非骨粗鬆症性骨疾患；ビタミンD欠乏の骨外作用

🧠 CKDCKD（chronic kidney disease） の骨は「リン酸を捨てられない」ことから崩れる。 リン酸↑ が Ca²⁺ を引き下げ、ビタミンD 活性化も落ち、PTHPTH（parathyroid hormone） が暴走（続発性副甲状腺機能亢進症secondary hyperparathyroidism続発性副甲状腺機能亢進症（secondary hyperparathyroidism）secondary hyperparathyroidism（続発性副甲状腺機能亢進症））→ 骨は脆く、血管は石灰化する。ビタミンD は骨だけでなく免疫・がん・感染にも関わる（骨外作用）。

ビタミンDの評価と摂取

血中指 middle finger 中指（middle finger） middle finger（中指） 標は 25(OH)D（半減期が長く体内貯蔵量を反映する）。ただし「全員に測って一律の目標値まで上げる」という枠組みは、現在は支持されていない。

• かつての内分泌学会指針（2011年）は、欠乏を 25(OH)D 20 ng/mL（50 nmol/L）未満、不足を 21–29 ng/mL、充足を 30–100 ng/mL と定義し、維持量maintenance dose 維持量（maintenance dose）maintenance dose（維持量） として成人 1500–2000 IU/日、1〜18歳 600–1000 IU/日、肥満・吸収不良では同年齢の2〜3倍（維持量maintenance dose維持量（maintenance dose）maintenance dose（維持量） 3000–6000 IU/日）を挙げていた¹。
  • ⚠️ 充足の下限に 30 ng/mL ちょうどは含まれる。 原文は “sufficiency as a 25(OH)D of 30–100 ng/ml” と書いており、区分としては 30 ng/mL（75 nmol/L）以上が充足である。ただし治療目標 Goals 治療目標（Goals） Goals（治療目標） を述べる箇所は「25(OH)D を一貫して 30 ng/mL 超に上げる」と書いており、30 ちょうどの扱いは節によって揺れる¹。
  • ⚠️ 一方でこの区分は連続していない。 欠乏が「20 未満」、不足が「21 から」なので 20 ng/mL ちょうどが、また不足の上端が 29 で充足の下端が 30 なので 29 と 30 の間が、どの区分にも属さない。隙間なく張れているのは下の米国 IOM/NAM の区分のほうである。
• 2024年の指針はこの2011年版を置き換え、30 ng/mL という目標値も、充足・不足・欠乏を定義する具体的な 25(OH)D 値も「もはや支持しない」（原文は “no longer endorses”）と本文に明記した²。序文が「前版を置き換える」と読めるようになったのは2025年の訂正によるもので、本ノートは訂正後の本文に沿って書いている³。
  • 理由は、検討した集団でアウトカムall-or-none outcomes アウトカム（all-or-none outcomes）all-or-none outcomes（アウトカム） 別の便益と結び付く 25(OH)D の閾値を支持する臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） の証拠が見つからなかったことである。一般集団・肥満者・皮膚色の濃い人のいずれについてもルーチンの 25(OH)D スクリーニングを提案しない。⚠️ ただしこれらはいずれも GRADE の「suggest against（条件付き。確実性は非常に低い）」であって、強い推奨ではない——「測ってはいけない」ではなく「一律に測る根拠が無い」である。
  • 測定せずに行う経験的補充を提案するのは 1〜18歳、75歳以上、妊婦、高リスクの前糖尿病 Prediabetes前糖尿病（Prediabetes） Prediabetes（前糖尿病）の4群のみ。50歳未満および50〜74歳の一般成人には、食事摂取基準を超える補充を提案しない（「食事摂取基準を超える」という限定は2025年の訂正で本文に明示された）³。
  • 補充・治療の適応がある50歳以上では、非毎日の高用量ではなく毎日の低用量を提案する。
  • 至適用量optimal dose 至適用量（optimal dose）optimal dose（至適用量） は試験ごとにばらつきが大きく、具体的な推奨用量は示されていない。
• ⚠️ この指針は「治療適応therapeutic indications 治療適応（therapeutic indications）therapeutic indications（治療適応） が確立していない人での疾患予防 prevent disease疾患予防（prevent disease） prevent disease（疾患予防）」についての判断である。くる病・骨軟化症osteomalacia骨軟化症（osteomalacia）osteomalacia（骨軟化症）・CKD-MBDCKD-MBD（chronic kidney disease-mineral and bone disorder）・吸収不良・副甲状腺疾患のように治療適応 therapeutic indications 治療適応（therapeutic indications） therapeutic indications（治療適応） が確立した病態には適用されない——ビタミンD代謝に影響する基礎疾患のある人へ外挿してはならないと指針自身が書いている²。本ノートで扱う骨疾患はこちらに属し、これらでは 25(OH)D の測定も治療も従来どおり行う。
• ⭐ 本ノート以下で使う ng/mL の区分は、骨の健康を指標にした米国 IOM/NAM（2011年）のものである⁴。
  • 12 ng/mL（30 nmol/L）未満 … 骨の健康に関して欠乏のリスクがある
  • 12–20 ng/mL（30–50 nmol/L） … 全員ではないが一部の人は不足しうる
  • 20 ng/mL（50 nmol/L）以上 … 実質すべての人が充足。30 ng/mL（75 nmol/L）を超えても追加の便益は一貫せず、50 ng/mL（125 nmol/L）超は有害の懸念がある
  • ⚠️ 学会ごとに閾値が違うので、数値だけを他の資料と混ぜない。資料別の対照は 25(OH)D の判定区分の節にまとめてある。
• ⚠️ 本ノートがかつて挙げていた「25(OH)D が 10 ng/mL を下回る高度の欠乏は高齢者の約5%」という頻度は、由来する一次資料を特定できていないので数値としては採らない。 10 ng/mL という境界も、上に挙げた2つの資料のどの区分の端とも一致しない（IOM/NAM は 12 ng/mL、Endocrine Society 2011 は 20 ng/mL を欠乏の上端に置く）。

