メタネフリン分画

🧠 全体像：メタネフリン分画fractionated metanephrinesメタネフリン分画（fractionated metanephrines）fractionated metanephrines（メタネフリン分画）（血漿遊離メタネフリンplasma free metanephrines血漿遊離メタネフリン（plasma free metanephrines）plasma free metanephrines（血漿遊離メタネフリン）・尿中分画メタネフリンurinary fractionated metanephrines尿中分画メタネフリン（urinary fractionated metanephrines）urinary fractionated metanephrines（尿中分画メタネフリン））は、褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）・パラガングリオーマparagangliomaパラガングリオーマ（paraganglioma）paraganglioma（パラガングリオーマ）（PPGLpheochromocytoma and paragangliomaPPGL（pheochromocytoma and paraganglioma）pheochromocytoma and paraganglioma（PPGL））の診断で画像に先行する生化学的スクリーニング検査screening testスクリーニング検査（screening test）screening test（スクリーニング検査）である。カテコールアミンそのものではなく、腫瘍内で持続的に生成されるO-メチル化代謝産物metabolite代謝産物（metabolite）metabolite（代謝産物）を測るため、発作性にしか分泌されない親化合物parent compound親化合物（parent compound）parent compound（親化合物）より鋭敏に検出できる。この検査の解釈で最も重要なのは、上昇の程度が意味を大きく変える非線形non-linear非線形（non-linear）non-linear（非線形）性である——基準上限upper limit of normal (ULN)基準上限（upper limit of normal (ULN)）upper limit of normal (ULN)（基準上限）を大きく超える上昇はPPGLpheochromocytoma and paragangliomaPPGL（pheochromocytoma and paraganglioma）pheochromocytoma and paraganglioma（PPGL）をほぼ確定づける一方、境界域のわずかな上昇は圧倒的多数が偽陽性であり、測定条件・薬剤・生活因子の影響を強く受ける。

何を測っているか

副腎髄質のクロム親和細胞chromaffin cellクロム親和細胞（chromaffin cell）chromaffin cell（クロム親和細胞）、またはパラガングリオーマparagangliomaパラガングリオーマ（paraganglioma）paraganglioma（パラガングリオーマ）の傍神経節細胞paraganglionic cell傍神経節細胞（paraganglionic cell）paraganglionic cell（傍神経節細胞）は、カテコールアミンを合成・貯蔵する一方で、細胞内でも常時カテコールアミン-O-メチル基転移酵素catechol-O-methyltransferaseカテコールアミン-O-メチル基転移酵素（catechol-O-methyltransferase）catechol-O-methyltransferase（カテコールアミン-O-メチル基転移酵素）（COMT）による代謝が進行している。アドレナリンはメタネフリンmetanephrineメタネフリン（metanephrine）metanephrine（メタネフリン）へ、ノルアドレナリンはノルメタネフリンmetanephrineメタネフリン（metanephrine）metanephrine（メタネフリン）へ持続的に変換され、発作性の分泌を待たずに血中へ漏れ出す。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chromaffin cell'>クロム親和細胞</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='paraganglionic cell'>傍神経節細胞</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transformation'>腫瘍化</span>"] --> B["カテコールアミンを合成・貯蔵"]
    B --> C["腫瘍細胞内で常時COMTによる代謝が進行"]
    C --> D["アドレナリン→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='metanephrine'>メタネフリン</span><br>ノルアドレナリン→ノル<span class='jp-term jp-term-diagram' title='metanephrine'>メタネフリン</span>"]
    C --> E["ドパミン→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='3-methoxytyramine'>3-メトキシチラミン</span>"]
    D --> F["発作の有無によらず<br>持続的に血中へ流出"]
    E --> F
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='parent compound'>親化合物</span>（カテコールアミン）自体より<br>鋭敏な指標になる"]

このため、発作間欠期interictal発作間欠期（interictal）interictal（発作間欠期）で血中カテコールアミン自体が正常化していても、代謝産物metabolite代謝産物（metabolite）metabolite（代謝産物）であるメタネフリンmetanephrineメタネフリン（metanephrine）metanephrine（メタネフリン）は持続的に上昇したままであることが多い。ドパミン代謝物である3-メトキシチラミン3-methoxytyramine3-メトキシチラミン（3-methoxytyramine）3-methoxytyramine（3-メトキシチラミン）をノルメタネフリンmetanephrineメタネフリン（metanephrine）metanephrine（メタネフリン）と合わせて測定すると、SDHx変異関連PPGLSDHx mutation-associated pheochromocytoma and paragangliomaSDHx変異関連PPGL（SDHx mutation-associated pheochromocytoma and paraganglioma）SDHx mutation-associated pheochromocytoma and paraganglioma（SDHx変異関連PPGL）の検出に特に有用である¹。

