クロモグラニンA

🧠 全体像：クロモグラニンA chromogranin A クロモグラニンA（chromogranin A） chromogranin A（クロモグラニンA） は、ホルモンとともに分泌顆粒 secretory granules 分泌顆粒（secretory granules） secretory granules（分泌顆粒） から放出される酸性糖蛋白であり、どのホルモンを産生する腫瘍かによらず分泌顆粒secretory granules 分泌顆粒（secretory granules）secretory granules（分泌顆粒） の総量を反映する。5-HIAAがセロトニン産生量を介してカルチノイド症候群 carcinoid syndrome カルチノイド症候群（carcinoid syndrome） carcinoid syndrome（カルチノイド症候群） という機能性症候群の活動性を映すのに対し、クロモグラニンAchromogranin A クロモグラニンA（chromogranin A）chromogranin A（クロモグラニンA） は非機能性 non-functional 非機能性（non-functional） non-functional（非機能性） 腫瘍を含めたより広い神経内分泌腫瘍 neuroendocrine tumor, NET 神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor, NET） neuroendocrine tumor, NET（神経内分泌腫瘍） の腫瘍量tumor burden腫瘍量（tumor burden）tumor burden（腫瘍量）を反映する補助指標という役割分担になる。ただし偽高値 falsely elevated (value) 偽高値（falsely elevated (value)） falsely elevated (value)（偽高値） の原因が非常に多く単独では診断に使えず、現行のガイドラインはスクリーニング・診断確定での使用を後退 retraction 後退（retraction） retraction（後退） させ、既に診断されたNET患者のフォローアップ Follow-up Routines フォローアップ（Follow-up Routines） Follow-up Routines（フォローアップ） という限定的な役割へ位置づけを絞りつつある。

何を測っているか

クロモグラニンAchromogranin A クロモグラニンA（chromogranin A）chromogranin A（クロモグラニンA） は、神経内分泌細胞neuroendocrine cell 神経内分泌細胞（neuroendocrine cell）neuroendocrine cell（神経内分泌細胞） の分泌顆粒 secretory granules 分泌顆粒（secretory granules） secretory granules（分泌顆粒） （大型高密度芯顆粒large dense-core granule大型高密度芯顆粒（large dense-core granule）large dense-core granule（大型高密度芯顆粒））に存在する酸性糖蛋白である。細胞が刺激されて分泌顆粒 secretory granules 分泌顆粒（secretory granules） secretory granules（分泌顆粒） がエキソサイトーシス exocytosis エキソサイトーシス（exocytosis） exocytosis（エキソサイトーシス） を起こすとき、顆粒内のホルモン（セロトニン、カテコールアミン、ガストリンgastrinガストリン（gastrin）gastrin（ガストリン）、インスリンなど）とともに血中へ放出される。したがって血中濃度は、その腫瘍が具体的にどのホルモンを産生・分泌するかとは独立に、分泌顆粒secretory granules 分泌顆粒（secretory granules）secretory granules（分泌顆粒） の総量——すなわち神経内分泌細胞 neuroendocrine cell 神経内分泌細胞（neuroendocrine cell） neuroendocrine cell（神経内分泌細胞） の総量（腫瘍量tumor burden腫瘍量（tumor burden）tumor burden（腫瘍量））——を反映する。

この性質が5-HIAAとの決定的な違いになる。5-HIAA5-HIAA（5-hydroxyindoleacetic acid）は特定のホルモン（セロトニン）の代謝産物 metabolite 代謝産物（metabolite） metabolite（代謝産物） を測るため機能性腫瘍 functioning tumor 機能性腫瘍（functioning tumor） functioning tumor（機能性腫瘍） でしか上がらないが、クロモグラニンAchromogranin A クロモグラニンA（chromogranin A）chromogranin A（クロモグラニンA） はホルモン症状を出さないままサイレントに増大する非機能性 non-functional 非機能性（non-functional） non-functional（非機能性） 腫瘍でも上昇しうる。

基準値と単位

測定法にはELISAELISA（enzyme-linked immunosorbent assay）・RIAなど複数の方式があり、それぞれが認識するクロモグラニンA chromogranin A クロモグラニンA（chromogranin A） chromogranin A（クロモグラニンA） 分子上のエピトープ（部分断片）が異なる。そのため絶対値も基準値 baseline / reference value 基準値（baseline / reference value） baseline / reference value（基準値） も測定系ごとに大きく異なり、互換性がない¹。施設・測定系をまたいで数値を比較してはならず、経時的serial 経時的（serial）serial（経時的） に追うときも常に同一施設・同一測定系で行う。