腎性骨異栄養症（縦の連鎖）

⚠️ 用語の範囲に注意する。 KDIGO（2006年）は、腎性骨異栄養症renal Osteodystrophy腎性骨異栄養症（renal Osteodystrophy）renal Osteodystrophy（腎性骨異栄養症）の語を CKD に伴う骨の形態の変化（骨生検bone biopsy 骨生検（bone biopsy）bone biopsy（骨生検） の組織形態計測 morphometry 形態計測（morphometry） morphometry（形態計測） で回転・石灰化・骨量を評価するもの）に限って用い、検査値Labs 検査値（Labs）Labs（検査値） の異常や血管などの骨外石灰化まで含む全身性の症候群を CKD-MBD と呼ぶよう推奨した⁵。この節の見出しは講義の呼び方を残しているが、下の連鎖が描いているのは CKD-MBD 全体である。

慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病）では、糸球体濾過量glomerular filtration rate, GFR 糸球体濾過量（glomerular filtration rate, GFR）glomerular filtration rate, GFR（糸球体濾過量） の低下によってリン酸を尿へ捨てられなくなるところから連鎖が始まる。以下は CKD-MBD（慢性腎臓病に伴う骨・ミネラル代謝異常chronic kidney disease–mineral and bone disorder慢性腎臓病に伴う骨・ミネラル代謝異常（chronic kidney disease–mineral and bone disorder）chronic kidney disease–mineral and bone disorder（慢性腎臓病に伴う骨・ミネラル代謝異常））と呼ばれる病態で、骨（線維性骨炎osteitis fibrosa線維性骨炎（osteitis fibrosa）osteitis fibrosa（線維性骨炎）・骨軟化症osteomalacia骨軟化症（osteomalacia）osteomalacia（骨軟化症）・無形成骨adynamic bone disease無形成骨（adynamic bone disease）adynamic bone disease（無形成骨））と血管（石灰化）の両方が同時に傷むのが特徴である。

flowchart TD
  CKD["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chronic kidney disease'>CKD</span> → リン酸排泄障害"] --> HP["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyperphosphatemia'>高リン血症</span>"]
  HP --> CA["PO₄³⁻がCa²⁺を結合（遊離Ca²⁺↓・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ectopic calcification'>異所性石灰化</span>）→ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='medial sclerosis'>中膜硬化</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='left ventricular hypertrophy'>左室肥大</span>・脈圧↑）"]
  CKD --> VD["ビタミンD活性化↓＋副甲状腺のビタミンD抵抗性"]
  VD --> HC["腸Ca²⁺↓ → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypocalcemia'>低カルシウム血症</span>"]
  HP --> PTH["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='parathyroid hormone'>PTH</span>分泌↑"]
  HC --> PTH
  PTH --> CH["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='secondary hyperparathyroidism'>続発性副甲状腺機能亢進症</span> → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='cardiac hypertrophy'>心肥大</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone resorption'>骨吸収</span>"]

