カルチノイド症候群

🧠 全体像：カルチノイド症候群 carcinoid syndrome カルチノイド症候群（carcinoid syndrome） carcinoid syndrome（カルチノイド症候群） は、神経内分泌腫瘍neuroendocrine tumor, NET 神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor, NET）neuroendocrine tumor, NET（神経内分泌腫瘍） から放出されるセロトニンなどが全身循環 systemic circulation 全身循環（systemic circulation） systemic circulation（全身循環） へ達して生じる。中腸midgut 中腸（midgut）midgut（中腸） 由来NETでは肝転移 liver metastasis 肝転移（liver metastasis） liver metastasis（肝転移） 後に多く、肝転移liver metastasis 肝転移（liver metastasis）liver metastasis（肝転移） なしに起こるのは5〜13%で主に卵巣・精巣原発などに限られる¹。主徴は紅潮 flushing 紅潮（flushing） flushing（紅潮） と分泌性下痢 secretory diarrhea 分泌性下痢（secretory diarrhea） secretory diarrhea（分泌性下痢） で、右心系弁膜症right-sided valvular heart disease 右心系弁膜症（right-sided valvular heart disease）right-sided valvular heart disease（右心系弁膜症） を見逃さない。

症候と病態

通常は肝の初回通過代謝 first-pass metabolism 初回通過代謝（first-pass metabolism） first-pass metabolism（初回通過代謝） で不活化されるため、消化管NETでは肝転移 liver metastasis 肝転移（liver metastasis） liver metastasis（肝転移） が症候発現の転機になる。左心系left heart (left-sided) 左心系（left heart (left-sided)）left heart (left-sided)（左心系） 病変は右左短絡 right-to-left shunt右左短絡（right-to-left shunt） right-to-left shunt（右左短絡）、気管支NET、極めて高度のメディエーター負荷などでみられる。

診断

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='flushing'>紅潮</span>＋下痢／既知のNET"] --> B["24時間尿または血漿<span class='jp-term jp-term-diagram' title='5-hydroxyindoleacetic acid'>5-HIAA</span>"]
    B --> C["食事・薬剤・腎機能による偽値を確認"]
    C --> D["造影CT/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='magnetic resonance imaging'>MRI</span>で原発・転移を評価"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='somatostatin receptor (SSTR)'>ソマトスタチン受容体</span>画像で全身病期"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='heart murmur'>心雑音</span>・高<span class='jp-term jp-term-diagram' title='5-hydroxyindoleacetic acid'>5-HIAA</span>なら<span class='jp-term jp-term-diagram' title='N-terminal pro-B-type natriuretic peptide'>NT-proBNP</span>＋心エコー"]

5-ヒドロキシインドール酢酸5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA) 5-ヒドロキシインドール酢酸（5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA)）5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA)（5-ヒドロキシインドール酢酸） （5-HIAA5-HIAA, 5-hydroxyindoleacetic acid）はセロトニン代謝産物 metabolite 代謝産物（metabolite） metabolite（代謝産物） で、カルチノイド症候群carcinoid syndrome カルチノイド症候群（carcinoid syndrome）carcinoid syndrome（カルチノイド症候群） の主要バイオマーカー Biomarkers バイオマーカー（Biomarkers） Biomarkers（バイオマーカー） である。クロモグラニンchromograninクロモグラニン（chromogranin）chromogranin（クロモグラニン） AはPPIPPI（proton pump inhibitor）、腎機能低下、萎縮性胃炎atrophic gastritis 萎縮性胃炎（atrophic gastritis）atrophic gastritis（萎縮性胃炎） などで上昇し得るため、5-HIAAより「優れる」検査ではない。組織診断では形態、シナプトフィジンsynaptophysinシナプトフィジン（synaptophysin）synaptophysin（シナプトフィジン）/クロモグラニンchromograninクロモグラニン（chromogranin）chromogranin（クロモグラニン）、Ki-67Ki-67（Ki-67 proliferation index）と分化度 differentiation 分化度（differentiation） differentiation（分化度） を評価する。

