腫瘍による二次的障害（1）：癌患者の他臓器障害

🧠 2つの加害者を区別する: 癌患者の臓器障害は「腫瘍そのもの（例：PTHrP による骨溶解 osteolysis骨溶解（osteolysis） osteolysis（骨溶解））」と「治療（化学療法・放射線・免疫療法）」のどちらが原因かを常に意識する。心臓・骨髄障害bone marrow damage 骨髄障害（bone marrow damage）bone marrow damage（骨髄障害） は主に治療由来、悪性骨溶解Malignant Osteolysis 悪性骨溶解（Malignant Osteolysis）Malignant Osteolysis（悪性骨溶解） は腫瘍由来。

心臓障害

• 癌患者で非常に多く、しばしば死因。主因 = 癌治療cancer therapy癌治療（cancer therapy）cancer therapy（癌治療）（減量を要することも）。
• 原因:
  • 心毒性化学療法cardiotoxic chemotherapy 心毒性化学療法（cardiotoxic chemotherapy）cardiotoxic chemotherapy（心毒性化学療法） （DNADNA（deoxyribonucleic acid） 複製阻害 → 分裂細胞＝心幹細胞も傷害）
  • 免疫療法（免疫チェックポイント阻害薬immune checkpoint inhibitor (ICI)免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor (ICI)）immune checkpoint inhibitor (ICI)（免疫チェックポイント阻害薬） → 自己免疫 → 心筋攻撃）
  • 悪液質cachexia 悪液質（cachexia）cachexia（悪液質） （筋消耗 wasting; depletion消耗（wasting; depletion） wasting; depletion（消耗））
  • 高カルシウム血症hypercalcemia 高カルシウム血症（hypercalcemia）hypercalcemia（高カルシウム血症） （不整脈源性）
  • 胸部放射線
• 心毒性の型:
  • 1型 不可逆に向かう（化学療法。代表はアントラサイクリン anthracyclineアントラサイクリン（anthracycline） anthracycline（アントラサイクリン））
  • 2型 可逆的なことが多い（生物学的製剤/分子標的薬、受容体チロシンキナーゼreceptor tyrosine kinase (RTK) 受容体チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase (RTK)）receptor tyrosine kinase (RTK)（受容体チロシンキナーゼ） 〈TK〉に対する抗体。代表はトラスツズマブ trastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab） trastuzumab（トラスツズマブ））
  • 1型・2型の対比と、この2分法に当てはまらない例はがん治療関連心機能障害cancer therapy-related cardiac dysfunctionがん治療関連心機能障害（cancer therapy-related cardiac dysfunction）cancer therapy-related cardiac dysfunction（がん治療関連心機能障害）を参照。
• 帰結:
  • 心不全
  • 梗塞
  • 不整脈（併発し互いを悪化）
• 機序: 活性酸素種reactive oxygen species (ROS) 活性酸素種（reactive oxygen species (ROS)）reactive oxygen species (ROS)（活性酸素種） （ROS）が中心 — 毒性ROS → 膜/DNA 障害＋アポトーシス（心臓は抗酸化 antioxidant 抗酸化（antioxidant） antioxidant（抗酸化） 能が低い）。死んだ心筋 → 瘢痕。
• チロシンキナーゼ阻害薬tyrosine kinase inhibitor, TKIチロシンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor, TKI）tyrosine kinase inhibitor, TKI（チロシンキナーゼ阻害薬）: VEGFVEGF（vascular endothelial growth factor）-R 遮断（抗血管新生antiangiogenic抗血管新生（antiangiogenic）antiangiogenic（抗血管新生））→ 出血、創傷治癒↓、冠動脈障害/MI、BP↑。心筋の HER-2/EGFR/PDGFPDGF（platelet-derived growth factor）-R 遮断 → 萎縮、後負荷afterload 後負荷（afterload）afterload（後負荷） 適応↓。

