褐色細胞腫

🧠 全体像：褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）（副腎髄質のクロム親和細胞chromaffin cellクロム親和細胞（chromaffin cell）chromaffin cell（クロム親和細胞）由来）とパラガングリオーマparagangliomaパラガングリオーマ（paraganglioma）paraganglioma（パラガングリオーマ）（副腎外の傍神経節paraganglion傍神経節（paraganglion）paraganglion（傍神経節）由来）は、カテコールアミンを過剰分泌する点で同一のスペクトラムをなす腫瘍であり、まとめてPPGLpheochromocytoma and paragangliomaPPGL（pheochromocytoma and paraganglioma）pheochromocytoma and paraganglioma（PPGL）（pheochromocytoma and paraganglioma）と呼ばれる。診療の骨格は「①生化学診断（血漿遊離または尿分画メタネフリンmetanephrineメタネフリン（metanephrine）metanephrine（メタネフリン））を画像より先に行う」「②家族性が実際には約30〜40%を占めるため遺伝学的検査・生涯にわたる遺伝カウンセリングcounselingカウンセリング（counseling）counseling（カウンセリング）を原則全例で検討する」「③手術前は必ずα遮断→循環血液量の回復→β遮断の順で周術期管理を行い、β遮断を先行させない」「④『悪性』という概念を使わず、非クロム親和性nonchromaffin非クロム親和性（nonchromaffin）nonchromaffin（非クロム親和性）組織への転移の有無で転移能を判定する」の4点に尽きる。同じ副腎腫瘍kidney tumors腎腫瘍（kidney tumors）kidney tumors（腎腫瘍）でも副腎皮質癌adrenocortical carcinoma (ACC)副腎皮質癌（adrenocortical carcinoma (ACC)）adrenocortical carcinoma (ACC)（副腎皮質癌）は皮質由来でステロイドホルモンsteroid hormoneステロイドホルモン（steroid hormone）steroid hormone（ステロイドホルモン）（コルチゾール・アルドステロン・アンドロゲン）過剰または非機能性non-functional非機能性（non-functional）non-functional（非機能性）を来す全く別の腫瘍であり、発生母地site of origin発生母地（site of origin）site of origin（発生母地）・分泌ホルモン・臨床像・治療の力点が異なる。

病態

副腎髄質のクロム親和細胞chromaffin cellクロム親和細胞（chromaffin cell）chromaffin cell（クロム親和細胞）、または脊柱傍・傍大動脈・頭頸部などに散在する副腎外の傍神経節paraganglion傍神経節（paraganglion）paraganglion（傍神経節）の細胞が腫瘍化transformation腫瘍化（transformation）transformation（腫瘍化）し、カテコールアミン（ノルアドレナリン優位、時にアドレナリンも）を自律的に過剰分泌する。分泌されたカテコールアミンはα1受容体を介した血管収縮とβ受容体を介した心収縮力myocardial contractility心収縮力（myocardial contractility）myocardial contractility（心収縮力）・心拍数増加により、発作性または持続性の高血圧を引き起こす。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chromaffin cell'>クロム親和細胞</span>または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='paraganglionic cell'>傍神経節細胞</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transformation'>腫瘍化</span>"] --> B["カテコールアミンの自律的過剰分泌"]
    B --> C["α1受容体刺激による血管収縮"]
    B --> D["β受容体刺激による心拍数・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myocardial contractility'>心収縮力</span>増加"]
    C --> E["発作性または持続性の高血圧"]
    D --> E
    E --> F["頭痛・発汗・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='palpitations'>動悸</span>などの発作症状"]
    E --> G["心筋梗塞・心不全・脳卒中・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypertensive encephalopathy'>高血圧性脳症</span>のリスク"]

💡 古典的な「10の法則Rule of 10s法則（Rule of 10s）Rule of 10s（法則）」——10%が両側性・家族性・悪性・副腎外・小児発症——は、遺伝学的検査の進歩によりもはや正確ではない。実際には約30〜40%以上が家族性であり、両側性・副腎外・小児発症の頻度も遺伝性の場合はいずれも10%を大きく上回りうる。この数字を暗記するより、「家族性は稀ではない」という前提で診療する姿勢のほうが重要である。

遺伝学と遺伝カウンセリング

原因となる生殖細胞系列バリアントgermline variant生殖細胞系列バリアント（germline variant）germline variant（生殖細胞系列バリアント）は20種類以上の遺伝子にわたるが、臨床上重要なのは以下の代表的な症候群である。