基準値と単位

測定法（LC-MS/MSliquid chromatography-tandem mass spectrometryLC-MS/MS（liquid chromatography-tandem mass spectrometry）liquid chromatography-tandem mass spectrometry（LC-MS/MS）かイムノアッセイimmunoassayイムノアッセイ（immunoassay）immunoassay（イムノアッセイ）か）ごとに基準値baseline / reference value基準値（baseline / reference value）baseline / reference value（基準値）が異なり、施設をまたいで数値を単純比較しない。

⭐ 血漿遊離メタネフリンplasma free metanephrines血漿遊離メタネフリン（plasma free metanephrines）plasma free metanephrines（血漿遊離メタネフリン）は採血時の体位が結果を左右する。 座位で採血すると交感神経緊張sympathetic tone交感神経緊張（sympathetic tone）sympathetic tone（交感神経緊張）が高まり、仰臥位採血に比べて偽陽性がおよそ2.8倍に増える。安静仰臥位で30分以上経過してから採血することが必須である¹。

血漿と尿のどちらを選ぶか。 ガイドラインは血漿遊離メタネフリンplasma free metanephrines血漿遊離メタネフリン（plasma free metanephrines）plasma free metanephrines（血漿遊離メタネフリン）と尿中分画メタネフリンurinary fractionated metanephrines尿中分画メタネフリン（urinary fractionated metanephrines）urinary fractionated metanephrines（尿中分画メタネフリン）のいずれかを初期検査として推奨しており、比較研究では血漿検査の方が特異度が高い傾向が示されている¹。現在は血漿検査の方が尿検査より優れるとされる²。ただしLC-MS/MSliquid chromatography-tandem mass spectrometryLC-MS/MS（liquid chromatography-tandem mass spectrometry）liquid chromatography-tandem mass spectrometry（LC-MS/MS）など高精度な測定法を持たない施設では、尿中分画メタネフリンurinary fractionated metanephrines尿中分画メタネフリン（urinary fractionated metanephrines）urinary fractionated metanephrines（尿中分画メタネフリン）が実用的な代替手段になる（専門施設への紹介も選択肢の一つである）¹。尿を選ぶ場合は、24時間蓄尿24-hour urine collection24時間蓄尿（24-hour urine collection）24-hour urine collection（24時間蓄尿）がきちんと行われたかどうかが結果の信頼性reliability信頼性（reliability）reliability（信頼性）を左右するため、同時測定した尿クレアチニンで蓄尿の完全性completeness of urine collection蓄尿の完全性（completeness of urine collection）completeness of urine collection（蓄尿の完全性）を確認することが必須であり、この完全性completeness完全性（completeness）completeness（完全性）への依存が尿検査側の弱点になる¹。

高値の意味

上昇の絶対値だけでなく程度を見る——これがこの検査を解釈する軸である。境界域の軽度上昇に反応してすぐ画像検査へ進むと、偽陽性を追いかけて不要な被曝radiation exposure被曝（radiation exposure）radiation exposure（被曝）・侵襲的検査を重ねることになる。

3-メトキシチラミン3-methoxytyramine3-メトキシチラミン（3-methoxytyramine）3-methoxytyramine（3-メトキシチラミン）の上昇はSDHx変異関連PPGLSDHx mutation-associated pheochromocytoma and paragangliomaSDHx変異関連PPGL（SDHx mutation-associated pheochromocytoma and paraganglioma）SDHx mutation-associated pheochromocytoma and paraganglioma（SDHx変異関連PPGL）で特に高頻度であり、ノルメタネフリンmetanephrineメタネフリン（metanephrine）metanephrine（メタネフリン）と組み合わせて測定することでこの遺伝型genotype遺伝型（genotype）genotype（遺伝型）の拾い上げに役立つ¹。褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）はクロモグラニンAchromogranin AクロモグラニンA（chromogranin A）chromogranin A（クロモグラニンA）も分泌顆粒secretory granules分泌顆粒（secretory granules）secretory granules（分泌顆粒）から共放出するが、クロモグラニンAchromogranin AクロモグラニンA（chromogranin A）chromogranin A（クロモグラニンA）は腫瘍量tumor burden腫瘍量（tumor burden）tumor burden（腫瘍量）を反映する非特異的な補助指標であり、診断の入口として使うのはメタネフリン分画fractionated metanephrinesメタネフリン分画（fractionated metanephrines）fractionated metanephrines（メタネフリン分画）である。

低値の意味

低値そのものに確立した臨床的意義はない。適切な採血条件・薬剤中止のもとで基準値baseline / reference value基準値（baseline / reference value）baseline / reference value（基準値）内であれば、PPGLpheochromocytoma and paragangliomaPPGL（pheochromocytoma and paraganglioma）pheochromocytoma and paraganglioma（PPGL）の陰性的中率negative predictive value, NPV陰性的中率（negative predictive value, NPV）negative predictive value, NPV（陰性的中率）は非常に高く、実質的に除外に使える。