血管障害 — 上大静脈症候群

• 肺癌とリンパ腫が上大静脈 superior vena cava (SVC) 上大静脈（superior vena cava (SVC)） superior vena cava (SVC)（上大静脈） （SVC）を圧迫・浸潤し、頭頸部・上肢からの静脈還流が障害される。顔面・頸部・上肢の浮腫、頸静脈怒張jugular venous distension頸静脈怒張（jugular venous distension）jugular venous distension（頸静脈怒張）、呼吸困難、嗄声が典型像で、臥位・前屈anteflexion 前屈（anteflexion）anteflexion（前屈） で悪化する。
• ⚠️ かつては「診断を待たず直ちに治療すべき絶対的 absolute 絶対的（absolute） absolute（絶対的） 緊急」とされていたが、現在は喉頭浮腫 laryngeal edema喉頭浮腫（laryngeal edema） laryngeal edema（喉頭浮腫）・脳浮腫・血行動態不安定hemodynamic instability 血行動態不安定（hemodynamic instability）hemodynamic instability（血行動態不安定） を伴う真の緊急例に限り緊急血管内ステント留置 endovascular stent placement 血管内ステント留置（endovascular stent placement） endovascular stent placement（血管内ステント留置） を行い、それ以外の安定例では治療が組織型（腫瘍の種類）で大きく変わるため、可能な限り組織診断を先行させる。 組織診断前のステロイド投与はリンパ腫の組織像を不明瞭にしうるため、生命を脅かす緊急時以外は安易なルーチン投与を避ける。
• 詳細な評価・治療アルゴリズムは上大静脈症候群superior vena cava syndrome, SVCS上大静脈症候群（superior vena cava syndrome, SVCS）superior vena cava syndrome, SVCS（上大静脈症候群）を参照。

消化管障害

• 化学療法の粘膜障害 mucosal injury粘膜障害（mucosal injury） mucosal injury（粘膜障害） → 末梢性悪心。中枢の嘔吐中枢 vomiting center 嘔吐中枢（vomiting center） vomiting center（嘔吐中枢） の刺激。
• 化学療法誘発悪心・嘔吐
• 歯の障害
• 口腔粘膜病変oral mucosal lesions口腔粘膜病変（oral mucosal lesions）oral mucosal lesions（口腔粘膜病変）

flowchart TD
  CT["化学療法"] --> P1["第1相：急性・末梢・24時間以内<br>セロトニン駆動 → 5-HT₃拮抗薬"]
  CT --> P2["第2相：遅発・中枢・2〜5日<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='substance P'>サブスタンスP</span> → NK1受容体"]

