メタネフリン分画

🧠 全体像：メタネフリン分画 fractionated metanephrines メタネフリン分画（fractionated metanephrines） fractionated metanephrines（メタネフリン分画） （血漿遊離メタネフリンplasma free metanephrines血漿遊離メタネフリン（plasma free metanephrines）plasma free metanephrines（血漿遊離メタネフリン）・尿中分画メタネフリンurinary fractionated metanephrines尿中分画メタネフリン（urinary fractionated metanephrines）urinary fractionated metanephrines（尿中分画メタネフリン））は、褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）・パラガングリオーマparaganglioma パラガングリオーマ（paraganglioma）paraganglioma（パラガングリオーマ） （PPGLPPGL, pheochromocytoma and paraganglioma）の診断で画像に先行する生化学的スクリーニング検査 screening test スクリーニング検査（screening test） screening test（スクリーニング検査） である。カテコールアミンそのものではなく、腫瘍内で持続的に生成されるO-メチル化代謝産物 metabolite代謝産物（metabolite） metabolite（代謝産物）を測るため、発作性にしか分泌されない親化合物 parent compound 親化合物（parent compound） parent compound（親化合物） より鋭敏に検出できる。この検査の解釈で最も重要なのは、上昇の程度が意味を大きく変える非線形 non-linear 非線形（non-linear） non-linear（非線形） 性である——基準上限 upper limit of normal (ULN) 基準上限（upper limit of normal (ULN)） upper limit of normal (ULN)（基準上限） を大きく超える上昇はPPGLをほぼ確定づける一方、境界域のわずかな上昇は圧倒的多数が偽陽性であり、測定条件・薬剤・生活因子の影響を強く受ける。

何を測っているか

副腎髄質のクロム親和細胞 chromaffin cellクロム親和細胞（chromaffin cell） chromaffin cell（クロム親和細胞）、またはパラガングリオーマ paraganglioma パラガングリオーマ（paraganglioma） paraganglioma（パラガングリオーマ） の傍神経節細胞 paraganglionic cell 傍神経節細胞（paraganglionic cell） paraganglionic cell（傍神経節細胞） は、カテコールアミンを合成・貯蔵する一方で、細胞内でも常時カテコールアミン-O-メチル基転移酵素 catechol-O-methyltransferase カテコールアミン-O-メチル基転移酵素（catechol-O-methyltransferase） catechol-O-methyltransferase（カテコールアミン-O-メチル基転移酵素） （COMTCOMT, catechol-O-methyltransferase）による代謝が進行している。アドレナリンはメタネフリン metanephrine メタネフリン（metanephrine） metanephrine（メタネフリン） へ、ノルアドレナリンはノルメタネフリン normetanephrine ノルメタネフリン（normetanephrine） normetanephrine（ノルメタネフリン） へ持続的に変換され、発作性の分泌を待たずに血中へ漏れ出す。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chromaffin cell'>クロム親和細胞</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='paraganglionic cell'>傍神経節細胞</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transformation'>腫瘍化</span>"] --> B["カテコールアミンを合成・貯蔵"]
    B --> C["腫瘍細胞内で常時<span class='jp-term jp-term-diagram' title='catechol-O-methyltransferase'>COMT</span>による代謝が進行"]
    C --> D["アドレナリン→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='metanephrine'>メタネフリン</span><br>ノルアドレナリン→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='normetanephrine'>ノルメタネフリン</span>"]
    C --> E["ドパミン→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='3-methoxytyramine'>3-メトキシチラミン</span>"]
    D --> F["発作の有無によらず<br>持続的に血中へ流出"]
    E --> F
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='parent compound'>親化合物</span>（カテコールアミン）自体より<br>鋭敏な指標になる"]

このため、発作間欠期interictal 発作間欠期（interictal）interictal（発作間欠期） で血中カテコールアミン自体が正常化していても、代謝産物metabolite 代謝産物（metabolite）metabolite（代謝産物） であるメタネフリン metanephrine メタネフリン（metanephrine） metanephrine（メタネフリン） は持続的に上昇したままであることが多い。ドパミン代謝物である3-メトキシチラミン3-methoxytyramine3-メトキシチラミン（3-methoxytyramine）3-methoxytyramine（3-メトキシチラミン）をノルメタネフリン normetanephrine ノルメタネフリン（normetanephrine） normetanephrine（ノルメタネフリン） と合わせて測定すると、SDHx変異関連PPGLSDHx mutation-associated pheochromocytoma and paraganglioma SDHx変異関連PPGL（SDHx mutation-associated pheochromocytoma and paraganglioma）SDHx mutation-associated pheochromocytoma and paraganglioma（SDHx変異関連PPGL） の検出に特に有用である¹。