⭐ 遺伝性は家族歴の有無だけでは除外できないため、すべてのPPGLpheochromocytoma and paragangliomaPPGL（pheochromocytoma and paraganglioma）pheochromocytoma and paraganglioma（PPGL）患者に生殖細胞系列の遺伝学的検査と生涯にわたる遺伝カウンセリングcounselingカウンセリング（counseling）counseling（カウンセリング）を検討するのが現行の原則である。発端者proband発端者（proband）proband（発端者）で病的バリアントpathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント）が確認されれば、血縁者blood relative血縁者（blood relative）blood relative（血縁者）への発症前検査presymptomatic testing発症前検査（presymptomatic testing）presymptomatic testing（発症前検査）・定期スクリーニングにつなげる。遺伝型genotype遺伝型（genotype）genotype（遺伝型）は転移リスク（特にSDHB）や随伴病変（MEN2の甲状腺髄様癌medullary thyroid carcinoma (MTC)甲状腺髄様癌（medullary thyroid carcinoma (MTC)）medullary thyroid carcinoma (MTC)（甲状腺髄様癌）、VHLの腎細胞癌renal cell carcinoma (RCC)腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)）renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌）など）の予測にも直結するため、単なる家系評価ではなく生涯にわたる管理計画の基盤になる。

臨床像

• 発作性または持続性の高血圧が中心症状。起立性低血圧orthostatic hypotension (postural hypotension)起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)）orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧）を合併することもある。
• 古典的な「5つのP」：Pressure（高血圧）、Pain（頭痛）、Perspiration（発汗）、Palpitations（動悸palpitations動悸（palpitations）palpitations（動悸））、Pallor（蒼白）。
• 麻酔導入induction of anesthesia麻酔導入（induction of anesthesia）induction of anesthesia（麻酔導入）、手術操作、特定の薬剤（メトクロプラミドmetoclopramideメトクロプラミド（metoclopramide）metoclopramide（メトクロプラミド）、一部の麻薬性鎮痛薬analgesic鎮痛薬（analgesic）analgesic（鎮痛薬）など）、妊娠・分娩を契機にカテコールアミンクリーゼcatecholamine crisisカテコールアミンクリーゼ（catecholamine crisis）catecholamine crisis（カテコールアミンクリーゼ）を誘発しうる。
• 副腎偶発腫adrenal incidentaloma副腎偶発腫（adrenal incidentaloma）adrenal incidentaloma（副腎偶発腫）、若年発症の高血圧、治療抵抗性高血圧resistant hypertension治療抵抗性高血圧（resistant hypertension）resistant hypertension（治療抵抗性高血圧）、家族歴のある患者では積極的に疑う。

⚠️ 未診断のままの手術・麻酔・血管造影angiography血管造影（angiography）angiography（血管造影）用造影剤投与、あるいはβ遮断薬の単独投与は、拮抗されないα刺激により致死的な高血圧クリーゼhypertensive crisis高血圧クリーゼ（hypertensive crisis）hypertensive crisis（高血圧クリーゼ）を誘発しうる。原因不明の周術期高血圧perioperative hypertension周術期高血圧（perioperative hypertension）perioperative hypertension（周術期高血圧）クリーゼの既往があれば、PPGLpheochromocytoma and paragangliomaPPGL（pheochromocytoma and paraganglioma）pheochromocytoma and paraganglioma（PPGL）の除外を検討する。

診断

生化学診断を先に行い、陽性であれば画像で局在を確認するという順序を守る。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pheochromocytoma and paraganglioma'>PPGL</span>を疑う臨床像・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='incidentaloma'>偶発腫</span>・家族歴"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasma free metanephrines'>血漿遊離メタネフリン</span>または24時間尿分画<span class='jp-term jp-term-diagram' title='metanephrine'>メタネフリン</span>"]
    B --> C{"明らかな上昇か"}
    C -->|"はい"| D["CT/MRIで局在診断"]
    C -->|"境界域"| E["採血条件・薬剤・体位・ストレスを見直し再検"]
    E --> B
    D --> F{"多発・両側性・転移リスク（SDHB等）を疑うか"}
    F -->|"はい"| G["機能画像（Ga-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='DOTATATE'>DOTATATE</span> PET/CTなど）で全身検索"]
    F -->|"いいえ"| H["生殖細胞系列遺伝学的検査へ"]
    G --> H
    H --> I["周術期計画（α遮断を含む）へ進む"]