⚠️ 測定上の注意

偽陽性の多さがこの検査の解釈を難しくする。 原因は多岐にわたる。

• 薬剤性偽高値drug-related false elevation薬剤性偽高値（drug-related false elevation）drug-related false elevation（薬剤性偽高値）：三環系抗うつ薬tricyclic antidepressant三環系抗うつ薬（tricyclic antidepressant）tricyclic antidepressant（三環系抗うつ薬）（アミトリプチリンamitriptylineアミトリプチリン（amitriptyline）amitriptyline（アミトリプチリン）など）、SNRI（デュロキセチンduloxetineデュロキセチン（duloxetine）duloxetine（デュロキセチン）など）、MAO阻害薬、レボドパlevodopaレボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ）、非選択性α遮断薬Alpha-blockersα遮断薬（Alpha-blockers）Alpha-blockers（α遮断薬）のフェノキシベンザミンphenoxybenzamineフェノキシベンザミン（phenoxybenzamine）phenoxybenzamine（フェノキシベンザミン）、パラセタモールparacetamolパラセタモール（paracetamol）paracetamol（パラセタモール）（測定法によって影響の程度が異なる）、スルファサラジンsulfasalazineスルファサラジン（sulfasalazine）sulfasalazine（スルファサラジン）など¹
• 嗜好品・食事：カフェインcaffeineカフェイン（caffeine）caffeine（カフェイン）、ニコチンnicotineニコチン（nicotine）nicotine（ニコチン）、アルコールのほか、バナナ・チーズ・アーモンド・ナッツ・チョコレート・卵・バニラなどの摂取も測定前数日は避ける²
• 身体的・心理的ストレス、急性期疾患・ICU入室：交感神経系sympathetic nervous system交感神経系（sympathetic nervous system）sympathetic nervous system（交感神経系）の緊張が高まり偽高値falsely elevated (value)偽高値（falsely elevated (value)）falsely elevated (value)（偽高値）を来す。閉塞性睡眠時無呼吸obstructive sleep apnea, OSA閉塞性睡眠時無呼吸（obstructive sleep apnea, OSA）obstructive sleep apnea, OSA（閉塞性睡眠時無呼吸）も再検の見直し対象になる
• 腎機能低下：代謝産物metabolite代謝産物（metabolite）metabolite（代謝産物）の腎クリアランスrenal clearance腎クリアランス（renal clearance）renal clearance（腎クリアランス）が下がり値が上がる。腎機能を踏まえて解釈する
• 測定法：LC-MS/MSliquid chromatography-tandem mass spectrometryLC-MS/MS（liquid chromatography-tandem mass spectrometry）liquid chromatography-tandem mass spectrometry（LC-MS/MS）が標準的手法である。イムノアッセイimmunoassayイムノアッセイ（immunoassay）immunoassay（イムノアッセイ）は交差反応性cross-reactivity交差反応性（cross-reactivity）cross-reactivity（交差反応性）のため偽高値falsely elevated (value)偽高値（falsely elevated (value)）falsely elevated (value)（偽高値）を来しやすく、診断感度・特異度ともLC-MS/MSliquid chromatography-tandem mass spectrometryLC-MS/MS（liquid chromatography-tandem mass spectrometry）liquid chromatography-tandem mass spectrometry（LC-MS/MS）に劣る¹

⚠️ 境界域の対応：まず採血条件・薬剤・嗜好品・ストレスを見直して再検する。それでも判断が付かない場合は、血漿ノルメタネフリンmetanephrineメタネフリン（metanephrine）metanephrine（メタネフリン）を対象としたクロニジン抑制試験clonidine suppression testクロニジン抑制試験（clonidine suppression test）clonidine suppression test（クロニジン抑制試験）で確認する。クロニジンclonidineクロニジン（clonidine）clonidine（クロニジン）投与3時間後も血漿ノルメタネフリンmetanephrineメタネフリン（metanephrine）metanephrine（メタネフリン）が基準上限upper limit of normal (ULN)基準上限（upper limit of normal (ULN)）upper limit of normal (ULN)（基準上限）を上回ったまま、かつ投与前値からの低下が40%未満であれば異常と判定する。特異度100%・感度97%と報告されているが、前向き試験による検証はまだない¹。

