内科学 · S-16

カルチノイド症候群

Carcinoid Syndrome

前提：病態: 多発性内分泌腫瘍症（MEN）／カルチノイド症候群
前提：正常: アドレナリン受容体とドパミン・セロトニンの合成代謝
疾患: カルチノイド症候群・神経内分泌腫瘍（ゾリンジャー・エリソン症候群、インスリノーマを含む）カルチノイド心疾患ペラグラ様症候群
症状: 顔面紅潮
検査値: 5-ヒドロキシインドール酢酸クロモグラニンA

🧠 全体像：カルチノイド症候群 carcinoid syndrome カルチノイド症候群（carcinoid syndrome） carcinoid syndrome（カルチノイド症候群）は、神経内分泌腫瘍neuroendocrine tumor, NET 神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor, NET）neuroendocrine tumor, NET（神経内分泌腫瘍）から放出されるセロトニンなどが全身循環 systemic circulation 全身循環（systemic circulation） systemic circulation（全身循環）へ達して生じる。中腸由来NETmidgut neuroendocrine tumor 中腸由来NET（midgut neuroendocrine tumor）midgut neuroendocrine tumor（中腸由来NET）では肝転移 liver metastasis 肝転移（liver metastasis） liver metastasis（肝転移）後に多く、肝転移liver metastasis 肝転移（liver metastasis）liver metastasis（肝転移）なしに起こるのは5〜13%で主に卵巣・精巣原発などに限られる¹。主徴は紅潮 flushing 紅潮（flushing） flushing（紅潮）と分泌性下痢 secretory diarrhea 分泌性下痢（secretory diarrhea） secretory diarrhea（分泌性下痢）で、右心系弁膜症right-sided valvular heart disease 右心系弁膜症（right-sided valvular heart disease）right-sided valvular heart disease（右心系弁膜症）を見逃さない。症候・診断・治療の詳細は神経内分泌腫瘍neuroendocrine tumor, NET神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor, NET）neuroendocrine tumor, NET（神経内分泌腫瘍）に統合されており、本稿では6年次総論 common features 総論（common features） common features（総論）の要点を整理する。