💡 5-HIAAとクロモグラニンA chromogranin A クロモグラニンA（chromogranin A） chromogranin A（クロモグラニンA） は役割が違う。 24時間尿5-HIAAはカルチノイド carcinoid tumor カルチノイド（carcinoid tumor） carcinoid tumor（カルチノイド） の診断で感度73%・特異度100%と報告されており、「陽性なら強く支持するが、陰性では除外できない」検査である。トリプトファンtryptophan トリプトファン（tryptophan）tryptophan（トリプトファン） を多く含む食品で偽陽性になるので検査の72時間前から摂取を控える。クロモグラニンAchromogranin A クロモグラニンA（chromogranin A）chromogranin A（クロモグラニンA） は感度は高いが特異度が低くスクリーニングには使えず、病勢disease activity (course) 病勢（disease activity (course)）disease activity (course)（病勢） の進行・治療反応・切除後の再発の評価に回す。血漿・血清5-HIAAは腎機能を考慮すれば24時間尿の代替になる。心エコーは、心雑音heart murmur心雑音（heart murmur）heart murmur（心雑音）・BNPBNP（B-type natriuretic peptide）/NT-proBNPNT-proBNP（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide）高値・三尖弁tricuspid valve 三尖弁（tricuspid valve）tricuspid valve（三尖弁） 尖や肺動脈弁 pulmonary valve 肺動脈弁（pulmonary valve） pulmonary valve（肺動脈弁） 尖の肥厚と可動性低下といった所見のあるカルチノイド症候群 carcinoid syndrome カルチノイド症候群（carcinoid syndrome） carcinoid syndrome（カルチノイド症候群） の全例に行う²。

💡 「カルチノイドcarcinoid tumorカルチノイド（carcinoid tumor）carcinoid tumor（カルチノイド）」という語ではなくWHOWHO（World Health Organization）の分類名で考える。 WHO 2022年分類は上皮性の神経内分泌腫瘍 neuroendocrine tumor, NET 神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor, NET） neuroendocrine tumor, NET（神経内分泌腫瘍） を、高分化な神経内分泌腫瘍neuroendocrine tumor, NET 神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor, NET）neuroendocrine tumor, NET（神経内分泌腫瘍） （NET）と低分化な神経内分泌癌neuroendocrine carcinoma 神経内分泌癌（neuroendocrine carcinoma）neuroendocrine carcinoma（神経内分泌癌） （NEC）にまず分ける。NETは増殖能 proliferation 増殖能（proliferation） proliferation（増殖能） （Ki-67と核分裂像 mitotic figures核分裂像（mitotic figures） mitotic figures（核分裂像））でG1・G2・G3に分かれ、NECは定義上すべて高悪性度 high-grade (aggressive)高悪性度（high-grade (aggressive)） high-grade (aggressive)（高悪性度）である。実務上の難所は高増殖のG3 NETとNECの区別で、ソマトスタチン受容体somatostatin receptor (SSTR) ソマトスタチン受容体（somatostatin receptor (SSTR)）somatostatin receptor (SSTR)（ソマトスタチン受容体） （SSTR）の発現に加え、膵ではNECのRB消失・p53異常に対しNETではATRX・DAXX・menin消失という分子の違いが手掛かりになる。INSM1・シナプトフィジンsynaptophysinシナプトフィジン（synaptophysin）synaptophysin（シナプトフィジン）・クロモグラニンchromogranin クロモグラニン（chromogranin）chromogranin（クロモグラニン） が系統マーカー、転写因子が原発不明 unknown primary (occult primary tumor) 原発不明（unknown primary (occult primary tumor)） unknown primary (occult primary tumor)（原発不明） 転移巣 metastatic focus 転移巣（metastatic focus） metastatic focus（転移巣） の由来推定に使われる³。SSTRを発現しているかどうかが、そのままソマトスタチン受容体 somatostatin receptor (SSTR) ソマトスタチン受容体（somatostatin receptor (SSTR)） somatostatin receptor (SSTR)（ソマトスタチン受容体） 画像とPRRTPRRT（peptide receptor radionuclide therapy）の可否につながる。

