自己免疫性多内分泌腺症候群

🧠 全体像：自己免疫性多内分泌腺症候群 autoimmune polyendocrine syndrome 自己免疫性多内分泌腺症候群（autoimmune polyendocrine syndrome） autoimmune polyendocrine syndrome（自己免疫性多内分泌腺症候群） は、複数の内分泌腺 endocrine glands 内分泌腺（endocrine glands） endocrine glands（内分泌腺） が同時多発的に自己免疫の標的になるという一つの現象を指す上位 upper 上位（upper） upper（上位） 概念で、原因も遺伝形式もまったく異なる1型（APECED）と2型（Schmidt症候群Schmidt syndromeSchmidt症候群（Schmidt syndrome）Schmidt syndrome（Schmidt症候群））という2つの症候群を束ねている。1型はAIRE遺伝子1つの異常による常染色体潜性 autosomal recessive 常染色体潜性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体潜性） の小児疾患で、慢性皮膚粘膜カンジダ症chronic mucocutaneous candidiasis慢性皮膚粘膜カンジダ症（chronic mucocutaneous candidiasis）chronic mucocutaneous candidiasis（慢性皮膚粘膜カンジダ症）・副甲状腺機能低下症hypoparathyroidism副甲状腺機能低下症（hypoparathyroidism）hypoparathyroidism（副甲状腺機能低下症）・Addison病Addison disease Addison病（Addison disease）Addison disease（Addison病） の三徴が中核になる（詳細は1型（APECED）のノートに譲る）。2型はHLAHLA（human leukocyte antigen）関連の複雑な多因子性 multifactorial (polygenic) 多因子性（multifactorial (polygenic)） multifactorial (polygenic)（多因子性） 遺伝形式をとる成人発症の疾患で、Addison病Addison disease Addison病（Addison disease）Addison disease（Addison病） に自己免疫性甲状腺疾患 autoimmune thyroid disease自己免疫性甲状腺疾患（autoimmune thyroid disease） autoimmune thyroid disease（自己免疫性甲状腺疾患）・1型糖尿病が組み合わさる。臨床で出会う頻度は2型の方が圧倒的に高く、「Addison病Addison disease Addison病（Addison disease）Addison disease（Addison病） を1つ見つけたら他の内分泌腺 endocrine glands 内分泌腺（endocrine glands） endocrine glands（内分泌腺） の自己免疫を探す」という姿勢がこの概念全体の実務的な価値になる。

1型と2型の対比

「自己免疫性多内分泌腺症候群autoimmune polyendocrine syndrome自己免疫性多内分泌腺症候群（autoimmune polyendocrine syndrome）autoimmune polyendocrine syndrome（自己免疫性多内分泌腺症候群）」は単一の疾患ではなく、原因遺伝子causative gene 原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） も遺伝形式も発症年齢も異なる2つの症候群の総称である¹。

⭐ 1型の機序・三徴・合併症の詳細は1型（APECED）のノートに委ねる。 ここでは1型を繰り返さず、2型を中心に両者の位置づけを整理する。

2型（Schmidt症候群）の病態

1型が単一遺伝子（AIRE）の機能喪失という単純な機序で説明できるのに対し、2型はHLA DQ/DR領域を含む複数の遺伝要因が関与する複雑な多因子性 multifactorial (polygenic) 多因子性（multifactorial (polygenic)） multifactorial (polygenic)（多因子性） の遺伝形式をとり、家族内での発症パターンも1型ほど明確でない¹。中核となるのは原発性副腎不全primary adrenal insufficiency 原発性副腎不全（primary adrenal insufficiency）primary adrenal insufficiency（原発性副腎不全） （Addison病Addison diseaseAddison病（Addison disease）Addison disease（Addison病））で、これに自己免疫性甲状腺疾患 autoimmune thyroid disease 自己免疫性甲状腺疾患（autoimmune thyroid disease） autoimmune thyroid disease（自己免疫性甲状腺疾患） （橋本病Hashimoto thyroiditis 橋本病（Hashimoto thyroiditis）Hashimoto thyroiditis（橋本病） による甲状腺機能低下症、まれにバセドウ病Graves diseaseバセドウ病（Graves disease）Graves disease（バセドウ病））・1型糖尿病のいずれかまたは両方が組み合わさる¹。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='human leukocyte antigen'>HLA</span> DQ/DR領域を含む複数の遺伝要因<br>（複雑な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='multifactorial (polygenic)'>多因子性</span>）"] --> B["複数の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endocrine glands'>内分泌腺</span>を標的とする<br>自己免疫の感受性が高まる"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='primary adrenal insufficiency'>原発性副腎不全</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Addison disease'>Addison病</span>）"]
    B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autoimmune thyroid disease'>自己免疫性甲状腺疾患</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Hashimoto thyroiditis'>橋本病</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Graves disease'>バセドウ病</span>）"]
    B --> E["1型糖尿病"]
    C --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Addison disease'>Addison病</span>を確認したら<br>他の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endocrine glands'>内分泌腺</span>の自己免疫を探す"]
    D --> F
    E --> F