4年次ノートとの対応と要点

テーマ	要点	参照先
症候と病態	セロトニンなどは水様性下痢・腹痛・気管支攣縮bronchospasm気管支攣縮（bronchospasm）bronchospasm（気管支攣縮）、血管作動性ペプチドvasoactive peptide 血管作動性ペプチド（vasoactive peptide）vasoactive peptide（血管作動性ペプチド）は突発性紅潮 episodic flushing 突発性紅潮（episodic flushing） episodic flushing（突発性紅潮）と血圧変動、線維化は三尖弁逆流 tricuspid regurgitation三尖弁逆流（tricuspid regurgitation） tricuspid regurgitation（三尖弁逆流）・肺動脈弁狭窄pulmonary valve stenosis肺動脈弁狭窄（pulmonary valve stenosis）pulmonary valve stenosis（肺動脈弁狭窄）・腸間膜線維化mesenteric fibrosis 腸間膜線維化（mesenteric fibrosis）mesenteric fibrosis（腸間膜線維化）を起こし、まれにナイアシン niacin ナイアシン（niacin） niacin（ナイアシン）欠乏を来す。通常は肝の初回通過 first-pass 初回通過（first-pass） first-pass（初回通過）で不活化されるため、消化管NETでは肝転移 liver metastasis 肝転移（liver metastasis） liver metastasis（肝転移）が症候発現の転機になる。左心系left heart (left-sided) 左心系（left heart (left-sided)）left heart (left-sided)（左心系）病変は右左短絡 right-to-left shunt右左短絡（right-to-left shunt） right-to-left shunt（右左短絡）、気管支NET、極めて高度なメディエーター負荷でみられる	カルチノイド症候群carcinoid syndromeカルチノイド症候群（carcinoid syndrome）carcinoid syndrome（カルチノイド症候群）
診断の進め方	24時間尿または血漿5-HIAAを測り、造影CT/MRIとソマトスタチン受容体画像 somatostatin receptor imaging ソマトスタチン受容体画像（somatostatin receptor imaging） somatostatin receptor imaging（ソマトスタチン受容体画像）で病期を評価し、心雑音heart murmur 心雑音（heart murmur）heart murmur（心雑音）や高5-HIAAではNT-proBNPと心エコーを加える。24時間尿5-HIAAは感度73%・特異度100%で、陰性では除外できず、トリプトファンtryptophan トリプトファン（tryptophan）tryptophan（トリプトファン）含有食品は72時間前から控える。クロモグラニンAchromogranin A クロモグラニンA（chromogranin A）chromogranin A（クロモグラニンA）は特異度が低くスクリーニングに使わず、病勢disease activity (course)病勢（disease activity (course)）disease activity (course)（病勢）・治療反応・再発の評価に回す²	カルチノイド症候群carcinoid syndromeカルチノイド症候群（carcinoid syndrome）carcinoid syndrome（カルチノイド症候群）、診断の流れ
WHO分類の考え方	上皮性NENを高分化NETと低分化NECに分け、NETはKi-67でG1〜G3、NECは定義上すべて高悪性度 high-grade (aggressive)高悪性度（high-grade (aggressive)） high-grade (aggressive)（高悪性度）。G3 NETとNECはKi-67では分けられず、膵ではNECのRB消失・p53異常に対しNETはATRX・DAXX・menin消失が手掛かり。SSTR発現がSSTR画像とPRRTの可否に直結する³	神経内分泌腫瘍neuroendocrine tumor, NET 神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor, NET）neuroendocrine tumor, NET（神経内分泌腫瘍）の枠組み
症候制御と増殖抑制	長時間作用型ソマトスタチンアナログsomatostatin analogue, SSA 長時間作用型ソマトスタチンアナログ（somatostatin analogue, SSA）somatostatin analogue, SSA（長時間作用型ソマトスタチンアナログ）（オクトレオチドLARoctreotide LARオクトレオチドLAR（octreotide LAR）octreotide LAR（オクトレオチドLAR）、ランレオチドlanreotideランレオチド（lanreotide）lanreotide（ランレオチド））が基本。PROMID試験は腫瘍増悪までの期間中央値 median duration 期間中央値（median duration） median duration（期間中央値） 14.3か月対6か月（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.34）⁴、CLARINET試験は24か月無増悪率65.1%対33.0%（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.47）⁵だが、どちらも全生存 overall survival (OS) 全生存（overall survival (OS)） overall survival (OS)（全生存）の延長は示していない	腫瘍に対する治療
難治性下痢intractable diarrhea難治性下痢（intractable diarrhea）intractable diarrhea（難治性下痢）	ソマトスタチンアナログsomatostatin analog ソマトスタチンアナログ（somatostatin analog）somatostatin analog（ソマトスタチンアナログ）安定用量でも1日4回以上の排便が続く例に、セロトニン合成を阻害するテロトリスタットを追加できる。TELESTARで250 mg 1日3回は排便回数を1日0.81回減らし、30%以上減の反応は44%（プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） 20%）。置き換えでなく上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ）の薬⁶	カルチノイド症候群carcinoid syndromeカルチノイド症候群（carcinoid syndrome）carcinoid syndrome（カルチノイド症候群）
PRRT	進行中腸 midgut 中腸（midgut） midgut（中腸） NETのNETTER-1で、177Lu-DOTATATE＋オクトレオチドLAR octreotide LAR オクトレオチドLAR（octreotide LAR） octreotide LAR（オクトレオチドLAR）は20か月無増悪生存率 progression-free survival rate 無増悪生存率（progression-free survival rate） progression-free survival rate（無増悪生存率） 65.2%対10.8%（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.21）、奏効率response rate 奏効率（response rate）response rate（奏効率） 18%対3%⁷。カルチノイド心疾患carcinoid heart disease カルチノイド心疾患（carcinoid heart disease）carcinoid heart disease（カルチノイド心疾患）は循環器とNET診療のチームで評価し、適応があれば弁置換 valve replacement 弁置換（valve replacement） valve replacement（弁置換）を検討する	腫瘍に対する治療
カルチノイドクリーゼcarcinoid crisisカルチノイドクリーゼ（carcinoid crisis）carcinoid crisis（カルチノイドクリーゼ）	手術・麻酔・腫瘍操作で著明な血圧変動、紅潮flushing紅潮（flushing）flushing（紅潮）、気管支攣縮bronchospasm気管支攣縮（bronchospasm）bronchospasm（気管支攣縮）、発熱、循環虚脱circulatory collapse 循環虚脱（circulatory collapse）circulatory collapse（循環虚脱）を来す。気道・酸素化・輸液を確保し、静注オクトレオチド octreotide オクトレオチド（octreotide） octreotide（オクトレオチド）を併用するが、初期対応はオクトレオチド octreotide オクトレオチド（octreotide） octreotide（オクトレオチド）単独に頼らず昇圧薬 vasopressor 昇圧薬（vasopressor） vasopressor（昇圧薬）を優先する⁸	カルチノイドクリーゼcarcinoid crisisカルチノイドクリーゼ（carcinoid crisis）carcinoid crisis（カルチノイドクリーゼ）