基準値と単位

測定法（LC-MS/MSLC-MS/MS（liquid chromatography-tandem mass spectrometry）かイムノアッセイ immunoassay イムノアッセイ（immunoassay） immunoassay（イムノアッセイ） か）ごとに基準値 baseline / reference value 基準値（baseline / reference value） baseline / reference value（基準値） が異なり、施設をまたいで数値を単純比較しない。

⭐ 血漿遊離メタネフリンplasma free metanephrines 血漿遊離メタネフリン（plasma free metanephrines）plasma free metanephrines（血漿遊離メタネフリン） は採血時の体位が結果を左右する。 座位で採血すると交感神経緊張 sympathetic tone 交感神経緊張（sympathetic tone） sympathetic tone（交感神経緊張） が高まり、仰臥位採血に比べて偽陽性がおよそ2.8倍に増える。安静仰臥位で30分以上経過してから採血することが必須である¹。

血漿と尿のどちらを選ぶか。 ガイドラインは血漿遊離メタネフリン plasma free metanephrines 血漿遊離メタネフリン（plasma free metanephrines） plasma free metanephrines（血漿遊離メタネフリン） と尿中分画メタネフリン urinary fractionated metanephrines 尿中分画メタネフリン（urinary fractionated metanephrines） urinary fractionated metanephrines（尿中分画メタネフリン） のいずれかを初期検査として推奨しており、比較研究では血漿検査の方が特異度が高い傾向が示されている¹。現在は血漿検査の方が尿検査より優れるとされる²。ただしLC-MS/MSなど高精度な測定法を持たない施設では、尿中分画メタネフリンurinary fractionated metanephrines 尿中分画メタネフリン（urinary fractionated metanephrines）urinary fractionated metanephrines（尿中分画メタネフリン） が実用的な代替手段になる（専門施設への紹介も選択肢の一つである）¹。尿を選ぶ場合は、24時間蓄尿24-hour urine collection 24時間蓄尿（24-hour urine collection）24-hour urine collection（24時間蓄尿） がきちんと行われたかどうかが結果の信頼性 reliability 信頼性（reliability） reliability（信頼性） を左右するため、同時測定した尿クレアチニンで蓄尿の完全性 completeness of urine collection 蓄尿の完全性（completeness of urine collection） completeness of urine collection（蓄尿の完全性） を確認することが必須であり、この完全性 completeness 完全性（completeness） completeness（完全性） への依存が尿検査側の弱点になる¹。

高値の意味

上昇の絶対値だけでなく程度を見る——これがこの検査を解釈する軸である。境界域の軽度上昇に反応してすぐ画像検査へ進むと、偽陽性を追いかけて不要な被曝 radiation exposure被曝（radiation exposure） radiation exposure（被曝）・侵襲的検査を重ねることになる。

3-メトキシチラミン3-methoxytyramine 3-メトキシチラミン（3-methoxytyramine）3-methoxytyramine（3-メトキシチラミン） の上昇はSDHx変異関連PPGLSDHx mutation-associated pheochromocytoma and paragangliomaSDHx変異関連PPGL（SDHx mutation-associated pheochromocytoma and paraganglioma）SDHx mutation-associated pheochromocytoma and paraganglioma（SDHx変異関連PPGL）で特に高頻度であり、ノルメタネフリンnormetanephrine ノルメタネフリン（normetanephrine）normetanephrine（ノルメタネフリン） と組み合わせて測定することでこの遺伝型 genotype 遺伝型（genotype） genotype（遺伝型） の拾い上げに役立つ¹。褐色細胞腫pheochromocytoma 褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫） はクロモグラニンAchromogranin AクロモグラニンA（chromogranin A）chromogranin A（クロモグラニンA）も分泌顆粒 secretory granules 分泌顆粒（secretory granules） secretory granules（分泌顆粒） から共放出するが、クロモグラニンAchromogranin A クロモグラニンA（chromogranin A）chromogranin A（クロモグラニンA） は腫瘍量 tumor burden 腫瘍量（tumor burden） tumor burden（腫瘍量） を反映する非特異的な補助指標であり、診断の入口として使うのはメタネフリン分画 fractionated metanephrines メタネフリン分画（fractionated metanephrines） fractionated metanephrines（メタネフリン分画） である。

