全身性自己免疫疾患の一般的発症機序

🧠 自己免疫 = 「自己寛容Self-tolerance 自己寛容（Self-tolerance）Self-tolerance（自己寛容） の崩壊」。 正常では中枢（胸腺/骨髄）と末梢の2段構えで自己反応性リンパ球 autoreactive lymphocyte 自己反応性リンパ球（autoreactive lymphocyte） autoreactive lymphocyte（自己反応性リンパ球） を除去/不活化している。素因遺伝子predisposing gene 素因遺伝子（predisposing gene）predisposing gene（素因遺伝子） ＋環境（感染による模倣など）でこの寛容が破れると、自己を攻撃し始める。

自己免疫概観

• 自己抗原autoantigen 自己抗原（autoantigen）autoantigen（自己抗原） への免疫反応。
  • 臓器特異性Organ-specific臓器特異性（Organ-specific）Organ-specific（臓器特異性）（単一臓器：アジソン病Addison diseaseアジソン病（Addison disease）Addison disease（アジソン病）、1型糖尿病）
  • 全身性（多臓器、複数自己抗体、主に結合組織＋血管）

自己抗体陽性 ≠ 自己免疫疾患

⚠️ 抗核抗体antinuclear antibody, ANA 抗核抗体（antinuclear antibody, ANA）antinuclear antibody, ANA（抗核抗体） （ANAANA, antinuclear antibody）は自己免疫疾患のスクリーニング検査 screening test スクリーニング検査（screening test） screening test（スクリーニング検査） であって、それ自体が診断ではない。 HEp-2間接蛍光抗体法 indirect immunofluorescence assay (IFA) 間接蛍光抗体法（indirect immunofluorescence assay (IFA)） indirect immunofluorescence assay (IFA)（間接蛍光抗体法） では健常者でも低希釈で陽性となる。15の国際検査室が20〜60歳の健常者を調べた研究では、陽性率は1:40で31.7%、1:80で13.3%、1:160でも5.0%で、この年齢範囲では年齢群による差はなかった¹。高齢者ではさらに陽性率が上がるとされる。臨床所見clinical signs 臨床所見（clinical signs）clinical signs（臨床所見） を伴わないANA単独陽性だけで全身性自己免疫疾患 systemic autoimmune disease 全身性自己免疫疾患（systemic autoimmune disease） systemic autoimmune disease（全身性自己免疫疾患） と診断してはならない。 抗体価antibody titer抗体価（antibody titer）antibody titer（抗体価）・染色パターン・臓器所見・検査前確率pretest probability 検査前確率（pretest probability）pretest probability（検査前確率） をそろえて解釈し、必要に応じて抗原特異的 antigen-specific 抗原特異的（antigen-specific） antigen-specific（抗原特異的） 抗体（抗dsDNA抗体等）へ進む。

免疫寛容（2段構え）

flowchart TD
  CT["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='central tolerance'>中枢性免疫寛容</span>（胸腺・骨髄）"] --> T["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autoreactive T cell'>自己反応性T細胞</span>：アポトーシスまたはTreg分化"]
  CT --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autoreactive B cell'>自己反応性B細胞</span>：アポトーシスまたは<span class='jp-term jp-term-diagram' title='receptor editing'>受容体編集</span>"]
  ESC["末梢へ漏れた場合"] --> PT["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peripheral tolerance'>末梢性免疫寛容</span>"]
  PT --> A1["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='functional inactivation (anergy)'>機能的不活化</span>"]
  PT --> A2["Tregによる抑制"]
  PT --> A3["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Fas/FasL'>活性化誘導細胞死</span>"]

💡 中枢性寛容central tolerance 中枢性寛容（central tolerance）central tolerance（中枢性寛容） の主役はAIRE。 胸腺髄質上皮細胞medullary thymic epithelial cell, mTEC 胸腺髄質上皮細胞（medullary thymic epithelial cell, mTEC）medullary thymic epithelial cell, mTEC（胸腺髄質上皮細胞） はAIRE遺伝子の働きで、本来は末梢の特定組織だけに発現するはずの自己抗原 autoantigen 自己抗原（autoantigen） autoantigen（自己抗原） を異所性に発現する。これに強く反応するT細胞は末梢に出る前にアポトーシスで除去される（陰性選択negative selection陰性選択（negative selection）negative selection（陰性選択））。AIRE遺伝子の病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） はこの陰性選択 negative selection 陰性選択（negative selection） negative selection（陰性選択） を破綻させ、複数臓器の自己免疫を引き起こす（自己免疫性多内分泌腺症候群1型autoimmune polyendocrine syndrome type 1自己免疫性多内分泌腺症候群1型（autoimmune polyendocrine syndrome type 1）autoimmune polyendocrine syndrome type 1（自己免疫性多内分泌腺症候群1型）／APECED）²。

⭐ 女性に多い。 多くの全身性自己免疫疾患 systemic autoimmune disease 全身性自己免疫疾患（systemic autoimmune disease） systemic autoimmune disease（全身性自己免疫疾患） で女性優位（例：SLEは男女比が約1:9）である。X染色体上の免疫関連遺伝子（TLR7等）がX不活化 X-inactivation X不活化（X-inactivation） X-inactivation（X不活化） を逃れて過剰発現 overexpression 過剰発現（overexpression） overexpression（過剰発現） しうること³、エストロゲンが抗体産生・CD4+T細胞数を増やす一方でAIRE発現を低下させ中枢性寛容 central tolerance 中枢性寛容（central tolerance） central tolerance（中枢性寛容） を弱めることが、女性優位性の生物学的根拠とされる。