💡 なぜ「中膜」の石灰化なのか。 動脈硬化のプラークが内膜に石灰を沈着させるのに対し、CKD では Ca×リン積calcium-phosphate product Ca×リン積（calcium-phosphate product）calcium-phosphate product（Ca×リン積） の上昇と血管平滑筋 vascular smooth muscle 血管平滑筋（vascular smooth muscle） vascular smooth muscle（血管平滑筋） の骨芽細胞様 osteoblast-like 骨芽細胞様（osteoblast-like） osteoblast-like（骨芽細胞様） 形質転換によって中膜が石灰化する。内腔が狭くなるのではなく管が硬くなるので、狭窄症状より脈圧の開大と左室肥大 left ventricular hypertrophy左室肥大（left ventricular hypertrophy） left ventricular hypertrophy（左室肥大）として現れる。

腫瘍関連高カルシウム血症

• 腫瘍が骨溶解 osteolysis 骨溶解（osteolysis） osteolysis（骨溶解） 性の液性因子 Humoral factors 液性因子（Humoral factors） Humoral factors（液性因子） を産生する（悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症hypercalcemia of malignancy悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症（hypercalcemia of malignancy）hypercalcemia of malignancy（悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症））。PTHrP（例 乳癌・扁平上皮癌）が骨転移 bone metastasis 骨転移（bone metastasis） bone metastasis（骨転移） が無くても全身性の骨吸収 bone resorption 骨吸収（bone resorption） bone resorption（骨吸収） と高カルシウム血症 hypercalcemia 高カルシウム血症（hypercalcemia） hypercalcemia（高カルシウム血症） を起こす型が液性高カルシウム血症humoral hypercalcemia of malignancy 液性高カルシウム血症（humoral hypercalcemia of malignancy）humoral hypercalcemia of malignancy（液性高カルシウム血症） （HHM）、骨転移bone metastasis 骨転移（bone metastasis）bone metastasis（骨転移） 巣で RANKL を介して破骨細胞が局所的に活性化される型が局所骨溶解local osteolysis 局所骨溶解（local osteolysis）local osteolysis（局所骨溶解） 性（例 多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）、骨転移bone metastasis 骨転移（bone metastasis）bone metastasis（骨転移） を伴う乳癌）である⁶。
• ⚠️ 骨転移bone metastasis 骨転移（bone metastasis）bone metastasis（骨転移） があれば高カルシウム血症 hypercalcemia 高カルシウム血症（hypercalcemia） hypercalcemia（高カルシウム血症） になる、とは限らない。 前立腺癌の骨転移 bone metastasis 骨転移（bone metastasis） bone metastasis（骨転移） （腰椎lumbar vertebrae腰椎（lumbar vertebrae）lumbar vertebrae（腰椎）・骨盤に多い）は造骨性osteoblastic造骨性（osteoblastic）osteoblastic（造骨性）が主体である。StatPearls も、局所骨溶解local osteolysis 局所骨溶解（local osteolysis）local osteolysis（局所骨溶解） 性の高カルシウム血症 hypercalcemia 高カルシウム血症（hypercalcemia） hypercalcemia（高カルシウム血症） を来す腫瘍として多発性骨髄腫 multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM） multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） と骨転移 bone metastasis 骨転移（bone metastasis） bone metastasis（骨転移） する乳癌などの固形腫瘍を挙げ、前立腺癌には触れていない⁶。
• ⚠️ 腫瘍が「本物のPTH」を分泌する異所性PTH産生 ectopic PTH secretion 異所性PTH産生（ectopic PTH secretion） ectopic PTH secretion（異所性PTH産生） はごく稀で、通常のPTHは高カルシウム血症 hypercalcemia 高カルシウム血症（hypercalcemia） hypercalcemia（高カルシウム血症） によりむしろ抑制される。 高カルシウム血症hypercalcemia 高カルシウム血症（hypercalcemia）hypercalcemia（高カルシウム血症） でPTHが抑制されていないときは、まず併存する原発性副甲状腺機能亢進症primary hyperparathyroidism, PHPT原発性副甲状腺機能亢進症（primary hyperparathyroidism, PHPT）primary hyperparathyroidism, PHPT（原発性副甲状腺機能亢進症）を考える。