高値の意味

いずれも腫瘍量 tumor burden腫瘍量（tumor burden） tumor burden（腫瘍量）・肝転移liver metastasis肝転移（liver metastasis）liver metastasis（肝転移）量とおおむね相関し、予後や治療反応のモニタリングに用いられる。ただし高値だけでは腫瘍の存在部位や組織型を特定できず、次項の偽高値 falsely elevated (value) 偽高値（falsely elevated (value)） falsely elevated (value)（偽高値） の多さがこの検査の解釈をさらに難しくしている。

低値の意味

低値そのものに確立した臨床的意義はなく、この検査の主題ではない。

⚠️ 測定上の注意

この検査の限界は偽高値 falsely elevated (value) 偽高値（falsely elevated (value)） falsely elevated (value)（偽高値） の多さに尽きる。 ある検証研究では、クロモグラニンAchromogranin A クロモグラニンA（chromogranin A）chromogranin A（クロモグラニンA） 単独の陽性的中率 positive predictive value 陽性的中率（positive predictive value） positive predictive value（陽性的中率） は全体で11%、プロトンポンプ阻害薬proton pump inhibitor, PPI プロトンポンプ阻害薬（proton pump inhibitor, PPI）proton pump inhibitor, PPI（プロトンポンプ阻害薬） （PPIPPI, proton pump inhibitor）非使用者に限っても15%にとどまり、著者らはNET疑い患者への一次スクリーニング使用を支持しないと結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） している¹。

⚠️ プロトンポンプ阻害薬proton pump inhibitor, PPIプロトンポンプ阻害薬（proton pump inhibitor, PPI）proton pump inhibitor, PPI（プロトンポンプ阻害薬）：胃酸分泌 gastric acid secretion 胃酸分泌（gastric acid secretion） gastric acid secretion（胃酸分泌） が抑えられることでガストリン gastrin ガストリン（gastrin） gastrin（ガストリン） 分泌へのネガティブフィードバック negative feedback ネガティブフィードバック（negative feedback） negative feedback（ネガティブフィードバック） が解除され、高ガストリン血症hypergastrinemia 高ガストリン血症（hypergastrinemia）hypergastrinemia（高ガストリン血症） を来す。ガストリンgastrinガストリン（gastrin）gastrin（ガストリン）は胃底腺 fundic gland 胃底腺（fundic gland） fundic gland（胃底腺） のECL細胞 enterochromaffin-like cell, ECL cell ECL細胞（enterochromaffin-like cell, ECL cell） enterochromaffin-like cell, ECL cell（ECL細胞） を持続的に刺激し、クロモグラニンAchromogranin A クロモグラニンA（chromogranin A）chromogranin A（クロモグラニンA） を押し上げる。PPI関連の異常高値を示した患者では、PPI中止（またはH2受容体拮抗薬 H2 receptor antagonist H2受容体拮抗薬（H2 receptor antagonist） H2 receptor antagonist（H2受容体拮抗薬） への切り替え）から2週間後に値が中央値で77〜82%程度低下したと報告される²。PPI服用中の値はほぼ診断的価値を持たないため、測定前には十分な休薬期間 hormone-free interval (drug-free interval) 休薬期間（hormone-free interval (drug-free interval)） hormone-free interval (drug-free interval)（休薬期間） を置く¹。

⚠️ 同じ高ガストリン血症 hypergastrinemia 高ガストリン血症（hypergastrinemia） hypergastrinemia（高ガストリン血症） を来す他の病態：萎縮性胃炎atrophic gastritis萎縮性胃炎（atrophic gastritis）atrophic gastritis（萎縮性胃炎）（特に壁細胞parietal cell壁細胞（parietal cell）parietal cell（壁細胞）・内因子intrinsic factor 内因子（intrinsic factor）intrinsic factor（内因子） への自己抗体による自己免疫性胃炎 autoimmune gastritis自己免疫性胃炎（autoimmune gastritis） autoimmune gastritis（自己免疫性胃炎））、*H. pylori*感染、悪性貧血pernicious anemia悪性貧血（pernicious anemia）pernicious anemia（悪性貧血）はいずれも無酸症 achlorhydria無酸症（achlorhydria） achlorhydria（無酸症）・低酸症hypochlorhydria 低酸症（hypochlorhydria）hypochlorhydria（低酸症） を介してガストリン gastrin ガストリン（gastrin） gastrin（ガストリン） を上昇させ、同じ機序でクロモグラニンA chromogranin A クロモグラニンA（chromogranin A） chromogranin A（クロモグラニンA） を押し上げる。