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='flushing'>紅潮</span>＋下痢／既知のNET"] --> B["24時間尿または血漿5-HIAA"]
    B --> C["食事・薬剤・腎機能による偽値を確認"]
    C --> D["造影CT/MRIで原発・転移を評価"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='somatostatin receptor imaging'>ソマトスタチン受容体画像</span>で全身病期"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='heart murmur'>心雑音</span>・高5-HIAAならNT-proBNP＋心エコー"]

まとめ

5-HIAAでメディエーター過剰を確認し、画像で原発・転移とソマトスタチン受容体 somatostatin receptor (SSTR) ソマトスタチン受容体（somatostatin receptor (SSTR)） somatostatin receptor (SSTR)（ソマトスタチン受容体）を評価する。
右心系弁膜症right-sided valvular heart disease 右心系弁膜症（right-sided valvular heart disease）right-sided valvular heart disease（右心系弁膜症）を念頭にNT-proBNPと心エコーを用いる。
ソマトスタチンアナログsomatostatin analog ソマトスタチンアナログ（somatostatin analog）somatostatin analog（ソマトスタチンアナログ）が症候治療の中心で、クリーゼはオクトレオチド octreotide オクトレオチド（octreotide） octreotide（オクトレオチド）と集学的 multidisciplinary 集学的（multidisciplinary） multidisciplinary（集学的）蘇生で対応する。
詳細は神経内分泌腫瘍neuroendocrine tumor, NET神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor, NET）neuroendocrine tumor, NET（神経内分泌腫瘍）を参照する。