⭐ Addison病Addison disease Addison病（Addison disease）Addison disease（Addison病） を有する患者174例を含む後方視的検討 retrospective study 後方視的検討（retrospective study） retrospective study（後方視的検討） では、Addison病Addison disease Addison病（Addison disease）Addison disease（Addison病） に自己免疫性甲状腺疾患 autoimmune thyroid disease 自己免疫性甲状腺疾患（autoimmune thyroid disease） autoimmune thyroid disease（自己免疫性甲状腺疾患） を合併した割合が65%、1型糖尿病を合併した割合が18%、両方を合併した割合が10%であった³。この検討はAddison病 Addison diseaseAddison病（Addison disease） Addison disease（Addison病）・自己免疫性甲状腺疾患autoimmune thyroid disease自己免疫性甲状腺疾患（autoimmune thyroid disease）autoimmune thyroid disease（自己免疫性甲状腺疾患）・1型糖尿病の組み合わせが2型の中で最も頻度が高いことを根拠に、Addison病Addison disease Addison病（Addison disease）Addison disease（Addison病） 患者では自己免疫性甲状腺疾患 autoimmune thyroid disease 自己免疫性甲状腺疾患（autoimmune thyroid disease） autoimmune thyroid disease（自己免疫性甲状腺疾患） と1型糖尿病のスクリーニングが妥当だとしている³。

⚠️ Addison病Addison disease Addison病（Addison disease）Addison disease（Addison病） を1つ診断したら、単独疾患として終わらせず他の内分泌腺 endocrine glands 内分泌腺（endocrine glands） endocrine glands（内分泌腺） の自己免疫を必ず探す。 具体的には抗TPO抗体anti-TPO antibody抗TPO抗体（anti-TPO antibody）anti-TPO antibody（抗TPO抗体）で自己免疫性甲状腺疾患 autoimmune thyroid disease 自己免疫性甲状腺疾患（autoimmune thyroid disease） autoimmune thyroid disease（自己免疫性甲状腺疾患） を、GAD65抗体GAD65 antibodyGAD65抗体（GAD65 antibody）GAD65 antibody（GAD65抗体）を含む膵島関連自己抗体 islet-associated autoantibody 膵島関連自己抗体（islet-associated autoantibody） islet-associated autoantibody（膵島関連自己抗体） で1型糖尿病の感受性を評価する。逆に自己免疫性甲状腺疾患 autoimmune thyroid disease 自己免疫性甲状腺疾患（autoimmune thyroid disease） autoimmune thyroid disease（自己免疫性甲状腺疾患） や1型糖尿病が先に診断された患者でも、倦怠感・体重減少・低血圧・皮膚色素沈着cutaneous hyperpigmentation 皮膚色素沈着（cutaneous hyperpigmentation）cutaneous hyperpigmentation（皮膚色素沈着） などAddison病 Addison disease Addison病（Addison disease） Addison disease（Addison病） を示唆する所見があれば副腎機能を確認する。

