褐色細胞腫のカテコールアミン代謝と悪性度評価

🧠 全体像：褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）（pheochromocytoma）の病態・遺伝性背景・標本所見・術前の安全な薬物治療は褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）に整理済みのため、本項目ではカテコールアミン合成・代謝の生化学、悪性度評価の補助所見、周術期のカテコールアミンクリーゼ catecholamine crisis カテコールアミンクリーゼ（catecholamine crisis） catecholamine crisis（カテコールアミンクリーゼ） への対応に焦点を当てる。

カテコールアミン合成・代謝経路

flowchart TD
    A["チロシン"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tyrosine hydroxylase'>チロシン水酸化酵素</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rate-limiting step'>律速段階</span>）"| B["L-DOPA"]
    B -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='DOPA decarboxylase (DDC)'>DOPA脱炭酸酵素</span>"| C["ドパミン"]
    C -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dopamine beta-hydroxylase'>ドパミンβ水酸化酵素</span>"| D["ノルアドレナリン"]
    D -->|"PNMT（主に副腎髄質に発現）"| E["アドレナリン"]
    D -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='catechol-O-methyltransferase'>COMT</span>（腫瘍細胞で高発現し持続的に代謝）"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='normetanephrine'>ノルメタネフリン</span>"]
    E -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='catechol-O-methyltransferase'>COMT</span>（腫瘍細胞で高発現し持続的に代謝）"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='metanephrine'>メタネフリン</span>"]
    F -->|"さらに下流の代謝"| H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vanillylmandelic acid (VMA)'>バニリルマンデル酸</span>（VMA）<br>最終<span class='jp-term jp-term-diagram' title='metabolite'>代謝産物</span>（診断的意義は低下し一次検査に用いない）"]
    G --> H

チロシン水酸化酵素tyrosine hydroxylase チロシン水酸化酵素（tyrosine hydroxylase）tyrosine hydroxylase（チロシン水酸化酵素） が律速段階 rate-limiting step 律速段階（rate-limiting step） rate-limiting step（律速段階） であり、副腎髄質に豊富なPNMT（フェニルエタノールアミンN-メチル基転移酵素 methyltransferaseメチル基転移酵素（methyltransferase） methyltransferase（メチル基転移酵素））によりノルアドレナリンからアドレナリンが作られる。メタネフリンmetanephrineメタネフリン（metanephrine）metanephrine（メタネフリン）・ノルメタネフリンnormetanephrine ノルメタネフリン（normetanephrine）normetanephrine（ノルメタネフリン） はCOMTCOMT（catechol-O-methyltransferase）によって作られ、褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）・パラガングリオーマparaganglioma パラガングリオーマ（paraganglioma）paraganglioma（パラガングリオーマ） はCOMTを高発現して遊離メタネフリン metanephrine メタネフリン（metanephrine） metanephrine（メタネフリン） を血中・尿中へ持続的に放出するため¹、発作性にしか分泌されないカテコールアミン本体を測るより、血漿遊離メタネフリンplasma free metanephrines血漿遊離メタネフリン（plasma free metanephrines）plasma free metanephrines（血漿遊離メタネフリン）・尿中分画メタネフリンurinary fractionated metanephrines 尿中分画メタネフリン（urinary fractionated metanephrines）urinary fractionated metanephrines（尿中分画メタネフリン） の測定の方が感度が高い。VMAはさらに下流の最終代謝産物 metabolite 代謝産物（metabolite） metabolite（代謝産物） で、メタネフリンmetanephrine メタネフリン（metanephrine）metanephrine（メタネフリン） 測定の普及により診断的意義は低下し、現在は主要な一次検査ではない¹。ガイドラインでも初期生化学検査は血漿遊離メタネフリン plasma free metanephrines 血漿遊離メタネフリン（plasma free metanephrines） plasma free metanephrines（血漿遊離メタネフリン） または尿中分画メタネフリン urinary fractionated metanephrines 尿中分画メタネフリン（urinary fractionated metanephrines） urinary fractionated metanephrines（尿中分画メタネフリン） の測定とされている²。