出典

1.European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) 2022 Guidance Paper for Carcinoid Syndrome and Carcinoid Heart Disease（Journal of Neuroendocrinology（Grozinsky-Glasberg S, et al.）・2022）全文（PMC9539661）で、腫瘍由来のホルモンは通常肝で不活化されるためカルチノイド症候群は門脈の還流域外の（転移）腫瘍の存在を示すこと、カルチノイド症候群の87〜100%に肝転移があり、肝転移なしに生じるのは5〜13%で、特に卵巣・精巣原発、ごくまれに肺原発、または後腹膜の大きな腫瘍量がある場合であることを確認した閲覧 2026-09-24
2.Carcinoid Syndrome: A Review（Cureus (Gade AK, Olariu E, Douthit NT)・2020）24時間尿中5-HIAAが初期検査の第一選択でカルチノイド診断の感度73%・特異度100%であること、トリプトファンを多く含む食品で偽陽性となるため検査の72時間前から摂取を控えること、クロモグラニンAは感度は高いが特異度が低くスクリーニングには使えず病勢の進行・治療反応・切除後の再発評価に用いること、血漿・血清5-HIAAは腎機能を考慮すれば24時間尿の代替として使えること、経胸壁心エコーは心雑音・BNPまたはproBNP高値・三尖弁尖や肺動脈弁尖の肥厚と可動性低下など心病変を疑う所見のあるカルチノイド症候群の全例で行うべきこと、経食道心エコーが弁病変の程度と心房中隔の評価に優れることを本文で確認した閲覧 2026-08-25
3.Overview of the 2022 WHO Classification of Neuroendocrine Neoplasms（Endocrine Pathology・2022）WHO内分泌・神経内分泌腫瘍分類2022年版が神経内分泌腫瘍を、神経由来のパラガングリオーマと上皮性の腫瘍に分け、上皮性のものをさらに高分化な神経内分泌腫瘍（NET）と低分化な神経内分泌癌（NEC）に分けること、NETは増殖能に基づき原則G1・G2・G3に分類される一方でNECは定義上すべて高悪性度であること、Ki-67が分類と異型度判定の要であること、系統・分化のマーカーとしてINSM1・シナプトフィジン・クロモグラニン・ソマトスタチン受容体（SSTR）が用いられ、原発不明転移巣の由来推定には転写因子が使えること、高増殖の高分化G3 NETとNECを区別するためにSSTR発現の染色に加え、膵ではNECのRB消失・p53異常に対しNETではATRX・DAXX・menin消失という分子学的差異が手掛かりになること、混合神経内分泌・非神経内分泌腫瘍（MiNEN）と両向性（amphicrine）腫瘍の概念、および治療選択に資するセラノスティック・バイオマーカーを整理したことを確認した閲覧 2026-08-25
4.Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group（Journal of Clinical Oncology（PROMID Study Group、Rinke A et al.）・2009）未治療の高分化転移性中腸神経内分泌腫瘍85例をオクトレオチドLAR 30 mg筋注月1回とプラセボへ無作為に割り付けた第3B相試験で、腫瘍増悪までの期間中央値はオクトレオチドLAR群14.3か月・プラセボ群6か月（ハザード比0.34、95%CI 0.20〜0.59、P=0.000072）であったこと、6か月治療後の病勢安定はオクトレオチドLAR群66.7%・プラセボ群37.2%であったこと、機能性腫瘍と非機能性腫瘍で効果が同様であったこと、肝腫瘍量が少なく原発巣を切除した患者で最も効果が大きかったこと、死亡数が少なく生存解析は確定的でなかったことを確認した閲覧 2026-08-25
5.Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors（The New England Journal of Medicine（CLARINET、Caplin ME et al.）・2014）進行した高分化〜中分化・非機能性・ソマトスタチン受容体陽性のG1またはG2（Ki-67 10%未満）消化管膵神経内分泌腫瘍204例の無作為化二重盲検プラセボ対照多国間試験で、ランレオチド徐放製剤120 mgを28日ごとに96週投与した群は無増悪生存を有意に延長した（中央値未到達対プラセボ18.0か月、進行または死亡のハザード比0.47、95%CI 0.30〜0.73、P<0.001）。24か月時点の無増悪生存率はランレオチド群65.1%・プラセボ群33.0%であった。一方でQOLと全生存に有意差はなく、最も多かった治療関連有害事象は下痢（ランレオチド群26%対プラセボ群9%）であった閲覧 2026-08-25
6.Telotristat Ethyl, a Tryptophan Hydroxylase Inhibitor for the Treatment of Carcinoid Syndrome（Journal of Clinical Oncology（TELESTAR、Kulke MH et al.）・2017）安定用量のソマトスタチンアナログを受けてもなお1日4回以上の排便が続くカルチノイド症候群患者135例の第3相プラセボ対照試験で、トリプトファン水酸化酵素阻害薬テロトリスタットエチルは12週平均の1日排便回数をプラセボより250 mg 1日3回で0.81回（P<0.001）、500 mg 1日3回で0.69回（P<0.001）減らしたこと、12週時点の1日排便回数の平均減少がプラセボ−0.9・250 mg −1.7・500 mg −2.1であったこと、ベースラインから30%以上の排便回数減少が二重盲検期間の50%以上で続いた「反応」はプラセボ20%・250 mg 44%・500 mg 42%であったこと、両用量とも12週時点の尿中5-HIAAを有意に低下させたこと、軽度の悪心と無症候性のγ-GTP上昇がみられたことを確認した閲覧 2026-08-25
7.Phase 3 Trial of 177Lu-Dotatate for Midgut Neuroendocrine Tumors（New England Journal of Medicine（Strosberg J, et al.）・2017）NETTER-1試験（進行性の中腸原発神経内分泌腫瘍229例、177Lu-DOTATATE+オクトレオチドLAR対高用量オクトレオチドLAR単独）で、20か月時点の無増悪生存率が65.2%対10.8%、無増悪生存期間中央値は177Lu-DOTATATE群で未到達対対照群8.4か月（進行・死亡のハザード比0.21、p<0.001）、奏効率18%対3%であったことを確認した閲覧 2026-08-25
8.Comparison of Octreotide and Vasopressors as First-Line Treatment for Intraoperative Carcinoid Crisis（Annals of Surgical Oncology・2024）カルチノイドクリーゼの初期治療ではオクトレオチド単独に依存せず昇圧薬を優先する閲覧 2026-08-25