悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症

🧠 全体像：悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症 hypercalcemia of malignancy 悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症（hypercalcemia of malignancy） hypercalcemia of malignancy（悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症） は、腫瘍が「骨からカルシウムを溶かし出す」あるいは「腎と腸のカルシウム処理を書き換える」ことで起こる傍腫瘍性の代謝異常である。⭐ 診断の入口はPTHである——高Ca血症でPTHPTH（parathyroid hormone）が抑制されていれば非PTH介在性で、悪性腫瘍がその筆頭になる（PTHが抑制されない高Ca血症は原発性副甲状腺機能亢進症primary hyperparathyroidism, PHPT原発性副甲状腺機能亢進症（primary hyperparathyroidism, PHPT）primary hyperparathyroidism, PHPT（原発性副甲状腺機能亢進症）側）¹。⚠️ 機序は1つではなく、しかも互いに排他的でもない。 PTHrPによる液性性・骨転移bone metastasis 骨転移（bone metastasis）bone metastasis（骨転移） による局所骨溶解 local osteolysis 局所骨溶解（local osteolysis） local osteolysis（局所骨溶解） 性・腫瘍性の1,25(OH)₂D（カルシトリオールcalcitriolカルシトリオール（calcitriol）calcitriol（カルシトリオール））産生・そしてごく稀な異所性PTH産生 ectopic PTH secretion異所性PTH産生（ectopic PTH secretion） ectopic PTH secretion（異所性PTH産生）の4つがあり²、同一患者で2つが同時に働いていることがある。⚠️ 高Ca血症の出現は進行癌の指標であり予後不良と結びつくので、カルシウムを下げることと原疾患を治療することは常にセットで考える。

疫学：どのくらい起きるか

⚠️ 数字は資料と時代で割れる。

💡 「経過中に一度でも起きる割合」と「ある時点で高Ca血症である割合」は別の数字なので、20%と2%は必ずしも矛盾しない。⭐ 高Ca血症を伴う癌として最も多いのは多発性骨髄腫 multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM） multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）である¹。入院患者の高Ca血症では悪性腫瘍が最多の原因で、高Ca血症全体の90%超は原発性副甲状腺機能亢進症 primary hyperparathyroidism, PHPT 原発性副甲状腺機能亢進症（primary hyperparathyroidism, PHPT） primary hyperparathyroidism, PHPT（原発性副甲状腺機能亢進症） か悪性腫瘍のいずれかで説明される¹。

4つの機序

⭐ どれも最終的には「骨吸収bone resorption 骨吸収（bone resorption）bone resorption（骨吸収） の亢進」「腸管吸収intestinal absorption 腸管吸収（intestinal absorption）intestinal absorption（腸管吸収） の亢進」「腎排泄renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄） の低下」のどれかを動かしているが、駆動する分子が違うので治療の効き方が変わる。

⚠️ StatPearlsは機序を「3つ」と書いている¹。異所性PTH産生ectopic PTH secretion 異所性PTH産生（ectopic PTH secretion）ectopic PTH secretion（異所性PTH産生） を含めて4つとするのは別の総説の記述で、そこでは「ごく稀にPTH」と明記されている²。⭐ 臨床上は「PTHが抑制されない高Ca血症の癌患者を見たら、まず併存する原発性副甲状腺機能亢進症 primary hyperparathyroidism, PHPT 原発性副甲状腺機能亢進症（primary hyperparathyroidism, PHPT） primary hyperparathyroidism, PHPT（原発性副甲状腺機能亢進症） を考え、それでも説明がつかないときに異所性PTH産生 ectopic PTH secretion 異所性PTH産生（ectopic PTH secretion） ectopic PTH secretion（異所性PTH産生） を考える」という順序になる。悪性腫瘍による高Ca血症の患者でもPTHは測る——併存する原発性副甲状腺機能亢進症 primary hyperparathyroidism, PHPT 原発性副甲状腺機能亢進症（primary hyperparathyroidism, PHPT） primary hyperparathyroidism, PHPT（原発性副甲状腺機能亢進症） を拾うためである¹。