低値の意味

低値そのものに確立した臨床的意義はない。適切な採血条件・薬剤中止のもとで基準値 baseline / reference value 基準値（baseline / reference value） baseline / reference value（基準値） 内であれば、PPGLの陰性的中率 negative predictive value, NPV 陰性的中率（negative predictive value, NPV） negative predictive value, NPV（陰性的中率） は非常に高く、実質的に除外に使える。

⚠️ 測定上の注意

偽陽性の多さがこの検査の解釈を難しくする。 原因は多岐にわたる。

• 薬剤性偽高値drug-related false elevation薬剤性偽高値（drug-related false elevation）drug-related false elevation（薬剤性偽高値）：三環系抗うつ薬 tricyclic antidepressant 三環系抗うつ薬（tricyclic antidepressant） tricyclic antidepressant（三環系抗うつ薬） （アミトリプチリンamitriptylineアミトリプチリン（amitriptyline）amitriptyline（アミトリプチリン）など）、SNRI（デュロキセチンduloxetineデュロキセチン（duloxetine）duloxetine（デュロキセチン）など）、MAOMAO（monoamine oxidase）阻害薬、レボドパlevodopaレボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ）、非選択性α遮断薬 Alpha-blockers α遮断薬（Alpha-blockers） Alpha-blockers（α遮断薬） のフェノキシベンザミン phenoxybenzamineフェノキシベンザミン（phenoxybenzamine） phenoxybenzamine（フェノキシベンザミン）、パラセタモールparacetamolパラセタモール（paracetamol）paracetamol（パラセタモール）（測定法によって影響の程度が異なる）、スルファサラジンsulfasalazineスルファサラジン（sulfasalazine）sulfasalazine（スルファサラジン）など¹
• 嗜好品・食事：カフェイン caffeineカフェイン（caffeine） caffeine（カフェイン）、ニコチンnicotineニコチン（nicotine）nicotine（ニコチン）、アルコールのほか、バナナ・チーズ・アーモンド・ナッツ・チョコレート・卵・バニラなどの摂取も測定前数日は避ける²
• 身体的・心理的ストレス、急性期疾患・ICUICU（intensive care unit）入室：交感神経系 sympathetic nervous system 交感神経系（sympathetic nervous system） sympathetic nervous system（交感神経系） の緊張が高まり偽高値 falsely elevated (value) 偽高値（falsely elevated (value)） falsely elevated (value)（偽高値） を来す。閉塞性睡眠時無呼吸obstructive sleep apnea, OSA 閉塞性睡眠時無呼吸（obstructive sleep apnea, OSA）obstructive sleep apnea, OSA（閉塞性睡眠時無呼吸） も再検の見直し対象になる
• 腎機能低下：代謝産物 metabolite 代謝産物（metabolite） metabolite（代謝産物） の腎クリアランス renal clearance 腎クリアランス（renal clearance） renal clearance（腎クリアランス） が下がり値が上がる。腎機能を踏まえて解釈する
• 測定法：LC-MS/MSが標準的手法である。イムノアッセイimmunoassay イムノアッセイ（immunoassay）immunoassay（イムノアッセイ） は交差反応性 cross-reactivity 交差反応性（cross-reactivity） cross-reactivity（交差反応性） のため偽高値 falsely elevated (value) 偽高値（falsely elevated (value)） falsely elevated (value)（偽高値） を来しやすく、診断感度・特異度ともLC-MS/MSに劣る¹

⚠️ 境界域の対応：まず採血条件・薬剤・嗜好品・ストレスを見直して再検する。それでも判断が付かない場合は、血漿ノルメタネフリン normetanephrine ノルメタネフリン（normetanephrine） normetanephrine（ノルメタネフリン） を対象としたクロニジン抑制試験clonidine suppression testクロニジン抑制試験（clonidine suppression test）clonidine suppression test（クロニジン抑制試験）で確認する。クロニジンclonidine クロニジン（clonidine）clonidine（クロニジン） 投与3時間後も血漿ノルメタネフリン normetanephrine ノルメタネフリン（normetanephrine） normetanephrine（ノルメタネフリン） が基準上限 upper limit of normal (ULN) 基準上限（upper limit of normal (ULN)） upper limit of normal (ULN)（基準上限） を上回ったまま、かつ投与前値からの低下が40%未満であれば異常と判定する。特異度100%・感度97%と報告されているが、前向き試験prospective trial 前向き試験（prospective trial）prospective trial（前向き試験） による検証はまだない¹。