筋骨格 — 悪性骨溶解

• 骨粗鬆症
• リウマチ様症状（免疫療法）
• Ca²⁺ 放出 → 不整脈、筋力低下、腎不全
• 機序: 腫瘍（治療ではない） → 副甲状腺ホルモン関連ペプチドparathyroid hormone-related peptide (PTHrP) 副甲状腺ホルモン関連ペプチド（parathyroid hormone-related peptide (PTHrP)）parathyroid hormone-related peptide (PTHrP)（副甲状腺ホルモン関連ペプチド） （PTHrP）が最も多い原因（液性高カルシウム血症humoral hypercalcemia of malignancy液性高カルシウム血症（humoral hypercalcemia of malignancy）humoral hypercalcemia of malignancy（液性高カルシウム血症））→ 腎 Ca²⁺再吸収↑＋破骨細胞活性化 → 骨溶解osteolysis骨溶解（osteolysis）osteolysis（骨溶解）、骨折、骨痛bone pain骨痛（bone pain）bone pain（骨痛）、血清 Ca²⁺↑。
• 治療:
  1. 静注輸液（生理食塩水saline生理食塩水（saline）saline（生理食塩水））による十分な補液が一次治療で、骨吸収抑制薬antiresorptive agent 骨吸収抑制薬（antiresorptive agent）antiresorptive agent（骨吸収抑制薬） の効果が出るまでの時間をこれで稼ぐ（細胞外液extracellular fluid, ECF 細胞外液（extracellular fluid, ECF）extracellular fluid, ECF（細胞外液） 量を戻し、腎からのCa²⁺排泄を促す）。投与量は心機能に応じて調整する¹。
  2. ゾレドロン酸zoledronateゾレドロン酸（zoledronate）zoledronate（ゾレドロン酸）などのビスホスホネート製剤 bisphosphonatesビスホスホネート製剤（bisphosphonates） bisphosphonates（ビスホスホネート製剤）、またはデノスマブdenosumabデノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ）で破骨細胞を抑制する（ビスホスホネートbisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates）bisphosphonates（ビスホスホネート） は骨ターンオーバー bone turnover 骨ターンオーバー（bone turnover） bone turnover（骨ターンオーバー） を止める → 骨折治癒が遅れる副作用がある。両者を比較した場合はデノスマブ denosumab デノスマブ（denosumab） denosumab（デノスマブ） を優先する提案がある¹）。
• ⚠️ サイアザイド系利尿薬thiazide diuretics サイアザイド系利尿薬（thiazide diuretics）thiazide diuretics（サイアザイド系利尿薬） （ヒドロクロロチアジドhydrochlorothiazideヒドロクロロチアジド（hydrochlorothiazide）hydrochlorothiazide（ヒドロクロロチアジド）など）は避ける。 遠位曲尿細管distal convoluted tubule (DCT) 遠位曲尿細管（distal convoluted tubule (DCT)）distal convoluted tubule (DCT)（遠位曲尿細管） でのCa²⁺再吸収を促進して尿中Ca²⁺排泄を減らすため、高カルシウム血症hypercalcemia 高カルシウム血症（hypercalcemia）hypercalcemia（高カルシウム血症） そのものを悪化させる（サイアザイドthiazide サイアザイド（thiazide）thiazide（サイアザイド） 単独でも高Ca血症を起こしうる）。高カルシウム血症hypercalcemia 高カルシウム血症（hypercalcemia）hypercalcemia（高カルシウム血症） の患者が内服していれば中止する。
• ⚠️ フロセミドfurosemide フロセミド（furosemide）furosemide（フロセミド） などループ利尿薬 loop diuretics ループ利尿薬（loop diuretics） loop diuretics（ループ利尿薬） をルーチンに使わない。 ループ利尿薬loop diuretics ループ利尿薬（loop diuretics）loop diuretics（ループ利尿薬） はヘンレループ上行脚 ascending limb of the loop of Henle ヘンレループ上行脚（ascending limb of the loop of Henle） ascending limb of the loop of Henle（ヘンレループ上行脚） でのCa²⁺再吸収を抑えて尿中排泄 urinary excretion 尿中排泄（urinary excretion） urinary excretion（尿中排泄） を増やすが、悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症hypercalcemia of malignancy悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症（hypercalcemia of malignancy）hypercalcemia of malignancy（悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症）でその有効性・安全性を支持する根拠はごくわずかしかなく、補液より先に使えば脱水を悪化させて血行動態を不安定にする。腎機能障害renal impairment 腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害） や心不全があり、生理食塩水saline 生理食塩水（saline）saline（生理食塩水） 補液による溢水 fluid overload 溢水（fluid overload） fluid overload（溢水） を防ぐ必要がある場合に限って慎重に併用する¹。