💡 PTHrPはなぜPTHのように働くのか。 N末端の最初の約13アミノ酸配列 amino-acid sequence アミノ酸配列（amino-acid sequence） amino-acid sequence（アミノ酸配列） がPTHと類似しているため同じ受容体に結合し、骨吸収bone resorption骨吸収（bone resorption）bone resorption（骨吸収）・近位尿細管proximal tubule 近位尿細管（proximal tubule）proximal tubule（近位尿細管） でのリン酸排泄・遠位尿細管distal tubule 遠位尿細管（distal tubule）distal tubule（遠位尿細管） でのカルシウム再吸収を促す¹。⚠️ ただし1,25(OH)₂Dの産生は促さない——ここがPTHとの違いで、HHMで1,25(OH)₂Dが正常にとどまる理由である¹。詳しくはPTHrPを参照。

⚠️ 「80%がPTHrP」を固定値として覚えない

古典的な内訳はPTHrP 80%・溶骨性転移osteolytic metastasis溶骨性転移（osteolytic metastasis）osteolytic metastasis（溶骨性転移） 20%・カルシトリオールcalcitriolカルシトリオール（calcitriol）calcitriol（カルシトリオール） 1%未満である²。StatPearlsも同じ80%／20%を採る¹。⚠️ しかしこの推計は1980〜90年代の、高カルシウム血症hypercalcemia 高カルシウム血症（hypercalcemia）hypercalcemia（高カルシウム血症） の検索が不完全で標本数 sample size 標本数（sample size） sample size（標本数） も少ないコホートに由来すると指摘されている²。カルシトリオールcalcitriol カルシトリオール（calcitriol）calcitriol（カルシトリオール） をきちんと測った近年の後ろ向き研究 retrospective study 後ろ向き研究（retrospective study） retrospective study（後ろ向き研究） では、内訳がかなり違って見える。

⚠️ 多発性骨髄腫multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） では大半が溶骨性転移 osteolytic metastasis 溶骨性転移（osteolytic metastasis） osteolytic metastasis（溶骨性転移） によるもので、PTHrP上昇例は報告されなかった²。

⭐ 読み取るべきは個々の数字ではなく方向性である。 ①PTHrPとカルシトリオール calcitriol カルシトリオール（calcitriol） calcitriol（カルシトリオール） の同時上昇は稀ではない（固形腫瘍で13〜34%）、②リンパ腫ではカルシトリオール calcitriol カルシトリオール（calcitriol） calcitriol（カルシトリオール） が主役、③多発性骨髄腫multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） ではPTHrPはほぼ関与しない²。⚠️ これらは各研究の母集団に紐づいた値で、集団が違えば数字も変わる（Chukirらは血液悪性腫瘍 hematologic malignancy 血液悪性腫瘍（hematologic malignancy） hematologic malignancy（血液悪性腫瘍） を含んでいない）。

⚠️ 同時上昇例は標準的な骨吸収抑制薬 antiresorptive agent 骨吸収抑制薬（antiresorptive agent） antiresorptive agent（骨吸収抑制薬） やステロイドに不応のことが多い——一方で、癌そのものの寛解が得られると長期の是正につながる²。

臨床像

高Ca血症に特異的な身体所見はほとんど無く、重症度と進行の速さで症状が決まる¹。

重症度の区分は次のとおり¹。

⚠️ 初診時の血清Caが13 mg/dLを超えていれば悪性腫瘍を疑う¹。原発性副甲状腺機能亢進症primary hyperparathyroidism, PHPT 原発性副甲状腺機能亢進症（primary hyperparathyroidism, PHPT）primary hyperparathyroidism, PHPT（原発性副甲状腺機能亢進症） は典型的には無症状で軽度の高Ca血症が長く続く型を取る。