FGF23 と病態

• 骨細胞由来、PO₄³⁻ 調節。CKD で FGF23↑ → 死亡率＋CVD（左室肥大left ventricular hypertrophy左室肥大（left ventricular hypertrophy）left ventricular hypertrophy（左室肥大）、血管石灰化vascular calcification血管石灰化（vascular calcification）vascular calcification（血管石灰化））と強く関連。高リン血症hyperphosphatemia高リン血症（hyperphosphatemia）hyperphosphatemia（高リン血症）＋低カルシトリオールcalcitriolカルシトリオール（calcitriol）calcitriol（カルシトリオール）＋低骨密度 low bone mineral density低骨密度（low bone mineral density） low bone mineral density（低骨密度） → 高FGF23FGF23（fibroblast growth factor 23） を疑う。

ビタミンD欠乏

💡 顕性revealed 顕性（revealed）revealed（顕性） 欠乏は稀だが、潜在性latent 潜在性（latent）latent（潜在性） 欠乏は非常に多い（無症状でも長期に骨粗鬆症/骨折↑）。

• 原因:
  • 加齢/高緯度で皮膚産生↓
  • 高齢者の摂取不足
  • 肥満（希釈容積↑）
• 症状:（区分は上の IOM/NAM のもの⁴）
  • 12–20 ng/mL（不足しうる水準） … 多くは無症状。ただし無症状のまま二次性に PTH だけが上がっていることがある（本ノートが挙げてきた「約40%で PTH↑」という頻度は、由来する一次資料を特定できていないので数値としては採らない）
  • 12 ng/mL 未満（欠乏のリスクがある水準）〜高度欠乏 → 腸 Ca/リン酸吸収↓ → 低カルシウム血症hypocalcemia低カルシウム血症（hypocalcemia）hypocalcemia（低カルシウム血症） → 骨軟化症osteomalacia骨軟化症（osteomalacia）osteomalacia（骨軟化症）＋続発性副甲状腺機能亢進症secondary hyperparathyroidism続発性副甲状腺機能亢進症（secondary hyperparathyroidism）secondary hyperparathyroidism（続発性副甲状腺機能亢進症）
• ビタミンD中毒vitamin D toxicityビタミンD中毒（vitamin D toxicity）vitamin D toxicity（ビタミンD中毒）: Ca²⁺塩なしのカルシトリオールcalcitriolカルシトリオール（calcitriol）calcitriol（カルシトリオール） → 吸収へ傾く → 高カルシウム尿症hypercalciuria高カルシウム尿症（hypercalciuria）hypercalciuria（高カルシウム尿症）/腎結石、高カルシウム血症hypercalcemia高カルシウム血症（hypercalcemia）hypercalcemia（高カルシウム血症）。
• ⚠️ 「潜在性latent 潜在性（latent）latent（潜在性） 欠乏が多い」ことは「全員に補充すれば骨折が減る」ことを意味しない。 50歳以上の男性・55歳以上の女性25,871例を対象にした無作為化比較試験 randomized controlled trial (RCT) 無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)） randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験） （VITAL の骨折付随試験）では、ビタミンD3 2000 IU/日はプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） と比べ総骨折（ハザード比hazard ratioハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.98、95%CI 0.89–1.08）・非椎体骨折 vertebral fracture 椎体骨折（vertebral fracture） vertebral fracture（椎体骨折） （0.97、0.87–1.07）・大腿骨近位部骨折proximal femoral (hip) fracture 大腿骨近位部骨折（proximal femoral (hip) fracture）proximal femoral (hip) fracture（大腿骨近位部骨折） （1.01、0.70–1.47）のいずれも有意に減らさなかった⁷。⚠️ ただしこの試験はビタミンD欠乏・低骨量low bone mass低骨量（low bone mass）low bone mass（低骨量）・骨粗鬆症を組入れ基準にしていないので、欠乏が確認された人や下の節で扱う骨疾患への補充を否定する根拠にはならない。