神経障害 — 脊髄圧迫

• 硬膜外epidural 硬膜外（epidural）epidural（硬膜外） 脊椎転移 spinal metastasis 脊椎転移（spinal metastasis） spinal metastasis（脊椎転移） （原発は乳癌・肺癌・前立腺癌が多い）による脊髄・馬尾cauda equina 馬尾（cauda equina）cauda equina（馬尾） の圧迫。
• ⭐ 背部痛back pain 背部痛（back pain）back pain（背部痛） が神経脱落症状 neurological deficit 神経脱落症状（neurological deficit） neurological deficit（神経脱落症状） （感覚異常sensory disturbance (paresthesia)感覚異常（sensory disturbance (paresthesia)）sensory disturbance (paresthesia)（感覚異常）・筋力低下・膀胱直腸障害）に先行するのが典型。 夜間臥位で増悪し、患者を睡眠から覚醒させる性質を持つことが多い。
• ⚠️ 癌患者に新規の背部痛 back pain 背部痛（back pain） back pain（背部痛） が出現したら、神経症状が出る前の段階で緊急にMRIMRI（magnetic resonance imaging）を撮る。 麻痺が完成してからでは神経機能は戻りにくく、受診時の神経脱落症状 neurological deficit 神経脱落症状（neurological deficit） neurological deficit（神経脱落症状） が軽いほど治療後の回復も良好——時間そのものが予後を決める。
• 治療: ステロイド（血管原性浮腫Vasogenic Edema 血管原性浮腫（Vasogenic Edema）Vasogenic Edema（血管原性浮腫） の軽減）＋放射線療法または外科的除圧 surgical decompression 外科的除圧（surgical decompression） surgical decompression（外科的除圧） が柱。摘出しきれない浸潤性腫瘍 infiltrative tumor 浸潤性腫瘍（infiltrative tumor） infiltrative tumor（浸潤性腫瘍） では術後に放射線療法を追加することもある。
• 詳細は転移性硬膜外脊髄圧迫metastatic epidural spinal cord compression転移性硬膜外脊髄圧迫（metastatic epidural spinal cord compression）metastatic epidural spinal cord compression（転移性硬膜外脊髄圧迫）・脊髄腫瘍spinal cord tumor脊髄腫瘍（spinal cord tumor）spinal cord tumor（脊髄腫瘍）を参照。

代謝・腎障害 — 腫瘍崩壊症候群

• 高腫瘍量high tumor burden高腫瘍量（high tumor burden）high tumor burden（高腫瘍量）・増殖速度の速い血液腫瘍（Burkittリンパ腫Burkitt lymphomaBurkittリンパ腫（Burkitt lymphoma）Burkitt lymphoma（Burkittリンパ腫）、急性白血病acute leukemia 急性白血病（acute leukemia）acute leukemia（急性白血病） など）で、大量の腫瘍細胞が急速に崩壊 → 細胞内のK・P・核酸が血中に放出される。
• 核酸はプリン代謝 purine metabolism プリン代謝（purine metabolism） purine metabolism（プリン代謝） を経て尿酸に変換され高尿酸血症hyperuricemia高尿酸血症（hyperuricemia）hyperuricemia（高尿酸血症）を来す。放出されたリンはカルシウムと結合して析出 precipitation 析出（precipitation） precipitation（析出） するため、高K血症・高P血症・低Ca血症（⚠️ 高Caではない）という組み合わせが特徴的。
• ⭐ 予防が治療より重要。 リスクに応じて十分な輸液を行い、尿酸対策として低〜中リスク medium risk 中リスク（medium risk） medium risk（中リスク） 例にはアロプリノールallopurinolアロプリノール（allopurinol）allopurinol（アロプリノール）、高リスクまたは既に高尿酸血症 hyperuricemia 高尿酸血症（hyperuricemia） hyperuricemia（高尿酸血症） がある例にはラスブリカーゼrasburicaseラスブリカーゼ（rasburicase）rasburicase（ラスブリカーゼ）を用いる。
• ⚠️ ラスブリカーゼrasburicase ラスブリカーゼ（rasburicase）rasburicase（ラスブリカーゼ） はG6PDG6PD（glucose-6-phosphate dehydrogenase）欠損症で禁忌。 尿酸分解の過程で過酸化水素 hydrogen peroxide 過酸化水素（hydrogen peroxide） hydrogen peroxide（過酸化水素） が生成され、G6PD欠損患者では溶血を来しうる。
• 詳細な診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） （Cairo-Bishop基準Cairo-Bishop criteriaCairo-Bishop基準（Cairo-Bishop criteria）Cairo-Bishop criteria（Cairo-Bishop基準））・治療アルゴリズムは腫瘍崩壊症候群tumor lysis syndrome, TLS腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome, TLS）tumor lysis syndrome, TLS（腫瘍崩壊症候群）を参照。