診断の流れ

⭐ 血清カルシウムserum calcium 血清カルシウム（serum calcium）serum calcium（血清カルシウム） の40〜45%はアルブミンと結合している。 アルブミンが動けば総カルシウムも動くので、疑ったらイオン化カルシウムionized calciumイオン化カルシウム（ionized calcium）ionized calcium（イオン化カルシウム）を測るか、補正式（血清Ca ＋ 0.8 ×（4 − アルブミン値））を使う¹。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypercalcemia'>高カルシウム血症</span><br>（イオン化Caまたは補正Caで確認）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='parathyroid hormone'>PTH</span>を測る"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='parathyroid hormone'>PTH</span>高値〜不適切に正常<br>→ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='parathyroid hormone'>PTH</span>介在性"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='primary hyperparathyroidism, PHPT'>原発性副甲状腺機能亢進症</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='familial hypocalciuric hypercalcemia (FHH)'>家族性低Ca尿性高Ca血症</span><br>（尿中Ca排泄低下で疑う）"]
    B --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='parathyroid hormone'>PTH</span>低値（20 pg/mL未満）<br>→ 非<span class='jp-term jp-term-diagram' title='parathyroid hormone'>PTH</span>介在性"]
    E --> F["PTHrPと<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vitamin D metabolites'>ビタミンD代謝物</span>を測る"]
    F --> G["PTHrP高値 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='humoral hypercalcemia of malignancy'>液性高カルシウム血症</span>（HHM）"]
    F --> H["1,25(OH)2D高値 → リンパ腫・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='granulomatous disease'>肉芽腫性疾患</span>"]
    F --> I["25(OH)D高値 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='vitamin D toxicity'>ビタミンD中毒</span>"]
    F --> J["いずれも正常 → 骨髄腫の検索<br>（SPEP・UPEPと<span class='jp-term jp-term-diagram' title='immunofixation'>免疫固定法</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='free light chain (FLC)'>遊離軽鎖</span>）"]

⚠️ 無ラベルの矢印は評価の順序であって因果ではない。

• PTHは最初に測る。 PTH介在性か非PTH介在性かで、その先の検査がまるごと変わる¹。
• PTHが20 pg/mL未満なら非PTH介在性を疑う¹。
• ⚠️ PTHrPと1,25(OH)₂Dは「どちらか」ではなく両方測る。 同時上昇が固形腫瘍のPTH非依存性高Ca血症の13〜34%を占めるという報告があり²、片方だけ測ると機序を取り違える。
• ⚠️ 癌が分かっていてもPTHは測る。 併存する原発性副甲状腺機能亢進症 primary hyperparathyroidism, PHPT 原発性副甲状腺機能亢進症（primary hyperparathyroidism, PHPT） primary hyperparathyroidism, PHPT（原発性副甲状腺機能亢進症） を拾うためである¹。