💡 感度の差は数字で見ると明らか。 確定214人・否定644人のコホートでの感度は、血漿遊離メタネフリンplasma free metanephrines 血漿遊離メタネフリン（plasma free metanephrines）plasma free metanephrines（血漿遊離メタネフリン） 99%（95%CI 96〜100）、尿中分画メタネフリンurinary fractionated metanephrines 尿中分画メタネフリン（urinary fractionated metanephrines）urinary fractionated metanephrines（尿中分画メタネフリン） 97%（95%CI 92〜99）に対し、尿中カテコールアミン86%、血漿カテコールアミン84%、尿中バニリルマンデル酸 vanillylmandelic acid (VMA) バニリルマンデル酸（vanillylmandelic acid (VMA)） vanillylmandelic acid (VMA)（バニリルマンデル酸） は64%（95%CI 55〜71）にとどまった。一方で特異度は尿中バニリルマンデル酸 vanillylmandelic acid (VMA) バニリルマンデル酸（vanillylmandelic acid (VMA)） vanillylmandelic acid (VMA)（バニリルマンデル酸） が95%と最も高く、血漿遊離メタネフリンplasma free metanephrines 血漿遊離メタネフリン（plasma free metanephrines）plasma free metanephrines（血漿遊離メタネフリン） は89%である。複数の検査を組み合わせても血漿遊離メタネフリン plasma free metanephrines 血漿遊離メタネフリン（plasma free metanephrines） plasma free metanephrines（血漿遊離メタネフリン） 単独を超える診断能は得られなかったため、これが第一選択とされる³。

悪性度評価の補助所見

⚠️ SDHB免疫染色やPASSのようなスコアリングは悪性度を疑う手がかりに過ぎず、確定診断ではない。悪性の判定は転移の証明に基づく。

⚠️ 現行WHO分類では「良性／悪性」の二分そのものが使われない。 WHO内分泌・神経内分泌腫瘍neuroendocrine tumor, NET 神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor, NET）neuroendocrine tumor, NET（神経内分泌腫瘍） 分類は第4版（2017年）以降、パラガングリオーマparagangliomaパラガングリオーマ（paraganglioma）paraganglioma（パラガングリオーマ）・褐色細胞腫pheochromocytoma 褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫） を良性・悪性に分類しない。どの病変も転移能 metastatic potential 転移能（metastatic potential） metastatic potential（転移能） をもちうるうえ、転移挙動を確実に予測できる所見が存在しないためである。第5版（2022年）もこの立場を引き継いでいる⁴。したがって上の表の「悪性（転移性）褐色細胞腫 pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma） pheochromocytoma（褐色細胞腫）」という言い方は、実際には転移が生じた褐色細胞腫 pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma） pheochromocytoma（褐色細胞腫）を指す記述であり、「転移していないものは良性」という含意を持たない。⚠️ さらに、転移がなくても重要構造への局所浸潤によって致死的となる腫瘍もある一方、局所浸潤だけを根拠に悪性と呼ばない点も押さえる。⚠️ 転移の判定自体も単純ではなく、肺や肝など通常と異なる部位に見つかったパラガングリオーマ paraganglioma パラガングリオーマ（paraganglioma） paraganglioma（パラガングリオーマ） がその場所の原発でありうるため、そこに病変があることが転移の証明になるとは限らない⁴。旧来の「良性褐色細胞腫 pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma） pheochromocytoma（褐色細胞腫）／悪性褐色細胞腫 pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma） pheochromocytoma（褐色細胞腫）」という区分は実習・試験ではなお問われうるので、現行分類との対応づけとして覚える。

💡 遺伝的素因genetic predisposition 遺伝的素因（genetic predisposition）genetic predisposition（遺伝的素因） の高さが遺伝学的検査を全例で検討する根拠になる。 この腫瘍群は固形腫瘍の中でも例外的に遺伝的素因 genetic predisposition 遺伝的素因（genetic predisposition） genetic predisposition（遺伝的素因） が高い⁴。家族歴も症候群的所見もない「非症候群性nonsyndromic非症候群性（nonsyndromic）nonsyndromic（非症候群性）」褐色細胞腫 pheochromocytoma 褐色細胞腫（pheochromocytoma） pheochromocytoma（褐色細胞腫） 271例を調べた研究でも、66例（24%、平均年齢25歳）にRET・VHLVHL（von Hippel-Lindau）・SDHD・SDHBの生殖細胞系列変異 germline mutation 生殖細胞系列変異（germline mutation） germline mutation（生殖細胞系列変異） が見つかり、そのうち61例（92%）は分子検査によってのみ同定された（初診時に随伴徴候 Associated signs 随伴徴候（Associated signs） Associated signs（随伴徴候） を欠いていた）⁵。ガイドラインは全患者で遺伝学的検査を検討し、パラガングリオーマparaganglioma パラガングリオーマ（paraganglioma）paraganglioma（パラガングリオーマ） 例ではSDHx変異を、転移例ではSDHB変異 SDHB mutation SDHB変異（SDHB mutation） SDHB mutation（SDHB変異） を調べるよう求めている²。