骨髄障害

• 原因:
  • 化学療法（増殖↓）
  • 放射線
  • 骨髄浸潤bone marrow infiltration 骨髄浸潤（bone marrow infiltration）bone marrow infiltration（骨髄浸潤） （転移、白血病/骨髄系腫瘍myeloid neoplasm骨髄系腫瘍（myeloid neoplasm）myeloid neoplasm（骨髄系腫瘍）/リンパ腫）
• 貧血:
  • 骨髄抑制
  • 低栄養malnutrition 低栄養（malnutrition）malnutrition（低栄養） （Fe/B12/葉酸）
  • 出血（腫瘍低酸素/びらん— 鉄欠乏が初発サイン Sign サイン（Sign） Sign（サイン） のことも）
  • EPOEPO（erythropoietin） 欠乏
  • 溶血/血球貪食hemophagocytosis血球貪食（hemophagocytosis）hemophagocytosis（血球貪食）
  • ヘプシジンhepcidin ヘプシジン（hepcidin）hepcidin（ヘプシジン） ↑（IL-6 による）→ 十二指腸 Fe 吸収↓
• 白血球減少症leukopenia白血球減少症（leukopenia）leukopenia（白血球減少症）:
  • 骨髄抑制
  • 脾摘splenectomy脾摘（splenectomy）splenectomy（脾摘）
  • 免疫抑制 → 発熱性好中球減少症febrile neutropenia, FN発熱性好中球減少症（febrile neutropenia, FN）febrile neutropenia, FN（発熱性好中球減少症）（口腔温oral temperature口腔温（oral temperature）oral temperature（口腔温） 38.3℃以上の単回測定、または38.0℃以上が1時間持続；好中球絶対数 absolute neutrophil count (ANC) 好中球絶対数（absolute neutrophil count (ANC)） absolute neutrophil count (ANC)（好中球絶対数） 〈ANCANC（absolute neutrophil count）〉0.5×10⁹/L〈500/mm³〉未満、または48時間以内にそこまで下がると見込まれる状態²）
  • ⚠️ 発熱しても感染源が見つからないことのほうが多い。 IDSAIDSA（Infectious Diseases Society of America）の整理では、臨床的に確認される感染は発熱エピソードの20〜30%、菌血症は患者全体の10〜25%（分母が違う）で、菌血症の多くは遷延性または高度（ANC 100/mm³未満）の好中球減少で起こる²（授業資料の概数「感染50%・菌血症20%」より感染の割合は低い）。感染源が同定できないことは、経験的抗菌薬を見送る理由にならない（初期治療は発熱性好中球減少症febrile neutropenia, FN発熱性好中球減少症（febrile neutropenia, FN）febrile neutropenia, FN（発熱性好中球減少症）を参照）。
• G-CSFG-CSF（granulocyte colony-stimulating factor）＝顆粒球コロニー刺激因子 granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF)顆粒球コロニー刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF)） granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF)（顆粒球コロニー刺激因子）（フィルグラスチムfilgrastimフィルグラスチム（filgrastim）filgrastim（フィルグラスチム） — ただし骨髄由来抑制細胞 myeloid-derived suppressor cell (MDSC) 骨髄由来抑制細胞（myeloid-derived suppressor cell (MDSC)） myeloid-derived suppressor cell (MDSC)（骨髄由来抑制細胞） 〈MDSC〉を誘導する）で予防。
• 抗生物質antibiotics抗生物質（antibiotics）antibiotics（抗生物質）/入院/減量で治療。