治療

⭐ 急性期の治療は「速さの違う3つの薬」を重ねる構造になっている。

（発現・持続の数値はStatPearls¹）

• 補液が土台。 骨吸収抑制薬antiresorptive agent 骨吸収抑制薬（antiresorptive agent）antiresorptive agent（骨吸収抑制薬） の効果が出るまでの一次治療は静注輸液による十分な補液で、心機能に応じて調整する³。生理食塩水saline 生理食塩水（saline）saline（生理食塩水） を200〜300 mL/時で投与し、尿量100 mL/時超を目標にする¹。⚠️ 心不全・腎不全では慎重に。
• 骨吸収抑制薬antiresorptive agent骨吸収抑制薬（antiresorptive agent）antiresorptive agent（骨吸収抑制薬）。 Endocrine Society 2023は静注ビスホスホネートintravenous bisphosphonate 静注ビスホスホネート（intravenous bisphosphonate）intravenous bisphosphonate（静注ビスホスホネート） よりデノスマブ denosumab デノスマブ（denosumab） denosumab（デノスマブ） を提案している（条件付き推奨、エビデンスの確実性は低い）³。⭐ デノスマブdenosumabデノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ）は腎排泄 renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)） renal excretion (renal elimination)（腎排泄） されないため、腎機能障害renal impairment 腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害） 例で扱いやすい¹。ゾレドロン酸zoledronate ゾレドロン酸（zoledronate）zoledronate（ゾレドロン酸） 4 mgを15〜30分かけて、パミドロン酸pamidronic acid パミドロン酸（pamidronic acid）pamidronic acid（パミドロン酸） 60〜90 mgを2時間かけて静注する（腎機能障害renal impairment 腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害） が無い患者）¹。⚠️ ビスホスホネートbisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates）bisphosphonates（ビスホスホネート） の主な有害事象は顎骨壊死osteonecrosis of the jaw (ONJ) 顎骨壊死（osteonecrosis of the jaw (ONJ)）osteonecrosis of the jaw (ONJ)（顎骨壊死） と腎毒性¹。
• カルシトニンは橋渡し。 血清Caが14 mg/dL超の重症例では骨吸収抑制薬 antiresorptive agent 骨吸収抑制薬（antiresorptive agent） antiresorptive agent（骨吸収抑制薬） に併用することが提案されるが、⚠️ タキフィラキシーTachyphylaxis タキフィラキシー（Tachyphylaxis）Tachyphylaxis（タキフィラキシー） のため48〜72時間に限る³。
• ⚠️ ループ利尿薬loop diuretics ループ利尿薬（loop diuretics）loop diuretics（ループ利尿薬） をルーチンに使わない。 フロセミドfurosemideフロセミド（furosemide）furosemide（フロセミド）などは十分な輸液蘇生 fluid resuscitation 輸液蘇生（fluid resuscitation） fluid resuscitation（輸液蘇生） を達成した後にのみ用い¹、腎機能障害renal impairment 腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害） または心不全があって生理食塩水 saline 生理食塩水（saline） saline（生理食塩水） 補液による溢水 fluid overload 溢水（fluid overload） fluid overload（溢水） を防ぐ必要がある場合に限って併用する³。補液より先に使えば脱水を悪化させる。
• ⭐ ステロイドは機序を選ぶ。 プレドニゾロンprednisoloneプレドニゾロン（prednisolone）prednisolone（プレドニゾロン）などのステロイドは1,25(OH)₂D産生が亢進した型（リンパ腫・肉芽腫性疾患granulomatous disease肉芽腫性疾患（granulomatous disease）granulomatous disease（肉芽腫性疾患））で、ビタミンD産生を減らし腸管からのカルシウム吸収を下げるので有効である¹。⚠️ PTHrP主導のHHMには効きにくい——機序を確かめずにステロイドを主軸に据えない。
• カルシウム受容体作動薬calcimimeticカルシウム受容体作動薬（calcimimetic）calcimimetic（カルシウム受容体作動薬）（シナカルセトcinacalcetシナカルセト（cinacalcet）cinacalcet（シナカルセト））は透析患者 dialysis patient 透析患者（dialysis patient） dialysis patient（透析患者） と副甲状腺癌parathyroid carcinoma副甲状腺癌（parathyroid carcinoma）parathyroid carcinoma（副甲状腺癌）による高Ca血症で選ばれる¹。他の手段がすべて無効なら血液透析hemodialysis, HD血液透析（hemodialysis, HD）hemodialysis, HD（血液透析）を用い、重度の心不全・腎不全で十分な輸液に耐えられない患者でも考慮する¹。
• ⚠️ 急性期治療は時間稼ぎにすぎない。 再発を防げるのは原疾患の治療だけで、PTHrPとカルシトリオール calcitriol カルシトリオール（calcitriol） calcitriol（カルシトリオール） が同時に上昇した不応例でも癌の寛解が得られると長期の是正につながった²。
• 低リン血症hypophosphatemia 低リン血症（hypophosphatemia）hypophosphatemia（低リン血症） は高Ca血症にしばしば併存し治療を複雑にするので、血清リンserum phosphate 血清リン（serum phosphate）serum phosphate（血清リン） を監視して補充する¹。