GAD65抗体が2型と結びつく理由

GAD65抗体GAD65 antibodyGAD65抗体（GAD65 antibody）GAD65 antibody（GAD65抗体）は低〜中等度の抗体価 antibody titer 抗体価（antibody titer） antibody titer（抗体価） であれば1型糖尿病・緩徐進行1型糖尿病slowly progressive type 1 diabetes 緩徐進行1型糖尿病（slowly progressive type 1 diabetes）slowly progressive type 1 diabetes（緩徐進行1型糖尿病） （SPIDDM／LADALADA（latent autoimmune diabetes in adults））の膵島自己免疫マーカー islet autoimmunity marker 膵島自己免疫マーカー（islet autoimmunity marker） islet autoimmunity marker（膵島自己免疫マーカー） として扱われるが、この文脈は2型の1型糖尿病成分そのものである。GAD65抗体GAD65 antibody GAD65抗体（GAD65 antibody）GAD65 antibody（GAD65抗体） 陽性の患者でAddison病 Addison disease Addison病（Addison disease） Addison disease（Addison病） や自己免疫性甲状腺疾患 autoimmune thyroid disease 自己免疫性甲状腺疾患（autoimmune thyroid disease） autoimmune thyroid disease（自己免疫性甲状腺疾患） の既往・所見があれば、単なる1型糖尿病としてではなく2型の枠組みで評価する——1つの臓器の自己免疫マーカーが陽性になった時点で、他の内分泌腺 endocrine glands 内分泌腺（endocrine glands） endocrine glands（内分泌腺） の自己免疫を系統的に探す入口として扱う。

1型との鑑別で迷ったら

年齢と遺伝形式がもっとも実用的な手がかりになる。小児期発症・常染色体潜性autosomal recessive 常染色体潜性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体潜性） の家族歴・慢性皮膚粘膜カンジダ症chronic mucocutaneous candidiasis 慢性皮膚粘膜カンジダ症（chronic mucocutaneous candidiasis）chronic mucocutaneous candidiasis（慢性皮膚粘膜カンジダ症） を伴うなら1型（APECED）を、若年成人期発症・カンジダ症を伴わない・Addison病Addison disease Addison病（Addison disease）Addison disease（Addison病） に甲状腺疾患 thyroid disease 甲状腺疾患（thyroid disease） thyroid disease（甲状腺疾患） や1型糖尿病が組み合わさるなら2型を疑う。カンジダ症の有無が最も判別しやすい所見で、2型ではカンジダ症は中核症状 hallmarks 中核症状（hallmarks） hallmarks（中核症状） に含まれない。

分類の全体像：3型・4型にも触れる

臨床で頻用されるのは1型・2型だが、分類体系はそこで終わらない。3型は自己免疫性甲状腺疾患 autoimmune thyroid disease 自己免疫性甲状腺疾患（autoimmune thyroid disease） autoimmune thyroid disease（自己免疫性甲状腺疾患） に早発卵巣不全 premature ovarian insufficiency (POI)早発卵巣不全（premature ovarian insufficiency (POI)） premature ovarian insufficiency (POI)（早発卵巣不全）・1型糖尿病などの他の自己免疫疾患（内分泌性endocrine (hormonal)内分泌性（endocrine (hormonal)）endocrine (hormonal)（内分泌性）・非内分泌性 endocrine (hormonal) 内分泌性（endocrine (hormonal)） endocrine (hormonal)（内分泌性） を問わない）が合併するが、Addison病Addison disease Addison病（Addison disease）Addison disease（Addison病） を伴わない点で2型と区別される³。4型は1〜3型のいずれの組み合わせにも当てはまらない症例を受け止める残余分類である³。このノートが1型・2型に絞るのは、Addison病Addison disease Addison病（Addison disease）Addison disease（Addison病） を軸にした自己免疫性内分泌疾患としての臨床的な結びつきが最も強いためであり、3型・4型を無視 neglect 無視（neglect） neglect（無視） してよいという意味ではない——自己免疫性甲状腺疾患 autoimmune thyroid disease 自己免疫性甲状腺疾患（autoimmune thyroid disease） autoimmune thyroid disease（自己免疫性甲状腺疾患） に他の自己免疫疾患が合併し、かつAddison病 Addison disease Addison病（Addison disease） Addison disease（Addison病） を欠く症例を見たら3型を、どの型にも当てはまらない多臓器自己免疫を見たら4型を想起 retrieval 想起（retrieval） retrieval（想起） する。