病態（自己寛容の喪失）

• 2つの柱:
  • ① 免疫寛容immune tolerance 免疫寛容（immune tolerance）immune tolerance（免疫寛容） を低下させる遺伝子
  • ② 環境因子（炎症）＝自己反応性リンパ球 autoreactive lymphocyte 自己反応性リンパ球（autoreactive lymphocyte） autoreactive lymphocyte（自己反応性リンパ球） の流入・組織傷害tissue injury組織傷害（tissue injury）tissue injury（組織傷害）・DNADNA（deoxyribonucleic acid）損傷（核抗原nuclear antigen 核抗原（nuclear antigen）nuclear antigen（核抗原） →DNA自己抗体）

遺伝・環境因子

• 遺伝的: HLAHLA（human leukocyte antigen）は自己免疫疾患との関連が最も強い遺伝子座だが、class Iとclass IIでは関連する疾患が異なる（両者を混同しない）:
  • HLA class I: 強直性脊椎炎ankylosing spondylitis強直性脊椎炎（ankylosing spondylitis）ankylosing spondylitis（強直性脊椎炎）（B27）
  • HLA class II（DR/DQ）: 関節リウマチ（DR4）、原発性シェーグレン症候群（DR3）
• 環境因子:

• microRNA:
  • miRNA機構への自己抗体（抗GWボディ抗体＝miRNAによる遺伝子抑制を担う細胞質の小体に対する抗体。シェーグレン症候群、SLE、RAで検出される）
  • miRNA過活動 hyperactivity過活動（hyperactivity） hyperactivity（過活動）

生物学的製剤

• 抗TNF-αTNF-α（tumor necrosis factor-alpha）薬（インフリキシマブinfliximabインフリキシマブ（infliximab）infliximab（インフリキシマブ）・アダリムマブadalimumabアダリムマブ（adalimumab）adalimumab（アダリムマブ）等）: 炎症性サイトカインinflammatory cytokine 炎症性サイトカイン（inflammatory cytokine）inflammatory cytokine（炎症性サイトカイン） TNF-αを中和して炎症カスケード inflammatory cascade 炎症カスケード（inflammatory cascade） inflammatory cascade（炎症カスケード） を遮断する（B細胞そのものを直接標的とするわけではない）。
• 抗BAFF抗体（ベリムマブbelimumabベリムマブ（belimumab）belimumab（ベリムマブ））: BLyS/BAFFという「B細胞を生かす因子」を中和し、自己反応性B細胞autoreactive B cell 自己反応性B細胞（autoreactive B cell）autoreactive B cell（自己反応性B細胞） の生存シグナル survival signal 生存シグナル（survival signal） survival signal（生存シグナル） を断って増殖を抑える。2011年にFDAFDA（Food and Drug Administration）が承認した、標準治療を受けている自己抗体陽性の活動性SLEに対する初の標的生物学的製剤で、SLEに対する新規承認は1955年のヒドロキシクロロキン hydroxychloroquine, HCQ ヒドロキシクロロキン（hydroxychloroquine, HCQ） hydroxychloroquine, HCQ（ヒドロキシクロロキン） 以来56年ぶりだった⁴。
  • 効果：標準治療への上乗せadd-on (incremental benefit)上乗せ（add-on (incremental benefit)）add-on (incremental benefit)（上乗せ）で疾患活動性を下げる（BLISS-52試験では52週時の反応率〔SRI〕が10 mg/kg群58%対プラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） 44%）。寛解を直接の評価項目として示した試験ではない⁴。
  • 注意すべき有害事象：重篤な感染症、点滴intravenous drip infusion (IV infusion) 点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)）intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴） 時の反応・過敏症、うつ病・自殺念慮suicidal ideation 自殺念慮（suicidal ideation）suicidal ideation（自殺念慮） などの精神症状⁴。
• ⚠️ 生物学的製剤・JAKJAK（Janus kinase）阻害薬の開始前は、潜在性latent潜在性（latent）latent（潜在性）結核・B型肝炎ウイルスのスクリーニングが必須。 TNF-αは肉芽腫形成 granuloma formation 肉芽腫形成（granuloma formation） granuloma formation（肉芽腫形成） の維持に必須のサイトカインで、これを阻害すると封じ込められていた結核菌 Mycobacterium tuberculosis 結核菌（Mycobacterium tuberculosis） Mycobacterium tuberculosis（結核菌） が再活性化しうる。フランスの前向きレジストリでは、抗TNF-αモノクローナル抗体（インフリキシマブinfliximabインフリキシマブ（infliximab）infliximab（インフリキシマブ）・アダリムマブadalimumabアダリムマブ（adalimumab）adalimumab（アダリムマブ））の結核発症リスクが可溶性受容体製剤（エタネルセプトetanerceptエタネルセプト（etanercept）etanercept（エタネルセプト））より高く（標準化罹患比standardized incidence ratio 標準化罹患比（standardized incidence ratio）standardized incidence ratio（標準化罹患比） 18.6・29.3対1.8）、発症69例はいずれも適切な化学予防 chemoprophylaxis 化学予防（chemoprophylaxis） chemoprophylaxis（化学予防） を受けていなかった⁵。既感染者ではHBVHBV（hepatitis B virus）も同様に再活性化しうる。

まとめ