くる病・骨軟化症（石灰化の障害）

💡 骨粗鬆症は「基質ごと骨が減る」、くる病・骨軟化症osteomalacia骨軟化症（osteomalacia）osteomalacia（骨軟化症）は「基質はあるのに石灰化しない」。 同じ「骨がもろい」でも入口が逆なので、区別しないと治療の方向（Ca・リン・ビタミンDを満たすのか、骨吸収bone resorption 骨吸収（bone resorption）bone resorption（骨吸収） を抑えるのか）を誤る。

• ビタミンD欠乏・Ca摂取不足では腸管Ca吸収 intestinal calcium absorption 腸管Ca吸収（intestinal calcium absorption） intestinal calcium absorption（腸管Ca吸収） が落ち、続発性副甲状腺機能亢進症secondary hyperparathyroidism 続発性副甲状腺機能亢進症（secondary hyperparathyroidism）secondary hyperparathyroidism（続発性副甲状腺機能亢進症） を介して尿中リン酸排泄が増えて低リン血症 hypophosphatemia低リン血症（hypophosphatemia） hypophosphatemia（低リン血症）になる。Ca×リン積calcium-phosphate product Ca×リン積（calcium-phosphate product）calcium-phosphate product（Ca×リン積） が下がると類骨 osteoid 類骨（osteoid） osteoid（類骨） が石灰化できず、非石灰化類骨 osteoid 類骨（osteoid） osteoid（類骨） が厚く残る。
• 成長板growth plate 成長板（growth plate）growth plate（成長板） が閉じる前に起こればくる病（骨幹端metaphysis 骨幹端（metaphysis）metaphysis（骨幹端） の杯状変形 cupping杯状変形（cupping） cupping（杯状変形）・毛羽立ちfraying (metaphyseal)毛羽立ち（fraying (metaphyseal)）fraying (metaphyseal)（毛羽立ち）、くる病数珠rachitic rosaryくる病数珠（rachitic rosary）rachitic rosary（くる病数珠）、O脚・X脚genu valgumX脚（genu valgum）genu valgum（X脚）、成長障害growth failure成長障害（growth failure）growth failure（成長障害））、閉じた後なら骨軟化症 osteomalacia骨軟化症（osteomalacia） osteomalacia（骨軟化症）（びまん性骨痛 bone pain骨痛（bone pain） bone pain（骨痛）・近位筋の脱力による動揺性歩行 waddling gait動揺性歩行（waddling gait） waddling gait（動揺性歩行）・Looser帯Looser zone Looser帯（Looser zone）Looser zone（Looser帯） ＝偽骨折pseudofractures偽骨折（pseudofractures）pseudofractures（偽骨折））。
• 栄養性で典型的なのは Ca²⁺ 低値〜正常・リン酸低値・ALP高値・PTH高値・25(OH)D低値の組み合わせ。⚠️ FGF23 過剰（X連鎖性低リン血症X-linked hypophosphatemiaX連鎖性低リン血症（X-linked hypophosphatemia）X-linked hypophosphatemia（X連鎖性低リン血症）・腫瘍性骨軟化症tumor-induced osteomalacia腫瘍性骨軟化症（tumor-induced osteomalacia）tumor-induced osteomalacia（腫瘍性骨軟化症））や近位尿細管障害 proximal tubular injury 近位尿細管障害（proximal tubular injury） proximal tubular injury（近位尿細管障害） では 25(OH)D も Ca²⁺ も正常のまま、リンだけが強く下がる——ビタミンDを足しても治らないので、機序を取り違えない。

骨外/非内分泌作用

⚠️ この表の「関連」は大半が観察研究と前臨床 preclinical 前臨床（preclinical） preclinical（前臨床） データに由来する。 ビタミンD欠乏で参加者を選別していない一般集団の大規模 genome mutation 大規模（genome mutation） genome mutation（大規模） な無作為化比較試験 randomized controlled trial (RCT) 無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)） randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験） （VITAL とその付随試験）では、がん・うつ・骨折のいずれについても補充による予防効果が示されなかった⁸⁹⁷。「欠乏・低骨量low bone mass低骨量（low bone mass）low bone mass（低骨量）・骨粗鬆症を組入れ基準にしていない」と明記しているのは骨折付随試験の側である⁷。関連があること（低い25(OH)Dが病気と結びついて観察されること）と、補充で予防できることは別の主張である。

まとめ