褐色細胞腫

🧠 全体像：褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）（pheochromocytoma）は副腎髄質のクロム親和性細胞 chromaffin cells クロム親和性細胞（chromaffin cells） chromaffin cells（クロム親和性細胞） 由来の腫瘍で、カテコールアミン過剰産生により高血圧を来す。遺伝性素因の関与が例外的に大きい腫瘍であり、かつて「多くは良性で、まれに悪性」と教えられてきたのに対し、現行のWHOWHO（World Health Organization）分類は良性・悪性の二分を用いず、すべてが転移能 metastatic potential 転移能（metastatic potential） metastatic potential（転移能） をもちうる腫瘍として扱う。

病態

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='germline mutation'>生殖細胞系列変異</span>（RET・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='von Hippel-Lindau'>VHL</span>・NF1・SDHx等）または散発性変異"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chromaffin cells'>クロム親和性細胞</span>の腫瘍性変化"]
    B --> C["カテコールアミン合成・分泌の亢進"]
    C --> D["高血圧（発作性または持続性）"]
    D --> E["頭痛・発汗・振戦などの症候"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasma free metanephrines'>血漿遊離メタネフリン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='urinary fractionated metanephrines'>尿中分画メタネフリン</span>測定で診断"]
    F --> G["画像で局在診断"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Alpha-blockers'>α遮断薬</span>を先行させたのちβ遮断薬併用"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='surgical'>手術的</span>摘出"]

遺伝性の背景

⚠️ 褐色細胞腫pheochromocytoma 褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫） は伝統的 Traditional 伝統的（Traditional） Traditional（伝統的） に「10%が両側性、10%が家族性症候群関連、10%が悪性、10%が副腎外発生」という「rule of 10s」で教えられてきたが、遺伝学的検査の普及により、生殖細胞系列変異germline mutation 生殖細胞系列変異（germline mutation）germline mutation（生殖細胞系列変異） を有する症例は従来考えられていたよりはるかに多いことが分かっている。家族歴のない非症候群性 nonsyndromic 非症候群性（nonsyndromic） nonsyndromic（非症候群性） 褐色細胞腫 pheochromocytoma 褐色細胞腫（pheochromocytoma） pheochromocytoma（褐色細胞腫） 271例のうち66例（24%）にRET・VHL・SDHD・SDHBいずれかの生殖細胞系列変異 germline mutation 生殖細胞系列変異（germline mutation） germline mutation（生殖細胞系列変異） が見つかり、そのうち61例（92%）は分子検査によってのみ同定され初診時には随伴徴候 Associated signs 随伴徴候（Associated signs） Associated signs（随伴徴候） を欠いていた。変異保有例でも多発性は66例中21例にとどまり、23例（35%）は30歳以降の発症だった——つまり「若年・多発・副腎外」という臨床的手掛かりだけでは遺伝性を除外できない¹。現行のガイドラインもすべてのPPGLPPGL（pheochromocytoma and paraganglioma）患者で遺伝学的検査を検討するよう推奨し、パラガングリオーマparaganglioma パラガングリオーマ（paraganglioma）paraganglioma（パラガングリオーマ） ではSDHx、転移例ではSDHBの検査を求めている²。旧来の「rule of 10s」は暗記の枠としては残るが、家族性の10%という数字は現行の知見と合わない。

標本で確認される所見

⚠️ 「良性／悪性」という二分をこの腫瘍では使わない。 WHO分類は第4版（2017年）以降、褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）・パラガングリオーマparaganglioma パラガングリオーマ（paraganglioma）paraganglioma（パラガングリオーマ） を良性・悪性に分けていない。どの病変も転移能 metastatic potential 転移能（metastatic potential） metastatic potential（転移能） をもちうるうえ、転移挙動を確実に予測できる組織所見が存在しないためである。転移能metastatic potential 転移能（metastatic potential）metastatic potential（転移能） は、正常ならクロム親和性細胞 chromaffin cells クロム親和性細胞（chromaffin cells） chromaffin cells（クロム親和性細胞） が存在しない組織（骨・肝・肺・リンパ節など）への転移によって定義され、被膜・血管・周囲組織への浸潤が見えただけで「悪性」とは呼ばない。逆に、転移がなくても重要構造への局所浸潤によって致死的となる腫瘍もある。PASS・GAPPといった組織学的スコアリングについてWHOは、より侵襲的な病変を拾う手掛かりとしての使用を推奨も否定もしていない³。したがって、核異型・多形性pleomorphism多形性（pleomorphism）pleomorphism（多形性）・被膜への食い込みを見ただけで「悪性」と結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） してはならない。