• 血小板減少症thrombocytopenia血小板減少症（thrombocytopenia）thrombocytopenia（血小板減少症）: 症状は <50,000。脳出血cerebral hemorrhage (cerebral bleeding) 脳出血（cerebral hemorrhage (cerebral bleeding)）cerebral hemorrhage (cerebral bleeding)（脳出血） リスク <10,000。ただし 血栓リスクthrombotic risk血栓リスク（thrombotic risk）thrombotic risk（血栓リスク）の方が重要 — 癌関連血栓症cancer-associated thrombosis 癌関連血栓症（cancer-associated thrombosis）cancer-associated thrombosis（癌関連血栓症） （Trousseau症候群Trousseau syndromeTrousseau症候群（Trousseau syndrome）Trousseau syndrome（Trousseau症候群）、80%静脈、20%動脈）、ウィルヒョウの三徴Virchow triadウィルヒョウの三徴（Virchow triad）Virchow triad（ウィルヒョウの三徴）（血流停滞stasis血流停滞（stasis）stasis（血流停滞）、凝固亢進hypercoagulability凝固亢進（hypercoagulability）hypercoagulability（凝固亢進）、内皮障害endothelial injury内皮障害（endothelial injury）endothelial injury（内皮障害））を介して。
  • ⚠️ かつては癌関連の静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE）venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症）の長期治療では低分子量ヘパリン low-molecular-weight heparin, LMWH 低分子量ヘパリン（low-molecular-weight heparin, LMWH） low-molecular-weight heparin, LMWH（低分子量ヘパリン） が第一選択とされていたが、現在はアピキサバンapixabanアピキサバン（apixaban）apixaban（アピキサバン）・リバロキサバンrivaroxabanリバロキサバン（rivaroxaban）rivaroxaban（リバロキサバン）・エドキサバンedoxabanエドキサバン（edoxaban）edoxaban（エドキサバン）といった直接経口抗凝固薬direct oral anticoagulant (DOAC) 直接経口抗凝固薬（direct oral anticoagulant (DOAC)）direct oral anticoagulant (DOAC)（直接経口抗凝固薬） （DOACDOAC, direct oral anticoagulant）も、低分子量ヘパリンlow-molecular-weight heparin, LMWH 低分子量ヘパリン（low-molecular-weight heparin, LMWH）low-molecular-weight heparin, LMWH（低分子量ヘパリン） と並んで6か月以上の長期抗凝固の選択肢に位置づけられている（いずれもビタミンK拮抗薬 vitamin K antagonist (VKA) ビタミンK拮抗薬（vitamin K antagonist (VKA)） vitamin K antagonist (VKA)（ビタミンK拮抗薬） より優先される）³。
  • ⚠️ ただしDOACのうち直接第Xa因子阻害薬 direct factor Xa inhibitor 直接第Xa因子阻害薬（direct factor Xa inhibitor） direct factor Xa inhibitor（直接第Xa因子阻害薬） は、消化管・尿路系の悪性腫瘍など粘膜出血のリスクが高い状況では慎重に用いる。 低分子量ヘパリンlow-molecular-weight heparin, LMWH 低分子量ヘパリン（low-molecular-weight heparin, LMWH）low-molecular-weight heparin, LMWH（低分子量ヘパリン） に比べて臨床的に重要な非大出血が増えると指摘されており、こうした症例では低分子量ヘパリン low-molecular-weight heparin, LMWH 低分子量ヘパリン（low-molecular-weight heparin, LMWH） low-molecular-weight heparin, LMWH（低分子量ヘパリン） を選ぶ理由になる³。

リンパ系障害

• 原因:
  • 照射/リンパ節郭清
  • 腫瘍閉塞tumor obstruction腫瘍閉塞（tumor obstruction）tumor obstruction（腫瘍閉塞） → 続発性 リンパ浮腫lymphedemaリンパ浮腫（lymphedema）lymphedema（リンパ浮腫）
• 治療: 複合的理学療法decongestive therapy 複合的理学療法（decongestive therapy）decongestive therapy（複合的理学療法） （圧迫包帯 compression stockings包帯（compression stockings） compression stockings（包帯）、間欠的空気圧迫pneumatic compression間欠的空気圧迫（pneumatic compression）pneumatic compression（間欠的空気圧迫））、手術。

まとめ