential（転移能） を持つ前提で長期経過観察し、SDHB変異SDHB mutation SDHB変異（SDHB mutation）SDHB mutation（SDHB変異） 例では特にリスクが高い。
• 同じ副腎腫瘍 adrenal tumor 副腎腫瘍（adrenal tumor） adrenal tumor（副腎腫瘍） でも、髄質由来でカテコールアミン過剰を来す本疾患と、皮質由来でステロイドホルモン steroid hormone ステロイドホルモン（steroid hormone） steroid hormone（ステロイドホルモン） 過剰または非機能性 non-functional 非機能性（non-functional） non-functional（非機能性） を来す副腎皮質癌adrenocortical carcinoma (ACC)副腎皮質癌（adrenocortical carcinoma (ACC)）adrenocortical carcinoma (ACC)（副腎皮質癌）は発生母地 site of origin発生母地（site of origin） site of origin（発生母地）・分泌ホルモン・臨床像が全く異なる。