クロモグラニンA

🧠 全体像：クロモグラニンAchromogranin AクロモグラニンA（chromogranin A）chromogranin A（クロモグラニンA）は、ホルモンとともに分泌顆粒secretory granules分泌顆粒（secretory granules）secretory granules（分泌顆粒）から放出される酸性糖蛋白であり、どのホルモンを産生する腫瘍かによらず分泌顆粒secretory granules分泌顆粒（secretory granules）secretory granules（分泌顆粒）の総量を反映する。5-HIAAがセロトニン産生量を介してカルチノイド症候群carcinoid syndromeカルチノイド症候群（carcinoid syndrome）carcinoid syndrome（カルチノイド症候群）という機能性症候群の活動性を映すのに対し、クロモグラニンAchromogranin AクロモグラニンA（chromogranin A）chromogranin A（クロモグラニンA）は非機能性non-functional非機能性（non-functional）non-functional（非機能性）腫瘍を含めたより広い神経内分泌腫瘍neuroendocrine tumor, NET神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor, NET）neuroendocrine tumor, NET（神経内分泌腫瘍）の腫瘍量tumor burden腫瘍量（tumor burden）tumor burden（腫瘍量）を反映する補助指標という役割分担になる。ただし偽高値falsely elevated (value)偽高値（falsely elevated (value)）falsely elevated (value)（偽高値）の原因が非常に多く単独では診断に使えず、現行のガイドラインはスクリーニング・診断確定での使用を後退retraction後退（retraction）retraction（後退）させ、既に診断されたNET患者のフォローアップFollow-up Routinesフォローアップ（Follow-up Routines）Follow-up Routines（フォローアップ）という限定的な役割へ位置づけを絞りつつある。

何を測っているか

クロモグラニンAchromogranin AクロモグラニンA（chromogranin A）chromogranin A（クロモグラニンA）は、神経内分泌細胞neuroendocrine cell神経内分泌細胞（neuroendocrine cell）neuroendocrine cell（神経内分泌細胞）の分泌顆粒secretory granules分泌顆粒（secretory granules）secretory granules（分泌顆粒）（大型高密度芯顆粒large dense-core granule大型高密度芯顆粒（large dense-core granule）large dense-core granule（大型高密度芯顆粒））に存在する酸性糖蛋白である。細胞が刺激されて分泌顆粒secretory granules分泌顆粒（secretory granules）secretory granules（分泌顆粒）がエキソサイトーシスexocytosisエキソサイトーシス（exocytosis）exocytosis（エキソサイトーシス）を起こすとき、顆粒内のホルモン（セロトニン、カテコールアミン、ガストリンgastrinガストリン（gastrin）gastrin（ガストリン）、インスリンなど）とともに血中へ放出される。したがって血中濃度は、その腫瘍が具体的にどのホルモンを産生・分泌するかとは独立に、分泌顆粒secretory granules分泌顆粒（secretory granules）secretory granules（分泌顆粒）の総量——すなわち神経内分泌細胞neuroendocrine cell神経内分泌細胞（neuroendocrine cell）neuroendocrine cell（神経内分泌細胞）の総量（腫瘍量tumor burden腫瘍量（tumor burden）tumor burden（腫瘍量））——を反映する。

この性質が5-HIAAとの決定的な違いになる。5-HIAAは特定のホルモン（セロトニン）の代謝産物metabolite代謝産物（metabolite）metabolite（代謝産物）を測るため機能性腫瘍でしか上がらないが、クロモグラニンAchromogranin AクロモグラニンA（chromogranin A）chromogranin A（クロモグラニンA）はホルモン症状を出さないままサイレントに増大する非機能性non-functional非機能性（non-functional）non-functional（非機能性）腫瘍でも上昇しうる。

基準値と単位

測定法にはELISA・RIAなど複数の方式があり、それぞれが認識するクロモグラニンAchromogranin AクロモグラニンA（chromogranin A）chromogranin A（クロモグラニンA）分子上のエピトープ（部分断片）が異なる。そのため絶対値も基準値baseline / reference value基準値（baseline / reference value）baseline / reference value（基準値）も測定系ごとに大きく異なり、互換性がない¹。施設・測定系をまたいで数値を比較してはならず、経時的serial経時的（serial）serial（経時的）に追うときも常に同一施設・同一測定系で行う。