• 生化学診断が第一歩：血漿遊離メタネフリンplasma free metanephrines血漿遊離メタネフリン（plasma free metanephrines）plasma free metanephrines（血漿遊離メタネフリン）（安静臥位採血）または24時間尿中分画メタネフリンurinary fractionated metanephrines尿中分画メタネフリン（urinary fractionated metanephrines）urinary fractionated metanephrines（尿中分画メタネフリン）を測定する。感度が非常に高く、正常であればPPGLpheochromocytoma and paragangliomaPPGL（pheochromocytoma and paraganglioma）pheochromocytoma and paraganglioma（PPGL）はほぼ除外できる。
• 局在診断：生化学的に陽性であれば副腎CT/MRIで腫瘍の局在を確認する。
• 機能画像：多発性・両側性・副腎外（パラガングリオーマparagangliomaパラガングリオーマ（paraganglioma）paraganglioma（パラガングリオーマ））・転移リスクが高い遺伝型genotype遺伝型（genotype）genotype（遺伝型）（特にSDHB）が疑われる例では、全身の病変検索に機能画像を追加する。ソマトスタチン受容体somatostatin receptor (SSTR)ソマトスタチン受容体（somatostatin receptor (SSTR)）somatostatin receptor (SSTR)（ソマトスタチン受容体）を標的とするGa-DOTATATEDOTATATEDOTATATE（DOTATATE）DOTATATE（DOTATATE） PET/CTは、従来のMIBGシンチグラフィMIBG scintigraphyMIBGシンチグラフィ（MIBG scintigraphy）MIBG scintigraphy（MIBGシンチグラフィ）と比べて特にパラガングリオーマparagangliomaパラガングリオーマ（paraganglioma）paraganglioma（パラガングリオーマ）・転移病変での感度が高く、現行では転移性・多発性PPGLpheochromocytoma and paragangliomaPPGL（pheochromocytoma and paraganglioma）pheochromocytoma and paraganglioma（PPGL）の評価における第一選択の機能画像として位置づけられる。
• ⚠️ 局在確認前の針生検needle biopsy針生検（needle biopsy）needle biopsy（針生検）は禁忌に準じる。PPGLpheochromocytoma and paragangliomaPPGL（pheochromocytoma and paraganglioma）pheochromocytoma and paraganglioma（PPGL）を生化学的に除外しないまま副腎腫瘤renal mass腎腫瘤（renal mass）renal mass（腎腫瘤）へ生検を行うと、カテコールアミンクリーゼcatecholamine crisisカテコールアミンクリーゼ（catecholamine crisis）catecholamine crisis（カテコールアミンクリーゼ）を誘発しうる。

周術期管理

診断確定後は、手術に先立って必ず以下の順序で周術期管理を行う。

⚠️ β遮断薬を単独で、またはα遮断より先に投与しない。α1受容体が遮断されないままβ受容体だけを遮断すると、末梢血管でα刺激による血管収縮が拮抗されずに働き続け、高血圧クリーゼhypertensive crisis高血圧クリーゼ（hypertensive crisis）hypertensive crisis（高血圧クリーゼ）を誘発しうる。急性期のカテコールアミンクリーゼcatecholamine crisisカテコールアミンクリーゼ（catecholamine crisis）catecholamine crisis（カテコールアミンクリーゼ）には、短時間作用型のα遮断薬Alpha-blockersα遮断薬（Alpha-blockers）Alpha-blockers（α遮断薬）であるフェントラミンphentolamineフェントラミン（phentolamine）phentolamine（フェントラミン）の静注が用いられる。

転移能の定義

PPGLpheochromocytoma and paragangliomaPPGL（pheochromocytoma and paraganglioma）pheochromocytoma and paraganglioma（PPGL）では「良性」「悪性」という病理組織学的区別を用いない。組織像だけからは将来の転移を予測できないためである。