治療

• 長時間作用型ソマトスタチンアナログsomatostatin analogue, SSA 長時間作用型ソマトスタチンアナログ（somatostatin analogue, SSA）somatostatin analogue, SSA（長時間作用型ソマトスタチンアナログ） （octreotide LAR、lanreotide）が症候制御の基本である。
• 難治性下痢intractable diarrhea 難治性下痢（intractable diarrhea）intractable diarrhea（難治性下痢） には投与間隔 dosing interval投与間隔（dosing interval） dosing interval（投与間隔）・量を最適化し、telotristatを追加できる。
• 腫瘍量tumor burden 腫瘍量（tumor burden）tumor burden（腫瘍量） と病期に応じ、切除、肝局所治療Liver-directed therapy肝局所治療（Liver-directed therapy）Liver-directed therapy（肝局所治療）、ペプチド受容体放射性核種療法peptide receptor radionuclide therapy, PRRT ペプチド受容体放射性核種療法（peptide receptor radionuclide therapy, PRRT）peptide receptor radionuclide therapy, PRRT（ペプチド受容体放射性核種療法） （PRRT）、分子標的薬などを選ぶ。
• カルチノイド心疾患carcinoid heart disease カルチノイド心疾患（carcinoid heart disease）carcinoid heart disease（カルチノイド心疾患） は循環器・NET診療チームで評価し、適応があれば弁置換 valve replacement 弁置換（valve replacement） valve replacement（弁置換） を検討する。

💡 ソマトスタチンアナログsomatostatin analog ソマトスタチンアナログ（somatostatin analog）somatostatin analog（ソマトスタチンアナログ） は症状だけでなく腫瘍の増殖も抑える。 未治療の転移性中腸 midgut 中腸（midgut） midgut（中腸） NET 85例のPROMID試験で、オクトレオチドLARoctreotide LARオクトレオチドLAR（octreotide LAR）octreotide LAR（オクトレオチドLAR） 30 mg月1回は腫瘍増悪までの期間中央値 median duration 期間中央値（median duration） median duration（期間中央値） を14.3か月へ延ばした（プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） 6か月、ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.34、95%CI 0.20〜0.59、P=0.000072）。6か月時点の病勢安定 stable disease, SD 病勢安定（stable disease, SD） stable disease, SD（病勢安定） は66.7%対37.2%で、機能性でも非機能性 non-functional 非機能性（non-functional） non-functional（非機能性） でも効果は同じだった⁴。非機能性non-functional非機能性（non-functional）non-functional（非機能性）のG1/G2（Ki-67 10%未満）消化管膵NET 204例のCLARINET試験でも、ランレオチドlanreotide ランレオチド（lanreotide）lanreotide（ランレオチド） 120 mgを28日ごとに投与した群は無増悪生存を延長した（中央値未到達対18.0か月、ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.47、95%CI 0.30〜0.73）；24か月無増悪率は65.1%対33.0%⁵。⚠️ どちらも全生存 overall survival (OS) 全生存（overall survival (OS)） overall survival (OS)（全生存） の延長は示していない（PROMIDでは84.7か月対83.7か月、プラセボ群の88.4%が増悪後にオクトレオチド octreotide オクトレオチド（octreotide） octreotide（オクトレオチド） へ移った）。

💡 テロトリスタットはセロトニン合成そのものを減らす。 トリプトファン水酸化酵素tryptophan hydroxylase トリプトファン水酸化酵素（tryptophan hydroxylase）tryptophan hydroxylase（トリプトファン水酸化酵素） 阻害薬で、ソマトスタチンアナログsomatostatin analog ソマトスタチンアナログ（somatostatin analog）somatostatin analog（ソマトスタチンアナログ） を安定用量で受けてもなお1日4回以上の排便が続く135例の第3相TELESTARでは、250 mg 1日3回で12週平均の排便回数がプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） より1日0.81回少なく（P<0.001）、30%以上の減少が期間の半分以上続いた「反応」は250 mg 44%・500 mg 42%（プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） 20%）、尿中5-HIAAも有意に低下した⁶。下痢への上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） の薬であってソマトスタチンアナログ somatostatin analog ソマトスタチンアナログ（somatostatin analog） somatostatin analog（ソマトスタチンアナログ） の置き換えではない。