周術期のカテコールアミンクリーゼ

flowchart TD
    A["腫瘍の触診・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='induction of anesthesia'>麻酔導入</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endotracheal intubation'>気管挿管</span>など腫瘍を刺激する操作"] --> B["カテコールアミンの急激な放出"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypertensive crisis'>高血圧クリーゼ</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tachyarrhythmia'>頻脈性不整脈</span>"]
    C --> D["術前の十分なα遮断＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='circulating plasma volume'>循環血漿量</span>の補充で発作性変動を緩和"]
    D --> E["腫瘍摘出後は急激なカテコールアミン低下＋残存α遮断で低血圧をきたしやすい"]
    E --> F["術後は輸液・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hemodynamics'>循環動態</span>モニタリングを継続"]

腫瘍を触診・圧迫する操作や麻酔導入 induction of anesthesia 麻酔導入（induction of anesthesia） induction of anesthesia（麻酔導入） がカテコールアミンの急激な放出を誘発しうるため、術中は短時間作用性の降圧薬 antihypertensives降圧薬（antihypertensives） antihypertensives（降圧薬）・抗不整脈薬antiarrhythmics 抗不整脈薬（antiarrhythmics）antiarrhythmics（抗不整脈薬） で血行動態の変動に即応できる体制 body plan 体制（body plan） body plan（体制） を整える。腫瘍摘出後はカテコールアミン分泌が急激に低下する一方、術前投与したα遮断薬 Alpha-blockers α遮断薬（Alpha-blockers） Alpha-blockers（α遮断薬） の作用は残るため、術後は低血圧をきたしやすく、輸液と循環動態 hemodynamics 循環動態（hemodynamics） hemodynamics（循環動態） の継続的なモニタリングを要する。ガイドラインは、機能性の褐色細胞腫 pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma） pheochromocytoma（褐色細胞腫）・パラガングリオーマparaganglioma パラガングリオーマ（paraganglioma）paraganglioma（パラガングリオーマ） の全患者で周術期合併症を防ぐための術前遮断を行うこと、および術後低血圧を防ぐために高ナトリウム食と水分摂取を術前準備 preoperative preparation 術前準備（preoperative preparation） preoperative preparation（術前準備） に含めることを求めている²。

術前のα遮断先行・β遮断薬併用の原則、遺伝性症候群、標本所見（cell balls、血管channel、副腎皮質との対比）は褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）、副腎の機能異常・腫瘍全般は副腎の機能異常・腫瘍、MEN2MEN2（multiple endocrine neoplasia type 2）などの多発性内分泌腫瘍症 multiple endocrine neoplasia (MEN) 多発性内分泌腫瘍症（multiple endocrine neoplasia (MEN)） multiple endocrine neoplasia (MEN)（多発性内分泌腫瘍症） は多発性内分泌腫瘍症multiple endocrine neoplasia (MEN) 多発性内分泌腫瘍症（multiple endocrine neoplasia (MEN)）multiple endocrine neoplasia (MEN)（多発性内分泌腫瘍症） （MEN）／カルチノイド症候群carcinoid syndromeカルチノイド症候群（carcinoid syndrome）carcinoid syndrome（カルチノイド症候群）を参照する。

まとめ

• チロシン水酸化酵素tyrosine hydroxylase チロシン水酸化酵素（tyrosine hydroxylase）tyrosine hydroxylase（チロシン水酸化酵素） が律速のカテコールアミン合成経路と、腫瘍細胞内で持続的に産生されるメタネフリン metanephrineメタネフリン（metanephrine） metanephrine（メタネフリン）・ノルメタネフリンnormetanephrine ノルメタネフリン（normetanephrine）normetanephrine（ノルメタネフリン） の代謝を理解すると、血漿遊離メタネフリンplasma free metanephrines 血漿遊離メタネフリン（plasma free metanephrines）plasma free metanephrines（血漿遊離メタネフリン） 測定の感度の高さが説明できる。
• 悪性度は組織形態だけでは判定できず、SDHB免疫染色やPASSのようなスコアリングも確定診断の代わりにはならない。悪性の確定は転移の証明による。
• 周術期は腫瘍操作によるカテコールアミンクリーゼ catecholamine crisis カテコールアミンクリーゼ（catecholamine crisis） catecholamine crisis（カテコールアミンクリーゼ） と、摘出後の急激な低血圧の両方に備えた管理が必要である。