• 慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病）など腎機能低下（クリアランス低下）、肝機能障害liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害） （肝硬変など）
• 慢性心不全chronic heart failure慢性心不全（chronic heart failure）chronic heart failure（慢性心不全）、慢性炎症、激しい運動・身体的ストレス
• H2受容体拮抗薬H2 receptor antagonist H2受容体拮抗薬（H2 receptor antagonist）H2 receptor antagonist（H2受容体拮抗薬） （ファモチジンfamotidineファモチジン（famotidine）famotidine（ファモチジン）など）でも軽度の上昇を来しうるが、PPIほど顕著ではない
• ソマトスタチンアナログsomatostatin analog ソマトスタチンアナログ（somatostatin analog）somatostatin analog（ソマトスタチンアナログ） （オクトレオチドoctreotideオクトレオチド（octreotide）octreotide（オクトレオチド）など）投与中は治療そのものが値に影響するため、単回値を治療前と単純比較しない

経時変化とモニタリング

単回値による診断ではなく、既にNETと診断された患者での同一測定系での推移を治療反応・再発の指標として追う位置づけが中心になる。

現行のガイドラインは、クロモグラニンAchromogranin A クロモグラニンA（chromogranin A）chromogranin A（クロモグラニンA） をスクリーニングや診断確定の主軸には据えず、既知のNET患者のフォローアップ Follow-up Routines フォローアップ（Follow-up Routines） Follow-up Routines（フォローアップ） という限定的な役割に位置づける方向へ変わってきている¹。この転換を裏付けるように、MEN1患者を対象とした長期追跡研究 follow-up study 追跡研究（follow-up study） follow-up study（追跡研究） では、膵神経内分泌腫瘍pancreatic neuroendocrine tumor, PanNET 膵神経内分泌腫瘍（pancreatic neuroendocrine tumor, PanNET）pancreatic neuroendocrine tumor, PanNET（膵神経内分泌腫瘍） スクリーニングにおけるクロモグラニンA chromogranin A クロモグラニンA（chromogranin A） chromogranin A（クロモグラニンA） の感度はわずか35%、ROCROC（receiver operating characteristic）曲線下面積 area under the curve 曲線下面積（area under the curve） area under the curve（曲線下面積） は0.30と不良であり、それでも多くのENETS拠点施設がなお慣習的にスクリーニングへ使用している実態とのギャップが指摘されている³。

まとめ

• クロモグラニンAchromogranin A クロモグラニンA（chromogranin A）chromogranin A（クロモグラニンA） は分泌顆粒 secretory granules 分泌顆粒（secretory granules） secretory granules（分泌顆粒） から放出される酸性糖蛋白で、ホルモンの種類によらず神経内分泌腫瘍 neuroendocrine tumor, NET 神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor, NET） neuroendocrine tumor, NET（神経内分泌腫瘍） の腫瘍量 tumor burden 腫瘍量（tumor burden） tumor burden（腫瘍量） を反映する。5-HIAAが機能性症候群の活動性を映すのに対し、非機能性non-functional 非機能性（non-functional）non-functional（非機能性） 腫瘍を含む腫瘍量 tumor burden 腫瘍量（tumor burden） tumor burden（腫瘍量） の補助指標という役割を持つ。
• 測定法（ELISA・RIA）ごとに絶対値・基準値baseline / reference value 基準値（baseline / reference value）baseline / reference value（基準値） が異なり、施設・測定系をまたいで比較しない。
• 消化管・膵・肺の神経内分泌腫瘍 neuroendocrine tumor, NET神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor, NET） neuroendocrine tumor, NET（神経内分泌腫瘍）、褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）・パラガングリオーマparagangliomaパラガングリオーマ（paraganglioma）paraganglioma（パラガングリオーマ）、甲状腺髄様癌medullary thyroid carcinoma (MTC) 甲状腺髄様癌（medullary thyroid carcinoma (MTC)）medullary thyroid carcinoma (MTC)（甲状腺髄様癌） で上昇し、腫瘍量tumor burden腫瘍量（tumor burden）tumor burden（腫瘍量）・予後と相関する。
• 偽高値falsely elevated (value) 偽高値（falsely elevated (value)）falsely elevated (value)（偽高値） の原因が非常に多く（PPI、萎縮性胃炎atrophic gastritis萎縮性胃炎（atrophic gastritis）atrophic gastritis（萎縮性胃炎）、H. pylori感染、悪性貧血pernicious anemia悪性貧血（pernicious anemia）pernicious anemia（悪性貧血）、腎機能低下など）、単独で診断に使えない。PPIは中止後2週間ほどで値が低下する。
• 現行ガイドラインはスクリーニング・診断確定での使用を後退 retraction 後退（retraction） retraction（後退） させ、既知NET患者のフォローアップ Follow-up Routines フォローアップ（Follow-up Routines） Follow-up Routines（フォローアップ） へ位置づけを絞っている。