臨床的特徴と治療の安全性

発作性または持続性の高血圧が中心的徴候で、発作時ictal 発作時（ictal）ictal（発作時） には頭痛・発汗・振戦を伴う。長期的には心筋虚血 myocardial ischemia心筋虚血（myocardial ischemia） myocardial ischemia（心筋虚血）、心不全、腎障害のリスクが高まる。診断には血漿遊離メタネフリン plasma free metanephrines 血漿遊離メタネフリン（plasma free metanephrines） plasma free metanephrines（血漿遊離メタネフリン） または尿中分画メタネフリン urinary fractionated metanephrines尿中分画メタネフリン（urinary fractionated metanephrines） urinary fractionated metanephrines（尿中分画メタネフリン）・カテコールアミンの測定を用いる²。バニリルマンデル酸vanillylmandelic acid (VMA) バニリルマンデル酸（vanillylmandelic acid (VMA)）vanillylmandelic acid (VMA)（バニリルマンデル酸） （VMA）測定が主要な一次検査ではない理由は感度不足にある——確定214人・否定644人のコホートで、感度は血漿遊離メタネフリン plasma free metanephrines 血漿遊離メタネフリン（plasma free metanephrines） plasma free metanephrines（血漿遊離メタネフリン） 99%、尿中分画メタネフリンurinary fractionated metanephrines 尿中分画メタネフリン（urinary fractionated metanephrines）urinary fractionated metanephrines（尿中分画メタネフリン） 97%に対し尿中VMAは64%にとどまった（VMAの特異度は95%と最も高いが、見落としが多い）。複数の検査を組み合わせても血漿遊離メタネフリン plasma free metanephrines 血漿遊離メタネフリン（plasma free metanephrines） plasma free metanephrines（血漿遊離メタネフリン） 単独を上回る診断能は得られなかった⁴。

⚠️ 手術前の薬物治療では、必ずα遮断薬 Alpha-blockers α遮断薬（Alpha-blockers） Alpha-blockers（α遮断薬） を先行して十分に導入したのちにβ遮断薬を追加する。α遮断が不十分な状態でβ遮断薬を先行させると、末梢血管のα受容体 alpha-adrenergic receptor α受容体（alpha-adrenergic receptor） alpha-adrenergic receptor（α受容体） 刺激が拮抗されずに高血圧クリーゼ hypertensive crisis 高血圧クリーゼ（hypertensive crisis） hypertensive crisis（高血圧クリーゼ） を誘発しうるため危険である。ガイドラインは機能性PPGLの全患者で術前遮断を行うこと、術後低血圧を防ぐため高ナトリウム食と水分摂取を準備に含めることを推奨している²。

副腎髄質・皮質の機能異常と腫瘍全般は副腎の機能異常・腫瘍、MEN2などの多発性内分泌腫瘍症 multiple endocrine neoplasia (MEN) 多発性内分泌腫瘍症（multiple endocrine neoplasia (MEN)） multiple endocrine neoplasia (MEN)（多発性内分泌腫瘍症） は多発性内分泌腫瘍症multiple endocrine neoplasia (MEN) 多発性内分泌腫瘍症（multiple endocrine neoplasia (MEN)）multiple endocrine neoplasia (MEN)（多発性内分泌腫瘍症） （MEN）／カルチノイド症候群carcinoid syndromeカルチノイド症候群（carcinoid syndrome）carcinoid syndrome（カルチノイド症候群）を参照する。

まとめ

• 褐色細胞腫pheochromocytoma 褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫） はクロム親和性細胞 chromaffin cells クロム親和性細胞（chromaffin cells） chromaffin cells（クロム親和性細胞） のカテコールアミン過剰産生により高血圧を来す。
• 「rule of 10s」の家族性頻度は過小評価であり（孤発性sporadic 孤発性（sporadic）sporadic（孤発性） にみえる症例の24%に生殖細胞系列変異 germline mutation生殖細胞系列変異（germline mutation） germline mutation（生殖細胞系列変異））、全例で遺伝学的評価を検討する。
• 良性・悪性の二分は用いず、クロム親和性細胞chromaffin cells クロム親和性細胞（chromaffin cells）chromaffin cells（クロム親和性細胞） が本来存在しない組織への転移の有無で転移能 metastatic potential 転移能（metastatic potential） metastatic potential（転移能） を判定する。局所浸潤だけでは「悪性」と呼ばない。
• 診断は血漿遊離・尿中分画メタネフリンurinary fractionated metanephrines 尿中分画メタネフリン（urinary fractionated metanephrines）urinary fractionated metanephrines（尿中分画メタネフリン） 測定を中心に行う。
• 術前はα遮断薬 Alpha-blockers α遮断薬（Alpha-blockers） Alpha-blockers（α遮断薬） を先行させてからβ遮断薬を用い、高血圧クリーゼhypertensive crisis 高血圧クリーゼ（hypertensive crisis）hypertensive crisis（高血圧クリーゼ） を避ける。