💡 PRRTは進行中腸 midgut 中腸（midgut） midgut（中腸） NETの確立した選択肢である。 進行性の中腸 midgut 中腸（midgut） midgut（中腸） NET 229例の第3相NETTER-1で、177Lu-DOTATATEDOTATATE（DOTATATE）＋オクトレオチドLAR octreotide LAR オクトレオチドLAR（octreotide LAR） octreotide LAR（オクトレオチドLAR） は高用量オクトレオチドLAR octreotide LAR オクトレオチドLAR（octreotide LAR） octreotide LAR（オクトレオチドLAR） 単独に比べ20か月時点の無増悪生存率 progression-free survival rate 無増悪生存率（progression-free survival rate） progression-free survival rate（無増悪生存率） が65.2%対10.8%、進行・死亡のハザード比 hazard ratio ハザード比（hazard ratio） hazard ratio（ハザード比） 0.21（P<0.001）、奏効率response rate 奏効率（response rate）response rate（奏効率） 18%対3%だった⁷。

カルチノイドクリーゼ

手術、麻酔、腫瘍操作などを契機に、著明な血圧変動、紅潮flushing紅潮（flushing）flushing（紅潮）、気管支攣縮bronchospasm気管支攣縮（bronchospasm）bronchospasm（気管支攣縮）、発熱、循環虚脱circulatory collapse 循環虚脱（circulatory collapse）circulatory collapse（循環虚脱） を来す。刺激を止め、気道・酸素化・輸液を確保し、静注オクトレオチドoctreotideオクトレオチド（octreotide）octreotide（オクトレオチド）を投与しながら麻酔・集中治療intensive care 集中治療（intensive care）intensive care（集中治療） チームが昇圧薬 vasopressor 昇圧薬（vasopressor） vasopressor（昇圧薬） を調整する。周術期オクトレオチド octreotide オクトレオチド（octreotide） octreotide（オクトレオチド） 予防は広く行われるが、クリーゼを確実に防ぐ高品質evidenceは限定的で、個別計画と即応体制 body plan 体制（body plan） body plan（体制） が重要である。

⚠️ クリーゼの初期対応をオクトレオチド octreotide オクトレオチド（octreotide） octreotide（オクトレオチド） 頼みにしない。 術中カルチノイドクリーゼ carcinoid crisis カルチノイドクリーゼ（carcinoid crisis） carcinoid crisis（カルチノイドクリーゼ） の第一選択としてオクトレオチド octreotide オクトレオチド（octreotide） octreotide（オクトレオチド） と昇圧薬 vasopressor 昇圧薬（vasopressor） vasopressor（昇圧薬） を比較した検討では、オクトレオチドoctreotide オクトレオチド（octreotide）octreotide（オクトレオチド） 単独に依存せず昇圧薬 vasopressor 昇圧薬（vasopressor） vasopressor（昇圧薬） を優先するほうが妥当と報告された⁸。「予防投与を入れてあるから起きない／起きても効く」と考えず、循環を直接支える手段を最初から用意する。

まとめ

• 5-HIAAでメディエーター過剰を確認し、画像で原発・転移とソマトスタチン受容体 somatostatin receptor (SSTR) ソマトスタチン受容体（somatostatin receptor (SSTR)） somatostatin receptor (SSTR)（ソマトスタチン受容体） を評価する。
• 右心系弁膜症right-sided valvular heart disease 右心系弁膜症（right-sided valvular heart disease）right-sided valvular heart disease（右心系弁膜症） を念頭にNT-proBNPと心エコーを用いる。
• ソマトスタチンアナログsomatostatin analog ソマトスタチンアナログ（somatostatin analog）somatostatin analog（ソマトスタチンアナログ） が症候治療の中心で、クリーゼはオクトレオチド octreotide オクトレオチド（octreotide） octreotide（オクトレオチド） と集学的 multidisciplinary 集学的（multidisciplinary） multidisciplinary（集学的） 蘇生で対応する。