高値の意味

いずれも腫瘍量tumor burden腫瘍量（tumor burden）tumor burden（腫瘍量）・肝転移liver metastasis肝転移（liver metastasis）liver metastasis（肝転移）量とおおむね相関し、予後や治療反応のモニタリングに用いられる。ただし高値だけでは腫瘍の存在部位や組織型を特定できず、次項の偽高値falsely elevated (value)偽高値（falsely elevated (value)）falsely elevated (value)（偽高値）の多さがこの検査の解釈をさらに難しくしている。

低値の意味

低値そのものに確立した臨床的意義はなく、この検査の主題ではない。

⚠️ 測定上の注意

この検査の限界は偽高値falsely elevated (value)偽高値（falsely elevated (value)）falsely elevated (value)（偽高値）の多さに尽きる。 ある検証研究では、クロモグラニンAchromogranin AクロモグラニンA（chromogranin A）chromogranin A（クロモグラニンA）単独の陽性的中率positive predictive value陽性的中率（positive predictive value）positive predictive value（陽性的中率）は全体で11%、プロトンポンプ阻害薬PPIプロトンポンプ阻害薬（PPI）PPI（プロトンポンプ阻害薬）非使用者に限っても15%にとどまり、著者らはNET疑い患者への一次スクリーニング使用を支持しないと結論conclusion結論（conclusion）conclusion（結論）している¹。

⚠️ プロトンポンプ阻害薬proton pump inhibitor, PPIプロトンポンプ阻害薬（proton pump inhibitor, PPI）proton pump inhibitor, PPI（プロトンポンプ阻害薬）：胃酸分泌gastric acid secretion胃酸分泌（gastric acid secretion）gastric acid secretion（胃酸分泌）が抑えられることでガストリンgastrinガストリン（gastrin）gastrin（ガストリン）分泌へのネガティブフィードバックnegative feedbackネガティブフィードバック（negative feedback）negative feedback（ネガティブフィードバック）が解除され、高ガストリン血症hypergastrinemia高ガストリン血症（hypergastrinemia）hypergastrinemia（高ガストリン血症）を来す。ガストリンgastrinガストリン（gastrin）gastrin（ガストリン）は胃底腺fundic gland胃底腺（fundic gland）fundic gland（胃底腺）のECL細胞enterochromaffin-like cell, ECL cellECL細胞（enterochromaffin-like cell, ECL cell）enterochromaffin-like cell, ECL cell（ECL細胞）を持続的に刺激し、クロモグラニンAchromogranin AクロモグラニンA（chromogranin A）chromogranin A（クロモグラニンA）を押し上げる。PPI関連の異常高値を示した患者では、PPI中止（またはH2受容体拮抗薬H2 receptor antagonistH2受容体拮抗薬（H2 receptor antagonist）H2 receptor antagonist（H2受容体拮抗薬）への切り替え）から2週間後に値が中央値で77〜82%程度低下したと報告される²。PPI服用中の値はほぼ診断的価値を持たないため、測定前には十分な休薬期間hormone-free interval (drug-free interval)休薬期間（hormone-free interval (drug-free interval)）hormone-free interval (drug-free interval)（休薬期間）を置く¹。

⚠️ 同じ高ガストリン血症hypergastrinemia高ガストリン血症（hypergastrinemia）hypergastrinemia（高ガストリン血症）を来す他の病態：萎縮性胃炎atrophic gastritis萎縮性胃炎（atrophic gastritis）atrophic gastritis（萎縮性胃炎）（特に壁細胞parietal cell壁細胞（parietal cell）parietal cell（壁細胞）・内因子intrinsic factor内因子（intrinsic factor）intrinsic factor（内因子）への自己抗体による自己免疫性胃炎autoimmune gastritis自己免疫性胃炎（autoimmune gastritis）autoimmune gastritis（自己免疫性胃炎））、*H. pylori*感染、悪性貧血pernicious anemia悪性貧血（pernicious anemia）pernicious anemia（悪性貧血）はいずれも無酸症achlorhydria無酸症（achlorhydria）achlorhydria（無酸症）・低酸症hypochlorhydria低酸症（hypochlorhydria）hypochlorhydria（低酸症）を介してガストリンgastrinガストリン（gastrin）gastrin（ガストリン）を上昇させ、同じ機序でクロモグラニンAchromogranin AクロモグラニンA（chromogranin A）chromogranin A（クロモグラニンA）を押し上げる。