経時変化とモニタリング

単回値での診断だけでなく、術後・長期経過での推移を追う場面が多い。

• 術後：腫瘍摘出後にメタネフリン metanephrine メタネフリン（metanephrine） metanephrine（メタネフリン） が正常化することを確認し、切除の完全性 completeness 完全性（completeness） completeness（完全性） を裏付ける。
• 遺伝性症候群でのサーベイランス surveillanceサーベイランス（surveillance） surveillance（サーベイランス）：MEN2・フォン・ヒッペル・リンドウ病von Hippel-Lindau diseaseフォン・ヒッペル・リンドウ病（von Hippel-Lindau disease）von Hippel-Lindau disease（フォン・ヒッペル・リンドウ病）（VHLVHL, von Hippel-Lindau）・神経線維腫症1型neurofibromatosis type 1 神経線維腫症1型（neurofibromatosis type 1）neurofibromatosis type 1（神経線維腫症1型） （NF1）・SDHxなど生殖細胞系列バリアント germline variant 生殖細胞系列バリアント（germline variant） germline variant（生殖細胞系列バリアント） を持つ患者では、生涯にわたり定期的に再検する。
• 再発・転移の検出：PPGLは転移能 metastatic potential 転移能（metastatic potential） metastatic potential（転移能） を持つ前提で長期経過観察するため、術後何年も経ってからの再上昇 rebound 再上昇（rebound） rebound（再上昇） が再発・転移の手がかりになる。単回値でなく個人内の推移を重視する。

まとめ

• メタネフリン分画fractionated metanephrines メタネフリン分画（fractionated metanephrines）fractionated metanephrines（メタネフリン分画） は、腫瘍内で持続的に生成されるカテコールアミンのO-メチル化代謝産物 metabolite 代謝産物（metabolite） metabolite（代謝産物） を測るため、発作性に分泌される親化合物 parent compound 親化合物（parent compound） parent compound（親化合物） そのものより鋭敏にPPGLを検出できる。
• 血漿遊離メタネフリンplasma free metanephrines 血漿遊離メタネフリン（plasma free metanephrines）plasma free metanephrines（血漿遊離メタネフリン） は仰臥位30分安静後の採血が必須で、座位採血は偽陽性を増やす。血漿検査の方が尿検査より特異度が高く優れるとされるが、高精度な測定法を持たない施設では尿中分画メタネフリン urinary fractionated metanephrines 尿中分画メタネフリン（urinary fractionated metanephrines） urinary fractionated metanephrines（尿中分画メタネフリン） （24時間蓄尿24-hour urine collection 24時間蓄尿（24-hour urine collection）24-hour urine collection（24時間蓄尿） の完全性 completeness 完全性（completeness） completeness（完全性） をクレアチニン排泄量で確認）が代替になる。
• 基準上限upper limit of normal (ULN) 基準上限（upper limit of normal (ULN)）upper limit of normal (ULN)（基準上限） の3倍以上の上昇はPPGLの可能性が高く偽陽性は稀だが、境界域の軽度上昇は偽陽性が圧倒的に多いという非線形 non-linear 非線形（non-linear） non-linear（非線形） の関係を踏まえて解釈する。
• 3-メトキシチラミン3-methoxytyramine 3-メトキシチラミン（3-methoxytyramine）3-methoxytyramine（3-メトキシチラミン） の上昇はSDHx変異関連PPGL SDHx mutation-associated pheochromocytoma and paraganglioma SDHx変異関連PPGL（SDHx mutation-associated pheochromocytoma and paraganglioma） SDHx mutation-associated pheochromocytoma and paraganglioma（SDHx変異関連PPGL） で特に高頻度であり、ノルメタネフリンnormetanephrine ノルメタネフリン（normetanephrine）normetanephrine（ノルメタネフリン） と組み合わせた測定がこの遺伝型 genotype 遺伝型（genotype） genotype（遺伝型） の拾い上げに役立つ。
• 薬剤・嗜好品・ストレス・急性期疾患・腎機能低下など偽高値 falsely elevated (value) 偽高値（falsely elevated (value)） falsely elevated (value)（偽高値） の原因が多く、測定法はLC-MS/MSが標準。境界域はまず条件を見直して再検し、必要なら血漿ノルメタネフリン normetanephrine ノルメタネフリン（normetanephrine） normetanephrine（ノルメタネフリン） を対象としたクロニジン抑制試験 clonidine suppression test クロニジン抑制試験（clonidine suppression test） clonidine suppression test（クロニジン抑制試験） で確認する。
• 術後は正常化を確認し、遺伝性症候群を持つ患者では生涯にわたり再検して、再発・転移を単回値でなく推移で追う。