• 転移能は、非クロム親和性nonchromaffin非クロム親和性（nonchromaffin）nonchromaffin（非クロム親和性）組織（骨・肝・肺・リンパ節など、正常にクロム親和性細胞chromaffin cellsクロム親和性細胞（chromaffin cells）chromaffin cells（クロム親和性細胞）が存在しない部位）への転移の有無によって定義される。
• 原発巣primary tumor原発巣（primary tumor）primary tumor（原発巣）切除後何年も経ってから転移が判明することがあるため、すべてのPPGLpheochromocytoma and paragangliomaPPGL（pheochromocytoma and paraganglioma）pheochromocytoma and paraganglioma（PPGL）は転移能を持つ前提で長期にわたり経過観察する。
• 転移リスクは遺伝型genotype遺伝型（genotype）genotype（遺伝型）に強く依存し、特にSDHB変異SDHB mutationSDHB変異（SDHB mutation）SDHB mutation（SDHB変異）例で転移リスクが高いことが知られている。副腎外発生（パラガングリオーマparagangliomaパラガングリオーマ（paraganglioma）paraganglioma（パラガングリオーマ））、腫瘍径が大きい例もリスクが高い傾向がある。
• 転移性・進行性PPGLpheochromocytoma and paragangliomaPPGL（pheochromocytoma and paraganglioma）pheochromocytoma and paraganglioma（PPGL）の治療は、手術による減量、177Lu-DOTATATElutetium-177 DOTATATE177Lu-DOTATATE（lutetium-177 DOTATATE）lutetium-177 DOTATATE（177Lu-DOTATATE）などのペプチド受容体放射性核種療法PRRTペプチド受容体放射性核種療法（PRRT）PRRT（ペプチド受容体放射性核種療法）、化学療法など病態に応じて選択する。

副腎皮質癌との違い

同じ「副腎腫瘍kidney tumors腎腫瘍（kidney tumors）kidney tumors（腎腫瘍）」という括りでも、発生母地site of origin発生母地（site of origin）site of origin（発生母地）と分泌ホルモンが根本的に異なるため、臨床像・診断アプローチも大きく異なる。詳細な病期分類staging病期分類（staging）staging（病期分類）・治療は副腎皮質癌adrenocortical carcinoma (ACC)副腎皮質癌（adrenocortical carcinoma (ACC)）adrenocortical carcinoma (ACC)（副腎皮質癌）のノートに譲るが、要点は以下の一言に集約できる。

まとめ

• 褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）（副腎髄質）とパラガングリオーマparagangliomaパラガングリオーマ（paraganglioma）paraganglioma（パラガングリオーマ）（副腎外傍神経節extra-adrenal paraganglion副腎外傍神経節（extra-adrenal paraganglion）extra-adrenal paraganglion（副腎外傍神経節））はカテコールアミン産生腫瘍としてPPGLpheochromocytoma and paragangliomaPPGL（pheochromocytoma and paraganglioma）pheochromocytoma and paraganglioma（PPGL）と総称され、同じスペクトラムをなす。
• 「10の法則」は不正確で、家族性は実際には約30〜40%以上を占める。MEN2、VHL、NF1、SDHxなど多数の遺伝子が関与するため、原則すべての患者に遺伝学的検査と生涯にわたる遺伝カウンセリングcounselingカウンセリング（counseling）counseling（カウンセリング）を検討する。
• 診断は血漿遊離または尿分画メタネフリンmetanephrineメタネフリン（metanephrine）metanephrine（メタネフリン）などの生化学診断を画像より先に行い、多発・転移リスクが高い遺伝型genotype遺伝型（genotype）genotype（遺伝型）（特にSDHB）ではGa-DOTATATEDOTATATEDOTATATE（DOTATATE）DOTATATE（DOTATATE） PET/CTなどの機能画像を追加する。
• 手術前は必ずα遮断→循環血液量の回復→β遮断の順で周術期管理を行い、β遮断単独や先行投与は高血圧クリーゼhypertensive crisis高血圧クリーゼ（hypertensive crisis）hypertensive crisis（高血圧クリーゼ）のリスクとなるため避ける。
• 「悪性」ではなく転移能という概念を用い、非クロム親和性nonchromaffin非クロム親和性（nonchromaffin）nonchromaffin（非クロム親和性）組織への転移の有無で判定する。すべてのPPGLpheochromocytoma and paragangliomaPPGL（pheochromocytoma and paraganglioma）pheochromocytoma and paraganglioma（PPGL）は転移能を持つ前提で長期経過観察し、SDHB変異SDHB mutationSDHB変異（SDHB mutation）SDHB mutation（SDHB変異）例では特にリスクが高い。
• 同じ副腎腫瘍kidney tumors腎腫瘍（kidney tumors）kidney tumors（腎腫瘍）でも、髄質由来でカテコールアミン過剰を来す本疾患と、皮質由来でステロイドホルモンsteroid hormoneステロイドホルモン（steroid hormone）steroid hormone（ステロイドホルモン）過剰または非機能性non-functional非機能性（non-functional）non-functional（非機能性）を来す副腎皮質癌adrenocortical carcinoma (ACC)副腎皮質癌（adrenocortical carcinoma (ACC)）adrenocortical carcinoma (ACC)（副腎皮質癌）は発生母地site of origin発生母地（site of origin）site of origin（発生母地）・分泌ホルモン・臨床像が全く異なる。