• 慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病）など腎機能低下（クリアランス低下）、肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）（肝硬変など）
• 慢性心不全chronic heart failure慢性心不全（chronic heart failure）chronic heart failure（慢性心不全）、慢性炎症、激しい運動・身体的ストレス
• H2受容体拮抗薬H2 receptor antagonistH2受容体拮抗薬（H2 receptor antagonist）H2 receptor antagonist（H2受容体拮抗薬）（ファモチジンfamotidineファモチジン（famotidine）famotidine（ファモチジン）など）でも軽度の上昇を来しうるが、PPIほど顕著ではない
• ソマトスタチンアナログsomatostatin analogソマトスタチンアナログ（somatostatin analog）somatostatin analog（ソマトスタチンアナログ）（オクトレオチドoctreotideオクトレオチド（octreotide）octreotide（オクトレオチド）など）投与中は治療そのものが値に影響するため、単回値を治療前と単純比較しない

経時変化とモニタリング

単回値による診断ではなく、既にNETと診断された患者での同一測定系での推移を治療反応・再発の指標として追う位置づけが中心になる。

現行のガイドラインは、クロモグラニンAchromogranin AクロモグラニンA（chromogranin A）chromogranin A（クロモグラニンA）をスクリーニングや診断確定の主軸には据えず、既知のNET患者のフォローアップFollow-up Routinesフォローアップ（Follow-up Routines）Follow-up Routines（フォローアップ）という限定的な役割に位置づける方向へ変わってきている¹。この転換を裏付けるように、MEN1multiple endocrine neoplasia type 1MEN1（multiple endocrine neoplasia type 1）multiple endocrine neoplasia type 1（MEN1）患者を対象とした長期追跡研究では、膵神経内分泌腫瘍pancreatic neuroendocrine tumor, PanNET膵神経内分泌腫瘍（pancreatic neuroendocrine tumor, PanNET）pancreatic neuroendocrine tumor, PanNET（膵神経内分泌腫瘍）スクリーニングにおけるクロモグラニンAchromogranin AクロモグラニンA（chromogranin A）chromogranin A（クロモグラニンA）の感度はわずか35%、ROC曲線下面積area under the receiver operating characteristic curveROC曲線下面積（area under the receiver operating characteristic curve）area under the receiver operating characteristic curve（ROC曲線下面積）は0.30と不良であり、それでも多くのENETS拠点施設がなお慣習的にスクリーニングへ使用している実態とのギャップが指摘されている³。

まとめ

• クロモグラニンAchromogranin AクロモグラニンA（chromogranin A）chromogranin A（クロモグラニンA）は分泌顆粒secretory granules分泌顆粒（secretory granules）secretory granules（分泌顆粒）から放出される酸性糖蛋白で、ホルモンの種類によらず神経内分泌腫瘍neuroendocrine tumor, NET神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor, NET）neuroendocrine tumor, NET（神経内分泌腫瘍）の腫瘍量tumor burden腫瘍量（tumor burden）tumor burden（腫瘍量）を反映する。5-HIAAが機能性症候群の活動性を映すのに対し、非機能性non-functional非機能性（non-functional）non-functional（非機能性）腫瘍を含む腫瘍量tumor burden腫瘍量（tumor burden）tumor burden（腫瘍量）の補助指標という役割を持つ。
• 測定法（ELISA・RIA）ごとに絶対値・基準値baseline / reference value基準値（baseline / reference value）baseline / reference value（基準値）が異なり、施設・測定系をまたいで比較しない。
• 消化管・膵・肺の神経内分泌腫瘍neuroendocrine tumor, NET神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor, NET）neuroendocrine tumor, NET（神経内分泌腫瘍）、褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）・パラガングリオーマparagangliomaパラガングリオーマ（paraganglioma）paraganglioma（パラガングリオーマ）、甲状腺髄様癌medullary thyroid carcinoma (MTC)甲状腺髄様癌（medullary thyroid carcinoma (MTC)）medullary thyroid carcinoma (MTC)（甲状腺髄様癌）で上昇し、腫瘍量tumor burden腫瘍量（tumor burden）tumor burden（腫瘍量）・予後と相関する。
• 偽高値falsely elevated (value)偽高値（falsely elevated (value)）falsely elevated (value)（偽高値）の原因が非常に多く（PPI、萎縮性胃炎atrophic gastritis萎縮性胃炎（atrophic gastritis）atrophic gastritis（萎縮性胃炎）、H. pylori感染、悪性貧血pernicious anemia悪性貧血（pernicious anemia）pernicious anemia（悪性貧血）、腎機能低下など）、単独で診断に使えない。PPIは中止後2週間ほどで値が低下する。
• 現行ガイドラインはスクリーニング・診断確定での使用を後退retraction後退（retraction）retraction（後退）させ、既知NET患者のフォローアップFollow-up Routinesフォローアップ（Follow-up Routines）Follow-up Routines（フォローアップ）へ位置づけを絞っている。