予後

⚠️ 高Ca血症の出現は進行癌の指標である。 予後は原疾患の病期と高Ca血症の重症度で決まり、診断が遅れるほど悪い¹。⚠️ 1,25(OH)₂Dの高値は高Ca血症の再発と、より重い予後に関連すると報告されている¹。未治療または治療が不十分だと、腎不全と骨密度低下・骨痛bone pain骨痛（bone pain）bone pain（骨痛）・骨折といった合併症を招く。

まとめ

• 悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症hypercalcemia of malignancy 悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症（hypercalcemia of malignancy）hypercalcemia of malignancy（悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症） は傍腫瘍性の代謝異常で、⭐ 診断の入口はPTHである。PTHが抑制された高Ca血症（20 pg/mL未満）で悪性腫瘍を疑う。
• 機序はPTHrPによる液性性・骨転移bone metastasis 骨転移（bone metastasis）bone metastasis（骨転移） による局所骨溶解 local osteolysis 局所骨溶解（local osteolysis） local osteolysis（局所骨溶解） 性・1,25(OH)₂D産生性・ごく稀な異所性PTH産生 ectopic PTH secretion異所性PTH産生（ectopic PTH secretion） ectopic PTH secretion（異所性PTH産生）の4つ。⚠️ StatPearlsは前3者だけを挙げて「3つの機序」と書いている——異所性PTH産生 ectopic PTH secretion 異所性PTH産生（ectopic PTH secretion） ectopic PTH secretion（異所性PTH産生） は「ごく稀」として別の総説が加えている位置づけである。
• ⚠️ 機序は排他的ではない。 PTHrPとカルシトリオール calcitriol カルシトリオール（calcitriol） calcitriol（カルシトリオール） の同時上昇は固形腫瘍のPTH非依存性高Ca血症の13〜34%を占めるという報告があり、片方だけ測ると取り違える。
• ⚠️ 「80%がPTHrP」は1980〜90年代の不完全な検索に基づく古典値である。カルシトリオールcalcitriol カルシトリオール（calcitriol）calcitriol（カルシトリオール） を測った近年の研究では、リンパ腫はカルシトリオール calcitriol カルシトリオール（calcitriol） calcitriol（カルシトリオール） 主導、多発性骨髄腫multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） はPTHrPがほぼ関与しない（溶骨性osteolytic溶骨性（osteolytic）osteolytic（溶骨性））と分かれる。
• 症状は多尿・口渇・便秘・悪心・筋力低下・意識障害と非特異的。⚠️ 初診時の血清Ca 13 mg/dL超は悪性腫瘍を示唆する。
• 治療は補液が土台で、そこへ効果発現の速いカルシトニン（48〜72時間まで）と、遅いが持続するビスホスホネート bisphosphonatesビスホスホネート（bisphosphonates） bisphosphonates（ビスホスホネート）／デノスマブdenosumab デノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ） を重ねる。Endocrine Society 2023はデノスマブdenosumab デノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ） を静注ビスホスホネート intravenous bisphosphonate 静注ビスホスホネート（intravenous bisphosphonate） intravenous bisphosphonate（静注ビスホスホネート） より提案している。
• ⚠️ ループ利尿薬loop diuretics ループ利尿薬（loop diuretics）loop diuretics（ループ利尿薬） はルーチンに使わない。 補液が十分になった後、溢水fluid overload 溢水（fluid overload）fluid overload（溢水） を防ぐ必要がある場合に限る。
• ⚠️ ステロイドは1,25(OH)₂D産生型（リンパ腫・肉芽腫性疾患granulomatous disease肉芽腫性疾患（granulomatous disease）granulomatous disease（肉芽腫性疾患））に有効で、PTHrP主導のHHMには効きにくい。
• ⭐ 再発を防ぐのは原疾患の治療である。 急性期の薬剤はそこまでの時間を稼ぐ手段にすぎない。