診断・治療の考え方

診断は各構成疾患の確定（Addison病Addison disease Addison病（Addison disease）Addison disease（Addison病） のACTHACTH（adrenocorticotropic hormone）負荷試験 challenge test負荷試験（challenge test） challenge test（負荷試験）・自己抗体、甲状腺機能検査thyroid function tests 甲状腺機能検査（thyroid function tests）thyroid function tests（甲状腺機能検査） と抗TPO抗体 anti-TPO antibody抗TPO抗体（anti-TPO antibody） anti-TPO antibody（抗TPO抗体）、糖尿病の診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） とGAD65抗体 GAD65 antibody GAD65抗体（GAD65 antibody） GAD65 antibody（GAD65抗体） など）を積み重ねて行い、単一の確定的な遺伝学的検査は2型には存在しない（1型のAIRE遺伝子検査genetic testing 遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査） とは対照的である）。治療は根治的なものではなく、構成疾患ごとの補充療法が中心になる——副腎不全にはヒドロコルチゾンhydrocortisoneヒドロコルチゾン（hydrocortisone）hydrocortisone（ヒドロコルチゾン）・フルドロコルチゾンfludrocortisoneフルドロコルチゾン（fludrocortisone）fludrocortisone（フルドロコルチゾン）、甲状腺機能低下症にはレボチロキシンlevothyroxine, LT4レボチロキシン（levothyroxine, LT4）levothyroxine, LT4（レボチロキシン）、1型糖尿病にはインスリン療法 insulin therapy インスリン療法（insulin therapy） insulin therapy（インスリン療法） を組み合わせ、生涯にわたる複数臓器の機能監視を続ける。

まとめ

• 自己免疫性多内分泌腺症候群autoimmune polyendocrine syndrome 自己免疫性多内分泌腺症候群（autoimmune polyendocrine syndrome）autoimmune polyendocrine syndrome（自己免疫性多内分泌腺症候群） は1型（APECED、AIRE遺伝子、常染色体潜性autosomal recessive常染色体潜性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体潜性）、小児期発症、カンジダ症＋副甲状腺機能低下症 hypoparathyroidism 副甲状腺機能低下症（hypoparathyroidism） hypoparathyroidism（副甲状腺機能低下症） ＋Addison病 Addison disease Addison病（Addison disease） Addison disease（Addison病） の三徴）と2型（Schmidt症候群Schmidt syndromeSchmidt症候群（Schmidt syndrome）Schmidt syndrome（Schmidt症候群）、HLA関連の複雑な多因子性 multifactorial (polygenic) 多因子性（multifactorial (polygenic)） multifactorial (polygenic)（多因子性） 遺伝形式、若年成人期発症、Addison病Addison disease Addison病（Addison disease）Addison disease（Addison病） ＋自己免疫性甲状腺疾患 autoimmune thyroid disease 自己免疫性甲状腺疾患（autoimmune thyroid disease） autoimmune thyroid disease（自己免疫性甲状腺疾患） ＋1型糖尿病）を束ねる上位 upper 上位（upper） upper（上位） 概念であり、1型の詳細は専用のノートに委ねる。
• 2型はAddison病 Addison disease Addison病（Addison disease） Addison disease（Addison病） を中核とし、自己免疫性甲状腺疾患autoimmune thyroid disease 自己免疫性甲状腺疾患（autoimmune thyroid disease）autoimmune thyroid disease（自己免疫性甲状腺疾患） を65%、1型糖尿病を18%、両方を10%の割合で合併する。
• Addison病Addison disease Addison病（Addison disease）Addison disease（Addison病） を確認したら、他の内分泌腺 endocrine glands 内分泌腺（endocrine glands） endocrine glands（内分泌腺） の自己免疫（抗TPO抗体anti-TPO antibody抗TPO抗体（anti-TPO antibody）anti-TPO antibody（抗TPO抗体）、GAD65抗体GAD65 antibody GAD65抗体（GAD65 antibody）GAD65 antibody（GAD65抗体） など）を必ず探すという姿勢が臨床上の核心になる。
• GAD65抗体GAD65 antibody GAD65抗体（GAD65 antibody）GAD65 antibody（GAD65抗体） の低〜中等度陽性は1型糖尿病の膵島自己免疫マーカー islet autoimmunity marker 膵島自己免疫マーカー（islet autoimmunity marker） islet autoimmunity marker（膵島自己免疫マーカー） であると同時に、2型の1型糖尿病成分の指標でもある。Addison病Addison disease Addison病（Addison disease）Addison disease（Addison病） や甲状腺疾患 thyroid disease 甲状腺疾患（thyroid disease） thyroid disease（甲状腺疾患） の合併を意識して評価する。
• カンジダ症の有無が1型・2型の鑑別で最も判別しやすい所見で、治療はいずれも根治的ではなく構成疾患ごとの補充療法が中心になる。