経時変化とモニタリング

単回値での診断だけでなく、術後・長期経過での推移を追う場面が多い。

• 術後：腫瘍摘出後にメタネフリンmetanephrineメタネフリン（metanephrine）metanephrine（メタネフリン）が正常化することを確認し、切除の完全性completeness完全性（completeness）completeness（完全性）を裏付ける。
• 遺伝性症候群でのサーベイランスsurveillanceサーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス）：MEN2・フォン・ヒッペル・リンドウ病von Hippel-Lindau diseaseフォン・ヒッペル・リンドウ病（von Hippel-Lindau disease）von Hippel-Lindau disease（フォン・ヒッペル・リンドウ病）（VHL）・神経線維腫症1型neurofibromatosis type 1神経線維腫症1型（neurofibromatosis type 1）neurofibromatosis type 1（神経線維腫症1型）（NF1）・SDHxなど生殖細胞系列バリアントgermline variant生殖細胞系列バリアント（germline variant）germline variant（生殖細胞系列バリアント）を持つ患者では、生涯にわたり定期的に再検する。
• 再発・転移の検出：PPGLpheochromocytoma and paragangliomaPPGL（pheochromocytoma and paraganglioma）pheochromocytoma and paraganglioma（PPGL）は転移能を持つ前提で長期経過観察するため、術後何年も経ってからの再上昇rebound再上昇（rebound）rebound（再上昇）が再発・転移の手がかりになる。単回値でなく個人内の推移を重視する。

まとめ

• メタネフリン分画fractionated metanephrinesメタネフリン分画（fractionated metanephrines）fractionated metanephrines（メタネフリン分画）は、腫瘍内で持続的に生成されるカテコールアミンのO-メチル化代謝産物metabolite代謝産物（metabolite）metabolite（代謝産物）を測るため、発作性に分泌される親化合物parent compound親化合物（parent compound）parent compound（親化合物）そのものより鋭敏にPPGLpheochromocytoma and paragangliomaPPGL（pheochromocytoma and paraganglioma）pheochromocytoma and paraganglioma（PPGL）を検出できる。
• 血漿遊離メタネフリンplasma free metanephrines血漿遊離メタネフリン（plasma free metanephrines）plasma free metanephrines（血漿遊離メタネフリン）は仰臥位30分安静後の採血が必須で、座位採血は偽陽性を増やす。血漿検査の方が尿検査より特異度が高く優れるとされるが、高精度な測定法を持たない施設では尿中分画メタネフリンurinary fractionated metanephrines尿中分画メタネフリン（urinary fractionated metanephrines）urinary fractionated metanephrines（尿中分画メタネフリン）（24時間蓄尿24-hour urine collection24時間蓄尿（24-hour urine collection）24-hour urine collection（24時間蓄尿）の完全性completeness完全性（completeness）completeness（完全性）をクレアチニン排泄量で確認）が代替になる。
• 基準上限upper limit of normal (ULN)基準上限（upper limit of normal (ULN)）upper limit of normal (ULN)（基準上限）の3倍以上の上昇はPPGLpheochromocytoma and paragangliomaPPGL（pheochromocytoma and paraganglioma）pheochromocytoma and paraganglioma（PPGL）の可能性が高く偽陽性は稀だが、境界域の軽度上昇は偽陽性が圧倒的に多いという非線形non-linear非線形（non-linear）non-linear（非線形）の関係を踏まえて解釈する。
• 3-メトキシチラミン3-methoxytyramine3-メトキシチラミン（3-methoxytyramine）3-methoxytyramine（3-メトキシチラミン）の上昇はSDHx変異関連PPGLSDHx mutation-associated pheochromocytoma and paragangliomaSDHx変異関連PPGL（SDHx mutation-associated pheochromocytoma and paraganglioma）SDHx mutation-associated pheochromocytoma and paraganglioma（SDHx変異関連PPGL）で特に高頻度であり、ノルメタネフリンmetanephrineメタネフリン（metanephrine）metanephrine（メタネフリン）と組み合わせた測定がこの遺伝型genotype遺伝型（genotype）genotype（遺伝型）の拾い上げに役立つ。
• 薬剤・嗜好品・ストレス・急性期疾患・腎機能低下など偽高値falsely elevated (value)偽高値（falsely elevated (value)）falsely elevated (value)（偽高値）の原因が多く、測定法はLC-MS/MSliquid chromatography-tandem mass spectrometryLC-MS/MS（liquid chromatography-tandem mass spectrometry）liquid chromatography-tandem mass spectrometry（LC-MS/MS）が標準。境界域はまず条件を見直して再検し、必要なら血漿ノルメタネフリンmetanephrineメタネフリン（metanephrine）metanephrine（メタネフリン）を対象としたクロニジン抑制試験clonidine suppression testクロニジン抑制試験（clonidine suppression test）clonidine suppression test（クロニジン抑制試験）で確認する。
• 術後は正常化を確認し、遺伝性症候群を持つ患者では生涯にわたり再検して、再発・転移を単回値でなく推移で追う。